抗生素合理使用 .ppt

抗生素合理使用 1 抗感染药物发展简史 1929AlexanderFleming发现青霉素 HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素 用于动物试验 青霉素首次用于救治战伤患者 拯救了许多人的生命 1950 s大量抗生素用于临床 AposterfromWorldWarII dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar 2 临床常见抗菌药物 内酰胺类抗生素氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类药物 3 内酰胺类 lactam 抗生素 青霉素类头孢菌素类非典型 内酰胺类 4 青霉素类 青霉素G半合成青霉素类半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素复合青霉素 5 青霉素G 主要使用在链球菌 脑膜炎双球菌 螺旋体 梭状芽孢杆菌等的感染 葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药 6 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素 主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染 主要品种有苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 成人每日2 4g 甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌 MRSA 7 半合成广谱青霉素 因对各种 内酰胺酶的稳定性差 临床使用逐渐减少阿莫西林 抗菌谱与氨苄西林相似 抗菌活性是氨苄西林的2倍 主要用于呼吸道 泌尿道及皮肤软组织感染 哌拉西林 对绿脓杆菌 肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强 主要用于临床轻 中度感染 剂量8 16g 天 8 替卡西林 对绿脓杆菌作用较好 对其它G 菌作用强于阿莫西林 阿洛西林 对G G 及部分厌氧菌均有良好抗菌活性 尤其对绿脓杆菌有明显疗效 成人每日4 6g 美洛西林 抗菌谱与阿洛西林相似 对绿脓杆菌抗菌活性较强 常用于需氧及厌氧菌混合感染的腹腔和妇科感染 成人每日2 4g 9 复合青霉素 一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素 克菌 阿莫西林250mg 双氯西林125mg 半合成广谱青霉素加上一种 内酰胺酶抑制剂 10 11 青霉素 头孢菌素皮试 卫生部规定 青霉素需要皮试青霉素过敏发生率与药物纯度有关使用青霉素前须详细询问病史既往用药史及过敏史 包括青霉素类及其他药物家族史食物过敏史过敏性疾病史如过敏性哮喘头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率3 8 青霉素过敏者 慎用头孢菌素 如有青霉素严重过敏史者 禁用头孢菌素头孢菌素皮试卫生部无规定 也无国内外标准 12 各代头孢菌素特点 13 头孢菌素类Cephalosporins 头孢烯 14 第一代头孢菌素适应证 15 第二代头孢菌素 16 第三代头孢菌素 17 头孢噻肟Cefotaxime头孢曲松Ceftrixone 对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用 对G 菌亦有良好作用约40 的药物自肝胆系统排泄头孢曲松半衰期8h 每日用药1 2次国内近年G 菌对头孢噻肟耐药性上升较快 ESBLCTX M型为主适应证 敏感菌所致呼吸 尿路 肝胆系统及中枢神经系统感染PISP所致的呼吸道及中枢神经系统感染 18 头孢哌酮Cefoperazone头孢他啶Ceftazidime 对G 菌的抗菌作用差对铜绿假单胞菌具抗菌活性头孢哌酮对 内酰胺酶稳定性较差约75 自胆汁排出 胆汁中浓度高可致出血等不良反应适应证 肠杆菌科 绿脓杆菌引起呼吸 泌尿 腹腔及肝胆系统感染 19 第四代头孢菌素 3 四价氮原子 20 头霉素类Cephamycins 品种头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan抗菌活性较第二代头孢菌素略差也有将头霉素类归入第二代头孢菌素 7 21 头霉素类Cephamycins 抗菌特点对ESBL稳定对厌氧菌有效适应证敏感菌所致呼吸道 尿路等感染需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染腹腔或盆腔手术的预防用药 22 碳青霉烯类Carbapenems 品种亚胺培南Imipenem 美罗培南Meropenem帕尼培南Panipenem 厄他培南Ertapenem比阿培南Biapenem抗菌谱极广需氧G 菌 链球菌属 MSSA等肠杆菌科 对ESBL稳定性高铜绿假单胞菌 近年耐药性上升快 厌氧菌 1 23 碳青霉烯类Carbapenems 适应证多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗不良反应亚胺培南偶可引起抽搐 不适用于中枢神经系统感染 24 单酰胺类Monobactams 品种氨曲南Aztreonam抗菌谱窄对肠杆菌科和绿脓具强大作用对G 菌无抗菌活性适应证适用于各类G 菌感染不良反应少与青霉素及头孢菌素交叉过敏反应发生率低在密切观察下可用于青霉素过敏或头孢菌素过敏患者 25 内酰胺酶抑制剂合剂 lactam lactamaseinhibitor 酶抑制剂品种舒巴坦 Sulbactam 