抗凝药物的应用和监测.ppt

抗凝药物的应用和管理 1 动脉粥样硬化血栓病 世界上首位死亡原因 动脉硬化血栓病 血管性疾病 感染性疾病 肺部疾病 癌症 暴力死亡 爱滋病 死亡数 x106 Murrayetal Lancet1997 349 1269 1276 0 2 4 6 8 10 12 14 16 世界8个发达和发展中地区 2 动脉粥样硬化血栓形成 具共同病理基础的进展性过程 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破溃 裂隙和血栓形成 心肌梗死 缺血性中风 TIA 危重的下肢缺血 临床无症状 心血管死亡 年龄增长 稳定性心绞痛间歇性跛行 不稳定性心绞痛 ACS 3 动脉粥样硬化与血栓形成 FusterVetalNEJM1992 326 310 318DaviesMJetalCirculation1990 82 SupplII II 38 II 46 附壁血栓 如TIA UA 4 动脉粥样硬化血栓形成和微循环 Adaptedfrom TopolEJ YadavJS Circulation2000 101 570 80 andFalkEetal Circulation1995 92 657 71 斑块破裂 微血管阻塞 栓子形成 冠脉微栓塞 脑血管微栓塞 5 动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现 一过性缺血发作缺血性中风 心绞痛 稳定性 不稳定性 心肌梗死 间歇性跛行急性肢体缺血 静息痛 坏疽 坏死 缺血性猝死 6 血栓形成有三个主要因素 血管壁改变 内皮细胞损伤 抗栓功能减弱 血液成分改变 血小板活化 凝血因子激活 纤维蛋白形成 血流改变 血流缓慢 停滞 漩涡形成 7 血栓形成 动脉粥样硬化斑块及其表面损伤 血管内膜下基底胶原纤维暴露 血小板黏附 聚集 释放反应 激活凝血系统 血栓形成 8 防治血栓拴塞性疾病的药物分类 1 抗凝剂2 抗血小板药3 溶栓剂4 蛇毒类抗栓剂5 降低血液黏度药物 9 一 抗凝药物进展 10 抗凝剂 1 肝素2 低分子量肝素3 非肝素葡聚胺聚糖类抗凝剂4 香豆素和茚二酮类抗凝剂5 其他抗凝剂 11 肝素 抗凝作用 1 抗凝血酶作用a 加速AT 对凝血酶的中和作用 b 中和活化的因子 a a a 2 对血小板作用3 肝素的其他作用a 促纤维蛋白溶解作用b 增强血管对白蛋白及红细胞的通透性 且剂量相关性 c 降低血粘度d 血管内皮细胞表面的负电荷恢复正常e 激活脂蛋白脂酶 抑制补体 抑制醛固酮分泌 12 肝素适应症 1 防栓 预防外科大手术后血栓形成 特别腹部和下肢骨科手术后 需要长期卧床 微循环障碍 容易并发下肢静脉血栓形成的患者2 治拴 1 血管疾病如静脉血栓形成 动脉拴塞 肺拴塞 2 各种原因所引起DIC3 其他疾病 快速进行性肾小球肾炎 急性心肌梗死 脑血管血栓形成 13 肝素禁忌症 1 有些外科手术用肝素可引起出血 容易致命 如脑外科手术2 有活动性溃疡病 严重高血压 脑溢血3 出血性疾病或有出血倾向者4 严重心 肾 肝功能不全或恶病质者5 妊娠和产后6 活动性肺结核 特别并发空洞者7 有细菌性心内膜炎 14 剂量和用法 1 中小剂量 成人每日10000 15000单位 100 150mg 50mgQ8H 皮下应用于腹部 妇产科 胸外科手术后应用小剂量肝素 术后静脉血栓形成并发症减少 2 大 标准 剂量 适应于活动性深静脉血栓形成 肺梗死 首剂一次静脉注射5000 10000单位 50 100mg 静脉持续注入500 600单位 kg 24h 25000 30000 3 极大剂量 治疗急性大块肺栓塞 只用于24小时内 成人剂量60000单位 600mg 24小时减量 否则 出血现象 4 血液透析时肝素抗凝 首剂用量 0 5 0 8mg kg 透析前10分 静脉注射 以后每小时5 10mg从动脉端注入 15 应用肝素期间的监测 疗程 5 7天监测 1 凝血时间 8 12分要求 正常的一倍 16 24分 2 APTT 32 43秒要求 正常的1 5 2 5倍 16 肝素应用不良反应 1 过敏反应1 表现轻度支气管痉挛 流泪 荨麻疹和鼻炎2 出血8 33 重者可发生颅内 胸腔内 胃肠道大出血 髂腰肌 腹直肌或腹膜后出血 3 