克拉维酸 Clavulanicacid 他唑巴坦 Tazobactam 酶抑制剂作用通常具微弱的抗菌作用 舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性对多数质粒介导的和部分染色体介导的 内酰胺酶有强大的抑制作用 扩大抗菌谱 增强抗菌活性抑酶作用 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦合剂的抗菌作用主要取决于 内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性合剂不增强对 内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性 26 阿莫西林 克拉维酸5 1安美汀 力百汀氨苄西林 舒巴坦2 1优立新哌拉西林 他唑巴坦8 1特治星替卡西林 克拉维酸15 1替门汀15 2头孢哌酮 舒巴坦2 1或1 1舒普深 临床常用 内酰胺酶抑制剂合剂 27 内酰胺酶抑制剂合剂的适应证 产 内酰胺酶细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌 产酶菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗不推荐用于 内酰胺类敏感菌感染 非产 内酰胺酶耐药菌感染 28 氨基糖苷类Aminoglycosides 特点 抗菌谱广主要作用于G 菌对葡萄球菌有一定作用 对溶链 肺球作用不强对厌氧菌无作用胃肠道吸收差 不易透过血脑屏障具有耳毒性和神经肌肉接头阻滞作用品种 庆大霉素 卡那霉素 链霉素 阿米卡星 妥布霉素 奈替米星 新霉素 大观霉素 异帕米星 链霉素 链霉胍 29 庆大霉素Gentamicin用于G 杆菌 铜绿假单胞菌感染与青G联合对肠球菌协同作用与哌拉西林联合对绿脓杆菌有协同作用链霉素Streptomycin主要用于结核杆菌感染阿米卡星Amikacin抗菌谱与庆大相似 抗菌作用强适用于耐药G 菌包括铜绿假单胞菌感染耳毒性 肾毒性与卡那霉素相似 30 奈替米星Netilmicin抗菌活性与庆大相似 对革兰阴性菌作用不及阿米卡星 对金葡等革兰阳性菌抗菌作用强耳毒性明显低于其他氨基苷类 但肾毒性则无显著差别异帕米星Isepamicin对肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌与阿米卡星相似 对葡萄球菌有良好作用特点 对细菌产生的多种氨基糖苷钝化酶稳定耳毒性明显低于阿米卡星 但肾毒性则无显著差别 31 林可霉素类Lincosamides 品种 林可霉素Lincomycin克林霉素Clindamycin特点 抗菌谱窄对金葡菌等G 菌具抗菌作用对厌氧菌具良好作用PK 在胆汁 骨与骨髓中浓度较高克林霉素口服吸收完全不良反应较少 偶可引起伪膜性肠炎 克林霉素 32 大环内酯类Macrolides 品种14元环红霉素Erythromycin克拉霉素Clarithromycin罗红霉素Roxithromycin地红霉素Dirithromycin15元环 阿奇霉素Azithromycin16元环 麦迪霉素Midecamycin乙酰麦迪霉素Acetylmidecamycin Miocamycin乙酰螺旋霉素Acetylspiramycin交沙霉素Josamycin 红霉素 33 大环内酯类Macrolides 特点抗菌谱 需氧G 菌 支原体 衣原体 军团菌 厌氧菌国内肺炎链球菌等G 菌对其耐药性高不同品种间有一定的交叉耐药性血浓度低 不易透过血脑屏障主要不良反应为胃肠道反应 静脉炎 34 新大环内酯类特点 品种 阿奇霉素 克拉霉素 罗红霉素PD 对流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌及淋球菌的抗菌活性增强 对支原体 衣原体的作用增强PK 生物利用度提高 半衰期长 每日1次给药适应证 有扩大不良反应发生率低 尤其是胃肠道反应明显低 35 喹诺酮类Quinolones 常用品种第一代 萘啶酸第二代 吡哌酸第三代 氟喹诺酮类诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 培氟沙星 依诺沙星 洛美沙星 氟罗沙星 司氟沙星第四代 新喹诺酮类 newerquinolones 左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 Ciprofloxacin 36 喹诺酮类共同特点 抗菌谱广 对需氧G 菌和G 菌均具良好抗菌作用 尤其对GNB具有强大抗菌活性体内分布广 在多数组织体液中药物浓度高于血药浓度半衰期较长 可以减少服药次数 使用方便多数品种有口服及注射剂 口服生物利用度高 可用于序贯治疗 37 喹诺酮类Quinolones 不良反应胃肠道反应 最常见中枢神经系统反应 失眠 头晕 头痛较严重 幻觉 烦躁 焦虑 抽搐 癫痫样发作肌肉骨骼系统 不用于 18岁儿童其他 肝肾功能损害 光敏反应 过敏反应等适应证敏感菌所致呼吸道 泌尿生殖道 皮肤软组织 骨关节 腹腔胆道感染伤寒的成人首选药物耐药结核的二线用药 38 新喹诺酮类特点 抗菌作用对G 菌作用增强 特别是对肺炎链球菌等链球菌属具良好抗菌活性对肺炎支原体 肺炎衣原体等非典型病原体作用增强加替沙星 莫西沙星等增强了对脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性作用机制均衡作用于DNA旋转酶及拓扑异构酶IV 耐药性产生几率下降药动学莫西沙星 吉米沙星部分在肝脏代谢 莫西在体内代谢 50 主要排泄途径为肝胆系统半衰期长 7 14h 每日1次给药适应证有扩大 为治疗社区获得性呼吸道感染的选用药物 39 糖肽类Glycopeptides 