血小板减少1 一过性血小板减少2 持久性血小板减少 肝素诱导血小板减少症 17 低分子肝素 临床常用剂型 法安明 速必凝 可赛分子量3000 7000 抗因子 a的作用比抗凝血酶 a强 皮下注射生物利用度80 100 3 4h血浓度达高峰 生物半衰期3 5h LMW H抑制血小板活化因子 释放内源性纤维酶原活化剂 18 LMW H的适应症 1 预防用药 普外科 心外科和骨科手术 预防血栓的形成 用于预防血液透析引起的管道内凝血 溶栓疗法后再闭塞 血管成形术 心导管 房颤 肺拴塞等2 治疗用药 深静脉血栓形成急性期 急性心肌梗死 不稳定心绞痛 弥漫性血管内凝血 19 LMW H用法 危险分度目的药物剂量 中危预防法安明2500单位 d速必凝20mg d高危预防法安明5000单位 d速必凝40mg d治疗法安明100单位 kg12h速必凝1mgkg 12h 20 药物 速避凝 速避林 优点 1 从普通肝素中提取的精华成分 含钙盐 首先应用于临床并获得临床疗效验证2 平均分子量4500道尔顿 窄谱3 心功能不全时须限钠 对MI UA unstableangina 时钙盐有利 21 4 慢性肾病长期血透病人 往往有高钠低钙 因此速避凝更有利5 钙盐注射部位不疼痛 钠盐疼痛较剧烈6 不含防腐剂7 抗Xa因子 抗IIa因子比值 3 2 1 具有更大的抗血栓形成作用 更小的危险性用法 0 1ml 10kg 次 Bid或0 4ml 次 Bid 22 法安明1985年在德国被批准使用作为全球第一个用于临床的低分子肝素 优点 1 独特的提纯工艺2 最高的抗Xa因子活性 适宜的抗Iia因子活性3 最高的美国药典效价4 最接近WHO推荐的抗Xa IIa比值5 出血发生率低 疗效与安全性兼顾用法 12u kg 次 Bid 23 低分子肝素比较 24 非肝素葡糖胺聚糖类抗凝剂 硫酸皮肤素 实验阶段 低分子类肝素organon10172 抗 a因子 皮下注射1000抗 a单位 应用于肝素抗凝伴血小板减少者 海参制剂1 刺参酸性粘多糖2 玉足海参 25 香豆素和茚二酮类抗凝剂 1 乙基乙酸双香豆素 ethylebiscoumacetate 新双香豆素 环香豆素 cyclocumarol 华法令 苄丙酮香豆素 warfarin 醋硝香豆素 新抗凝 sintrom 2 药理作用 抑制肝脏合成具有活性的凝血因子 PC PS 维生素K的拮抗剂 凝血因子II VII IX X转变为活性型需要VitK催化 华法林阻碍VitK代谢 使VitK缺乏 显著减少上述四种凝血因子的合成3 华法林半衰期42小时 35 45 小时 作用时间4 5天 令胎儿畸形 妊妇禁用 26 华法林 华法林的指征 1 预防深部静脉血栓形成2 肺拴塞及深静脉血栓形成的急性期的治疗 疗程3 6月 预防复发 3 预防来自心脏的动脉拴塞 4 急性心肌梗死用口服抗凝剂 27 华法林 禁忌症 同肝素妊娠期禁止口服抗凝剂出血性疾病 重症高血压 细菌性心内膜炎 手术前和创伤后 严重肝 肾功能障碍 活动性溃疡病 剂量和用法 预防高危手术后发生静脉血栓形成 PTINR 1 5 2 5 治疗静脉血栓形成 PTINR 2 0 2 5 治疗急性心肌梗死 PTINR 2 7 4 5 心脏换瓣术后 组织型PTINR 2 0 2 5 人工材料PTINR 1 9 3 6长期应用于心房颤动的病人 28 华法林 用法 5mg d 连续5天 以后每天1 15mg d 一凝血酶原时间延长1 3 1 5 2 0倍为维持量1mg d 连续5天后逐渐加量 使凝血酶原时间延长1 3 1 5 2 0倍为维持量 副作用 1 出血2 皮肤出血性坏死3其他 脱发 白细胞减少 发热 肝肾功能受损 口腔溃疡 尿呈橘红 29 凝血酶直接抑制剂 1 水蛭素凝血酶特异抑制剂 与凝血酶1 1结合形成复和物 使凝血酶失活 用法 首剂0 1mg kg 以后每小时0 1mg kg 30 2 Argatrobam 合成的凝血酶抑制剂 具有抗血栓和纤溶活性再哟用 阻止血栓形成 31 3 抗凝血酶III 是一种丝氨酸蛋白酶的抑制剂 抑制以丝氨酸为活性中心的凝血因子 纤溶酶 胰蛋白酶 激肽释放酶 抑制凝血酶诱导的血小板聚集 32 二 抗血小板药物进展 33 日益增多的证据表明 血小板在动脉硬化的发病 血栓形成 尤其是动脉血栓 过程中起重要作用抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期 在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定 34 一 血小板在血栓形成中的作用 1 血小板聚集第一相聚集 血小板粘附在异常或损伤的内皮表面 血小板互相聚集第二相聚集 第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块血栓 35 2 血栓形成粥样硬化斑块 表面糜烂 斑块破裂血管内皮损伤激活血小板血栓形成 36 已形成的动脉粥样硬化斑块 表面靡烂及斑块破裂 使血管损伤 激活血小板膜上糖蛋白Ib GPIb 受体以V W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上 同时血小板糖蛋白 b a形成复合物 GP b a 即纤维蛋白原受体 通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集 变形 形成白色血栓 血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为TXA2 以上共同作用促使血小板聚集 血管收缩 血栓形成 37 血管内皮损伤 血小板 凝血酶系统 内源性5 HT多巴胺肾上腺素 内源性ADP释放 血小板膜糖蛋白Ib GPIb 血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成复合物 GPIIb IIIa 纤维蛋白受体 血小板膜磷脂 粘附于内皮下胶原纤维 血小板聚集 纤维蛋白原 磷脂酶 花生四烯酸 阿司匹林 TXA2 血栓形成 潘生丁培达 阿司匹林 血管收缩 力抗栓 IIb IIIa 激活 VWF 38 二 抗血小板药物 血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸 ASA 磷酸二酯酶抑制剂潘生丁西洛他唑ADP 受体拮抗剂氯吡格雷 波立维 噻氯匹定 抵克力得 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂糖蛋白 GP IIb IIIa阻滞剂 阿昔单抗 Eptifibatide Tirofiban Integrelin Lamifiban等 39 1 血栓素A2抑制剂 40 阿司匹林 Aspirin 药理作用 抑制血小板的第二相聚集 1 抑制环氧酶 阻碍AA衍变为TXA2 2 抑制血小板释放肾上腺素 胶原 凝血酶 3 抑制内源性ADP 5 HT等释放 用法 阿斯匹林 50mg 300mgq d 副作用 食欲下降 恶心 严重导致消化道出血 对溃疡病者应注意或慎用 41 2 磷酸二酯酶抑制剂 42 1 双嘧达黄 Dipyridamoll 潘生丁 药理作用 抑制血小板磷酸二脂酶 AC 活性 增高血小板内环核肝酸含量 CAMP 增强内源性PGI2而起作用 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集 高浓度时 50mg ml 可抑制血小板释放反应 用法 25 100gTid副作用 头痛 胃肠道反应 43 2 培达 西洛他唑 抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚药理作用 抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升 抑制血小板聚集 比阿司匹林 噻氯匹啶 力抗栓 更强力抑制血小板 并对血小板聚集块有解离作用 44 能抑制血小板的二相聚集 对一相聚集也有抑制作用减少冠脉介入治疗后的再狭窄率使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升 使血管扩张增加末梢动脉的血流量用法 50mgBid 45 3 ADP 受体拮抗剂 46 1 噻氯匹定 Ticlopidine 抵克立得力抗栓 药理作用 ADP诱导 血小板膜上GPIIb IIIa受体与纤维蛋白结合部位的暴露 结合 血小板聚集 一 47 ADP介导 血小板诱导剂 凝血酶活化因子 纤 维蛋白原与血小板GPIIb