品种万古霉素Vancomycin去甲万古霉素Norvancomycin Demethylvancomycin 替考拉宁Teicoplanin特点主要作用于各种G 菌包括耐药金葡菌 肠球菌体内分布广 脑膜有炎症时可透过血脑屏障有明显耳毒性和一定肾毒性 C66H75Cl2N9O24 HCl MW1485 Vancomycin 40 糖肽类Glycopeptides 适应证万古霉素及去甲万古霉素金葡菌 包括MRSA 及肠球菌所致败血症 心内膜炎 异物相关感染PRSP所致脑膜炎粒细胞缺乏者感染口服治疗艰难梭菌所致伪膜性肠炎替考拉宁MRSA及MRSE所致败血症 骨髓炎 肺炎 异物感染链球菌属及肠球菌属所致严重感染粒细胞缺乏者的革兰阳性菌感染 41 噁唑烷酮类 oxazolidinones 利奈唑胺 Linezolid 作用于核糖体50S亚单位 抑制蛋白合成对革兰阳性菌包括MRSA VRE PRSP具良好抗菌作用主要由肾脏排出 t1 2 4 5 5 5h适用于 成人及儿童的医院及社区获得性肺炎单纯性及复杂性皮肤软组织感染万古霉素耐药肠球菌感染糖尿病足感染不良反应为胃肠道反应 头痛 失眠 皮疹 血胆红素升高 肌酐升高等 42 磷霉素Fosfomycin 特点抗菌谱广 对MRS等耐药菌有效与其他抗菌药无交叉耐药及交叉过敏不良反应少见1g磷霉素含钠0 32g 控制钠盐摄入者需注意适应证常与其他抗菌药合用治疗多重耐药菌感染如与万古霉素联合治疗甲氧西林耐药葡萄球菌感染磷霉素氨丁三醇口服用于治疗单纯下尿路感染 肠道感染 43 多粘菌素类Polymyxins 主要品种 多粘菌素B polymyxinB 多粘菌素E 粘菌素 colistin 药效学对GNB包括非发酵菌具良好抗菌活性 GPC对其耐药多粘菌素B优于多粘菌素E药动学 主要由肾脏排出 t1 26h不良反应 肾毒性22 多粘菌素B较E明显 神经毒性用法 每日多粘菌素B1 5 2 5mg kg 多粘菌素E2 5 5mg kg 每日100 150mg U 静脉滴注 44 广的抗菌谱高抗菌活性确切的临床疗效安全性低附加损害 新标准 传统标准 抗菌治疗经验用药的选择标准 45 真菌感染 过去10年抗生素应用变化所带来的严重的耐药问题 46 47 抗生素时代感染仍是人类健康的重要威胁 IIIIIIII 48 新出现或 再出现 的感染性疾病emergingandre emerginginfectiousdiseases 新病原体不断出现 HIV AIDS Ebola Hantavirus新型肝炎 新型克 雅病 疯牛病 肠杆菌O157 霍乱O139环孢子菌病 隐孢子菌病 人类Ehrlichosis 老病卷土重来 肺结核 疟疾 鼠疫 霍乱 黄热病 登革热和登革出血热 免疫缺陷人群不断增加 机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎 细菌耐药愈演愈烈 PRSP MRSP MRSA MRSE VRE VISA VERA ESBL ampC SSBL 金属酶 MDR结核菌 49 临床关注的耐药问题ResistancesofClinicalConcerns 革兰阳性细菌金匍菌 MRSA VISA VRSAVRE 地理上差别 肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药革兰阴性细菌肠杆菌科 ESBLs喹诺酮 头孢菌素 青霉素类 氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌 假单孢菌 不动杆菌 喹诺酮 头孢菌素 青霉素类 氨基糖苷类 碳青霉烯类 50 超级细菌 Superbugs PDR Superbugs aresuper bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics MRSA VRE hVISA VISA VRSA碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌 KPC IMP NDM 1 碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌 是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌 主要超级细菌菌种 51 肠杆菌科细菌临床关注的主要 内酰胺酶 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AmpC酶 极少数菌株产碳青霉烯酶 碳青霉烯酶KPC MDR PDRorXDR 52 解决耐药菌感染的治疗问题 是巨大挑战甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA 多药耐药医院获得MRSA 55 9 社区获得MRSA 毒力强万古霉素耐药肠球菌VRE 耐青霉素 氨基糖苷类 万古霉素万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VRSA 我国还没有多药耐药鲍曼不动杆菌多药耐药铜绿假单胞菌产超广谱 内酰胺酶 ESBLS 革兰阴性菌高产头孢菌素酶革兰阴性菌碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌喹诺酮类药物耐药的细菌 53 Antibioticresistance geneticevents Susceptiblebacteria 54 SelectionforAntimicrobial ResistantStrains 抗生素选择压力 耐药菌的播散 55 寻找新的抗感染药物 新药越来越少 限制人以外 畜牧业 使用 减少对人类的影响 加强抗感染药物的临床管理 分级和分线 合理使用抗感染药物 