IIIa受体结合 血小板聚集 48 降低纤维蛋白原与 低亲和性 结合部位的亲和力 血小板聚集ADP亚型受体介导 抑制 ADP腺苷环化酶 AC cAMP血小板聚集用法 力抗栓0 25Bid 49 2 氯吡格雷 Clopidogrel 波立维 噻吩吡啶类化合物 结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用 药理作用 1 抑制ADP受体 纤维蛋白原与血小板GPIIb IIIa受体结合 血小板聚集2 抑制凝血酶诱导的血小板聚集 3 减少有功能的ADP受体的数量 对激活的AC抑制作用 CAMP 血小板聚集 50 血小板激活通道 血小板激活 纤维蛋白原 纤维蛋白结合位点 ADP 凝血酶 血小板 51 通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维阻断ADP受体 ADP ADP 纤维蛋白原结合位点 波立维 波立维 纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原 血小板 52 波立维的药理学 吸收 口服 快速 不受食物或者抗酸药物影响代谢 快速肝脏代谢半衰期 8小时 但对于血小板具有不可逆的抑制效果 血小板的寿命大约为7 10天 排泄 5天后50 出现在尿中 46 通过大便标准剂量 75mg每天一次负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果 1 JarvisB SimpsonK Drugs2000 60 347 77 53 波立维的药理学 波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物 药物相互作用 在同时服用其他药物的病人 波立维超过阿司匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物 华法林 肝素等 同时应用时 应当注意 1 JarvisB SimpsonK Drugs2000 60 347 77 54 氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量 N 20 N 20 N 21 N 30 N 21 N 11 N 22 N 20 N 20 N 19 N 24 N 19 N 17 N 20 第7天 第28天 氯吡格雷 安慰剂 10mg 25mg 50mg 75mg 100mg 250mgb i d 20 10 0 10 20 30 40 50 60 平均I抑制 血小板聚集 噻氯匹定 55 负荷量氯吡格雷在3 内提供快速和全部抗血小板效果1 1 Dataonfile Sanofi Synth labo 1999 internalreportPDY3494 100 20 0 20 40 60 80 1 5 3 6 24 27 48 时间 小时 平均抑制 氯吡格雷 75mg 氯吡格雷 300mg 与氯吡格雷75mg比较 p 0 002 n 20 组 健康志愿者 56 4 血小板纤维蛋白受体拮抗体 血小板粘附蛋白 纤维蛋白原 因子VIII VWF 血小板桥联作用粘附蛋白纤维蛋白原诱导剂血小板激活血小板膜暴露纤维蛋白原受体GPIIb IIIa血小板聚集 57 1 GPIIb IIIa单克隆抗体Abciximab CTE3Fab 商品名Reopro 重组鼠 人嵌合抗体 药理作用 特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集 延长出血时间 减轻血栓重量 延长血管堵塞时间 对心率 血压及血小板没有明显影响 可减轻PTCA后死亡率 心梗发生率和需要再次血管再通手术发生率 58 2 RGD多肽 粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有精氨酸 甘氨酸 门冬氨酸 RGD 三肽序列 血小板膜GP b a受体含有与RDG三肽结合的位点 因此含有RDG三肽序列的多肽 均能抑制纤维蛋白原与血小板GP b a的结合 使血小板聚集减少 59 3 Integrelin环状7肽 与血小板GP b a的有特异性结合 抑制纤维蛋白原与GP b a 从而抑制血小板聚集反应 