加强医院感染的控制 减少耐药菌株院内传播 针对耐药菌人类应对策略 MeasurestoResistance 减少抗生素选择性压力 56 针对耐药菌人类应对策略 开发新的抗菌药物头孢菌素一代到四代 四代半甚至五代 碳青霉烯类替加环素开发灭活酶抑制剂最主要的是 内酰胺酶抑制剂通过现有抗菌药物的联合利用抗菌药物的PK PD参数设计给药方案 57 应对 内酰胺抗生素耐药策略 开发对 内酰胺酶更稳定的抗生素头孢菌素一代到四代 四代半甚至五代 碳青霉烯类开发 内酰胺酶抑制剂开发 内酰胺抗生素和 内酰胺酶抑制剂的复合制剂利用抗菌药物的PK PD参数设计给药方案 58 复合制剂的作用问题 在极大多数情况下 发挥抗菌作用的是母体酶抑制剂所起的作用仅仅是保护母体或恢复母体抗菌活性的作用大多数情况下 母体和酶抑制剂有较好的协同作用母体和酶抑制剂均需要一定的和合适的量 59 内酰胺酶抑制剂抗菌活性 一般来说 抑制物不灭活PBPs 因此其本身抗菌活性可忽略不计 但是以下情况例外 Sulbactam 拟杆菌属 不动菌属 淋病奈瑟菌 BindingtoPBP2 Clavulanate 流感嗜血杆菌 淋病奈瑟菌Tazobactam 伯氏疏螺旋体 60 抗感染药物的临床应用 治疗性应用 经验治疗 因无法确定感染的微生物 推断可能的病原体 参考本地区药敏监测结果 故抗生素必须覆盖所有可能的微生物 常选用联合治疗或单一广谱抗生素 治疗性应用 目标治疗 确定了病原体 选用窄谱 低毒性的抗生素 预防性应用 61 Fightinginfectioninthefirsthours RapidtestsWhenavailable Gramstain Startadequateantibioticcoverage within1hour TillouAetal AmSurg2004 70 841 4 Drainpurulentcollection SamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded BAL 经验性治疗和目标治疗的统一留取标本进行微生物学检查开始经验性抗感染治疗目标治疗 62 FactorsSelectedbyMultivariateAnalysisIndependentlyRelatedtoMortality LeroyOIntensiveCareMed1995 21 24 31 63 ImportanceofAdequateandAppropriateAntimicrobialTreatment Adequateantimicrobialtreatment Mortality Increased Decreased Inadequateantimicrobialtreatment Ongoingbacterialproliferationandinflammationselectionofdrug resistantmicroorganisms Ewigetal Thorax2002 57 366 64 慢性咳嗽和黄痰 原因 哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症 急性发热 WBC不高 淋巴增高 无感染灶 病毒 WBC增高 中性粒增高 核左移 可能细菌 部位 病原体 原发性菌血症 慢性发热 IE 布病 慢性感染灶 结核病 非感染性发热药物热 风湿病 恶性肿瘤 正确诊断是正确治疗的前提 发热的诊断与鉴别诊断 65 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱 组织穿透性 耐药性 安全性 费用考虑药代动力学 药效动力学 PK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 cidalvsstatic monovscombination IVvsPO duration 经验性抗感染治疗 合理选择药物 66 培养结果前依据基本信息选择抗感染药物choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原体的关系associationofpathogenwithsiteofinfectionGram染色结果 与上述病原体是否符合 Gramstain inaccordancewithsuspectedpathogen 某些病原体易于造成某些部位的感染Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection 经验性抗感染治疗 药物选择 不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection 67 注意特殊修正因子 特别是先期抗菌药物对细菌学的影响 不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection 68 关注特殊病原体 肺孢子菌肺炎 免疫缺陷 相对特异临床 积极病原学检查 重症军团菌肺炎发热 少痰多肺叶 多肺段受累肺外表现 69 抗菌谱 coverage 通读药物说明书和相关资料组织穿透性 tissuepenetration 抗菌药物的特性 antibioticitself 脂溶性 lipidsolubility 分子量 MW 组织特性 血运 炎症 tissueitself bloodsupplyandinflammation 急性感染 慢性感染 acutevschronicinfection 细胞内病原体 intravsextracellullarpathogen 体内特殊生理屏障 physiologicbarriers 血脑屏障 血胰屏障 胎盘屏障等耐药性 resistance specificallylocalresistance 参考代表性资料 依靠当地资料安全性 safetyprofile 药物本身 制剂 工艺 杂质费用 效益 cost effectiveness 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗 药物选择 能够覆盖可能病原体的抗菌药物 Abxrequirements 70 血脑屏障 多数抗菌药物脑脊液浓度很低脂溶性溶性较高 非极性 蛋白结合率低者易通过血脑屏障炎症时血脑屏障通透性可增加 体内特殊生理屏障 胎盘屏障 几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物 氯霉素 氨基糖苷类 四环素类 磺胺类 氟喹诺酮类 利福平等 71 抗菌药物在脑脊液中分布 72 骨组织分布 氟喹诺酮类 磷霉素类 林可霉素 克林霉素等少数药物可在骨组织中达到有效浓度前列腺分布 氟喹酮类 大环内酯类 SMZ TMP 四环素类在前列腺液或组织中可达有效浓度浆膜腔和关节腔 抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中 但若有包裹性积液或脓腔壁厚者 有时需腔内局部注入药物 体内特殊生理屏障 73 抗菌谱 coverage 通读药物说明书和相关资料组织穿透性 tissuepenetration 抗菌药物的特性 antibioticitself 脂溶性 lipidsolubility 分子量 MW 组织特性 血运 炎症 tissueitself bloodsupplyandinflammation 急性感染 慢性感染 acutevschronicinfection 细胞内病原体 intravsextracellullarpathogen 体内特殊生理屏障 physiologicbarriers 血脑屏障 血胰屏障 胎盘屏障等耐药性 resistance specificallylocalresistance 参考代表性资料 依靠当地资料安全性 safetyprofile 药物本身 制剂 工艺 杂质费用 效益 cost effectiveness 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗 药物选择 能够覆盖可能病原体的抗菌药物 Abxrequirements 74 评价评价耐药病原体 重症感染 耐药菌感染 重症感染 革兰阴性杆菌感染 军团菌 肺炎链球菌都可致重症感染 是否耐药菌 依据宿主相关因素 高龄 基础疾病 近期使用抗菌药物 住院 病人来源 社区 养老院 医院 耐药病原体流行状况是否重症 依据临床表现 氧和 血液动力学 肾功能肠功能 75 RiskfactorsforinfectionwithESBLproducersoutsidehospital ColodneretalEJCMID200423 163 76 产ESBL细菌感染的危险因素 Prospectivestudyof455episodesofK pneumoniaebacteremia 253nosocomial in12hospitals30 8 为医院获得 ICU中43 5 产ESBL sESBLs危险因素 先期使用氧亚氨基 内酰胺类抗菌药物 过去14天内使用 2d OR 3 9 其它危险因素 TPN 肾功衰竭 烧伤非ESBL危险 碳青霉烯 头孢吡肟 喹诺酮 氨基糖苷类Patersonetal AnnInternMed2004 140 26 32 77 抗菌谱 coverage 通读药物说明书和相关资料组织穿透性 tissuepenetration 抗菌药物的特性 antibioticitself 脂溶性 lipidsolubility 分子量 MW 组织特性 血运 炎症 tissueitself bloodsupplyandinflammation 急性感染 慢性感染 acutevschronicinfection 细胞内病原体 intravsextracellullarpathogen 体内特殊生理屏障 physiologicbarriers 血脑屏障 血胰屏障 胎盘屏障等耐药性 resistance specificallylocalresistance 参考代表性资料 依靠当地资料安全性 safetyprofile 药物本身 制剂 工艺 杂质费用 效益 cost effectiveness 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗 药物选择 能够覆盖可能病原体的抗菌药物 Abxrequirements 评估责任病原体评估病原体耐药性 78 Avoidingtheadverseoutcomesofresistance individualpatientperspective 应用耐药可能性低的药物 到位 治疗决定个体化耐药的可能性 病人的致病微生物 病人来源 选择压力用当地的监测资料 不越位 耐药交叉耐药资料 79 PharmacologyofAntimicrobialTherapy Dosingregimen Concentrationsinserum Concentrationsintissuesandbodyfluids Concentrationsatsiteofinfection Pharmacologicandtoxicologiceffect Antimicrobialeffect AbsorptionDistributionElimination Pharmacokinetics PK Pharmacodynamics PD MIC MBC 80 Time MIC90 LogConcentration 24h AUC T MICCmax Cmax MIC24h AUC MIC AUIC Dose Dose Cmax T MIC