特点 1 生物半衰期短 约10分 停药后作用消失快2 1mg kg min可抑制血小板聚集反应 减少患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症 60 4 Eptifibatide 选择性地抑制GPIIb IIIa受体半衰期短 停药后血小板抑制作用2 4小时消失 61 5 Tirofiban 非肽类 分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构 无免疫原性 静脉用起效非常快 半衰期短 和出血时间呈剂量依赖关系 62 6 Lamifiban 合成的非肽类选择性GPIIb IIIa受体拮抗剂 半衰期约4小时 63 抗血小板药物分类及作用的优缺点损伤血小板黏附激活抗凝血酶阿司匹林 1 磷酸二酯酶 PDE 花生四烯酸西洛他唑 双嘧达莫 2 噻氯匹啶 3 ATPCAMP5 AMPTXA2腺苷酸环化酶凝血酶胶原肾上腺素ADP GP b a激活噻氯匹啶 lloprost抗凝血酶GP b a抑制剂 Abcixmab 4 血小板聚集血栓形成 64 常用几种抗血小板药物作用优缺点 阿司匹林噻氯匹定西洛他唑抑制环氧化酶活性抑制ADP诱导的抑制磷酸二酯酶活性 血小板聚集能使cAMP 强力抑制血TXA26GPF12激活腺苷酸环化酶小板聚集 明确的血管扩张作用 平滑肌细胞增殖抑制作用唯一证实能降低心脑许多实验证实其疗效优于ASA血管病发生率和死亡率疗效优于ASA应用前景广泛的首选抗阿司匹林不能耐受周围血管病首选时的选用药物有消炎作用激活纤溶活性 Fg降TG胃肠道反应 出血中性粒细胞 血小板头痛 心悸 血小板药 也是基础药 65 结论 所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件 急性脑卒中和急性心肌梗死 MI 先前的脑卒中 短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病 如不稳定性心绞痛 心衰 外周动脉疾病 如间歇跛行 栓塞高危 如房颤 其他高度危险因素 如糖尿病 1 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 2 BraunwaldEetal JAmCollCardiol2000 36 970 1062 3 BertrandMEetal EurHeartJ2000 21 1406 32 66 结论 长期使用低剂量阿司匹林 75 150mg 天 与较高剂量的阿司匹林一样有效1ADP受体拮抗剂 抵克力得和波立维 是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1 2在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 如氯吡格雷 或一种GPIIb IIa拮抗剂 带来额外的更多获益1 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 2 AntiplateletTrialists Collaboration BMJ1994 308 81 106 3 TheCURETrialInvestigators NEnglJMed2001 345 494 502 67 溶栓剂 通过对纤溶酶原转化为纤溶激活 目前5种链激酶 SK 酰基纤溶酶原SK活化剂复合物 acylplasminogenSKactiveorcomplex 组织型纤溶酶原活化剂 t PA 尿激酶性纤溶酶原活化剂 u PA 其分两类1 单链u PA scu PA 又称前尿激酶 pro UK 2 双链u PA tcu PA 68 链激酶 SK 是一种从C组溶血性链球菌产生的蛋白酶提纯的制剂 SK的作用 先与纤维酶原结合成复合物 裂解其560精氨酸及561缬氨酸肽链 形成纤溶酶 酰基纤溶酶原SK活化剂复合物 APSAC 酰基化的部位是在链激酶的丝氨酸酶区 APSAC不具有活性 但注入血循后 在血栓的纤维蛋白上 酰基水解 丝氨酸蛋白区乃被暴露 激活纤溶酶原 69 组织型纤溶酶原活化剂 t PA 是从黑色素细胞瘤培养液中提取出 目前基因工程制备 t PA的结构 信号肽 前体肽 指状结构