Parametersofinterest PK PDPredictorsofEfficacy 81 依据PK PD抗菌药物分类 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类 两性霉素B daptomycin 甲硝唑 多数 内酰胺类 林可霉素类恶唑烷酮类 氟胞嘧啶 链阳霉素 四环素 碳青霉烯类 糖肽类 大环内酯类 唑类抗真菌药 主要参数AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要参数T MIC和AUC MIC 主要参数T MIC PAE T1 2AUC MIC 浓度依赖性 82 Required T MICforcidal 40 forcarbapenems 50 forpenicillins 70 forcephalosporins DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S42 S50 Required T MICforstatic 20 forcarbapenems 30 forpenicillins 40 forcephalosporins lactam optimalT MIC 83 Drusano ClinInfectDis2003 36 Suppl 1 S42 S50 MaximizingT MIC提高剂量 安全性前体增加给药频率延长输注时间 内酰胺类 优化暴露时间 Lactam OptimizingExposure 84 DandekarPKetal Pharmacotherapy 2003 23 988 991 Meropenem500mgAdministeredasa0 5hor3hInfusion MIC 0 2 4 6 8 0 1 1 0 10 0 100 0 Concentration mcg mL Time h RapidInfusion 30min 85 Mooreetal JInfectDis1987 155 93 99 Aminoglycoside optimalCmax MIC RelationshipBetweenCmax MICandClinicalResponse Clinicalresponse Cmax MIC 0 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 86 Forrestetal AntimicrobAgentsChemother1993 37 1073 1081 FluoroquinoloneTherapyforNosocomialPneumonia CorrelationBetweenDrugExposure AUC MIC Outcome Patientscured 0 20 40 60 80 100 0 62 5 62 5 125 125 250 250 500 500 AUC MIC Clinical Microbiological AUC MIC 125leadtoappropriateclinicalandmicrobiologicaloutcome 87 Gram NegativeBacterialEradicationandFluoroquinoloneAUIC Days 02468101214 0 100 75 50 25 AUIC125 250 AUIC 250 AUIC 125 Patientsremainingculturepositive Forrestetal AntimicrobAgentsChemother 1993 37 1073 1081 HigherAUC MICleadtoletterbacterialeradication 88 Baquero67 27 33Cant netal InterJAntimicrobChemother2006 inpress 89 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱coverage 组织穿透性 tissuepenetration 耐药性 resistancepattern 安全性 safety 费用 cost 优化药代动力学 药效动力学 optimizingPK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 合理的经验性抗感染治疗 药物选择considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 90 老人感染特点 易发生细菌感染常见肺炎 尿感 胆道感染 败血症常见菌 G 杆 金葡 肺球 肠球 真菌 老人抗菌药药理 肾功减退 半减期长 血浓度高肝解毒功能降低组织退化 防御功能低 胃 尿 胆汁中常有菌水量减少 药物在脂肪中浓度高白蛋白减少 游离药物多 老人抗菌治疗 宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM 特别用肾毒性药物时 不良反应多 且不易发现肝肾清除减退 剂量宜低 分次给药注意全身状态 心功能 水盐平衡 91 小儿抗菌药药理 药物酶系不成熟 血浓度偏高肾发育不全 药物排泄减少胞外溶液量大 药物消除慢与血浆蛋白结合松 游离药物多 小儿抗菌治疗 剂量宜低避免应用毒性明显的药物 氨基糖甙 多粘 磺胺 呋喃 喹诺酮避免肌注 血容积大 肾血流量大 分布容积大剂量宜增 对药物毒性敏感药物通过胎盘 影响胎儿 孕妇抗菌药药理 药物可自乳汁分泌 无论乳汁中药物浓度如何 均存在对乳儿潜在的影响 并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时 均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮 四环素类 大环内酯类 氯霉素 磺胺 甲氧苄啶 甲硝唑 异菸肼 乳汁含量较低青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类 哺乳期患者抗菌药物的应用 92 抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 FDA分类抗微生物药 A 在孕妇中研究证实无危险性 B 动物中研究无危险性 但人类研究资料不充分 或对动物有毒性 但人类研究无危险性 青霉素类头孢菌素类青霉 抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南 红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素 两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因 C 动物研究显示毒性 人体研究资料不充分 但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素 氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶 磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺 乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺 D 已证实对人类有危险性 但仍可能受益多 氨基糖苷类四环素类 X 对人类致畸 危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林 93 哺乳期患者抗菌药物的应用 药物可自乳汁分泌 无论乳汁中药物浓度如何 均存在对乳儿潜在的影响 并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时 均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮 四环素类 大环内酯类 氯霉素 磺胺 甲氧苄啶 甲硝唑 异菸肼 乳汁含量较低青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类 94 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 肝功严重不全 将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全 CCr40 69ml min 减少肾排泄药物剂量50 间隔不变CCr10 40ml min 减少肾排泄药物剂量50 双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全 无合宜建议 平衡两者病变的程度 注意 老年人血肌酐正常不代表肾功能正常 95 肝功能减退时抗菌药物的应用 药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少 按原量慎用减量应用 酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长 清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少 血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性 可与胆红素竞争酶结合致避免使用 尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少 具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性 黄疸禁用四 土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢 与胆红素竞争血浆蛋白结合 避免使用引起高胆红素血症酮康唑 咪康唑肝内代谢灭活 肝病时灭活减少避免使用 或监测血药浓度慎用哌拉 阿洛肾 肝清除 肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟 噻吩肾 肝清除 严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用 96 肝功能减退时适用的抗菌药 内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类莫西沙星 childA B 97 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 可选用 按原治疗量或略减量莫西沙星 红霉素 利福平 多西环素 克林霉素 氨苄西林 阿莫 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 氯霉素 两性霉素B 异烟肼 乙胺丁醇 甲硝唑 酮康唑可选用 剂量需中等度减少者青霉素 羧苄西林 阿洛西林 头孢唑啉 头孢噻吩 头孢氨苄 头孢拉定 头孢孟多 头孢西丁 头孢呋辛 头孢他啶 头孢唑肟 拉氧头孢 头孢吡肟 氨曲南 亚胺培南 SMZ TMP 避免应用 确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素 链霉素等氨基糖苷类 万古霉素 壁霉素 氟胞嘧啶不宜用者四环素类 呋喃妥因 萘啶酸 在血药浓度监测条件下应用 除多西环素外 98 选择抗菌药物时应考虑的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx 杀菌vs抑菌 Cidalvsstatic 严重 复杂感染选杀菌剂cidalforseriousandcompicatedinfections 单药vs联合 monotherapyvscombination 静脉vs口服 IVvsoral 疗程 duration 99 联合用药的理由 补充单一用药的抗菌谱不足 协同作用 铜绿假单孢菌菌血症减少耐药 100 选择抗菌药物时应考虑的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx 杀菌vs抑菌 Cidalvsstatic 严重 复杂感染选杀菌剂cidalforseriousandcompicatedinfections 单药vs联合 monotherapyvscombination 静脉vs口服 IVvsoral 疗程 duration 101 Bioavailability 以活性状态到达目标细菌的能力 口服吸收率 决定多少药物发挥活性作用多少胃肠道副作用对细菌耐药产生影响的大小药物穿透力药物对水解酶的稳定性药物对微生物的杀菌能力 感染部位 MIC MBC T MIC 选择口服抗菌药物应该考虑 102 感染病诊断 治疗与预防 控制的学科体系 感染病 临床微生物 感染控制 发热病人的诊治微生物致感染病免疫缺陷人群感染器官移植等医院感染诊治 感染控制 减少医院感染 配合整合共同提高 103 G 菌感染及抗生素选择 104 105 常见革兰阳性球菌感染病原学诊断原则 105 要点 单凭临床症状和体征 很难准确判断感染的病原菌是阳性菌还是阴性菌确诊有赖于病原学诊断 主要是细菌培养培养阴性不等于没有病原菌标本采集和运送问题培养技术和技术员的经验问题培养阳性是确诊感染的有力证据 但要排除污染问题多种病原菌只培养出其中一种的问题影像学等辅助检查有助于判断可能的病原菌 106 临床判断不可忽视 涂片结果仅供参考细菌培养需要时间尽早开始经验治疗可以降低病死率根据本单位或本地区以前同类感染的病原分布特点和趋势 判断本次感染最有可能的一种或几种病原菌 107 革兰阳性菌的常见感染类型 菌血症和心内膜炎下呼吸道感染 HAP和VAP皮肤软组织感染 烧伤感染尿路感染骨关节感染中枢神经系统感染 108 109 常见类型感染经验性治疗与病原学治疗 109 治疗革兰阳性菌感染的可选药物 青霉素 代表青霉素类苯唑西林 用于检测耐甲氧西林的葡萄球菌头孢唑啉 代表一代头孢菌素头孢克洛 头孢呋辛 代表二代头孢菌素头孢曲松 代表三代头孢菌素庆大霉素 代表氨基糖苷类红霉素 克林霉素 代表大环内酯类 MLS类抗生素左氧氟沙星 代表氟喹诺酮类复方磺胺 代表磺胺类磷霉素 利福平 代表革兰阳性感染的备选药物万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺 代表阳性菌感染的王牌药物 110 经验诊断包括对耐药情况的经验判断 要提出有效的治疗方案 选择安全有效的治疗药物 必须在经验诊断的时候根据经验判断细菌耐药情况例如 某医院常年的MRSA检出率超过80 有患者血管插管后发生血流感染 怀疑金葡菌感染 要进行经验治疗 还要考虑MRSA分离率比较高这个经验 应当首选糖肽类抗生素 因为只有糖肽类抗生素对MRSA有可靠的疗效 111 如果已知是敏感菌株感染 首先选择最低级别的敏感抗生素 如对青霉素敏感的金葡菌感染 用青霉素的效果最好对青霉素耐药但对苯唑西林敏感的金葡菌 用苯唑西林类青霉素或一代头孢菌素治疗的效果最好对青霉素敏感的肠球菌感染 用氨苄西林效果最好青霉素敏感的肺炎链球菌感染 用青霉素效果最好药物过敏或不宜用药的其他情况 可以在同类药物中换用其他品种 112 如果已知是耐药细菌感染 不能选用低级别抗生素 否则无效且诱导细菌更加耐药须用对这种耐药细菌有可靠效果的抗菌药 如MRSA 必须首选用糖肽类抗生素治疗 即使体外试验对其他 内酰胺类抗生素也敏感 也不能选用 因为临床治疗往往导致失败青霉素耐药的肺炎链球菌 PRSP 感染 要选用三代头孢或糖肽类治疗 113 几种主要革兰阳性菌及耐药问题 葡萄球菌属金葡菌凝固酶阴性葡萄球菌肠球菌属粪肠球菌屎肠球菌链球菌属肺炎链球菌其他链球菌 葡萄球菌属对甲氧西林耐药MRSA MRCoNS肠球菌属对万古霉素耐药 VRE链球菌属对青霉素耐药PISP PRSP对大环内酯类耐药MLS耐药 114 115 金葡菌引起常见感染的构成 菌血症和心内膜炎20 60 烧伤感染常见胃肠道感染有争议 高估肺炎20 手术部位感染19 泌尿道感染少见 标准 IV插管相关感染 50 115 1 摘自CDC Availableat http www cdc gov ncidod dhqp ar mrsa ca clinicians html 1 2 TambyahPA etal InfectControlHospEpidemiol 2003 24 436 8 3 CampbellAL etal InfectControlHospEpidemiol 2003 24 427 30 MRSA基本特点 金黄色葡萄球菌 SA 通常寄居在皮肤或鼻腔 25 30 1医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1 3 特别常见于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎 皮肤 皮肤软组织感染 血流感染及骨感染等1MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1 116 MRSA在全球广泛流行1 1 DiekemaDJ etal ClinInfectDis 2001 32 S114 32 我国 117 MRSA流行病学特点正在发生变化 医院获得性和社区获得性MRSA感染 MRSA流行病学特点正在发生变化以往MRSA感染多限于为在医院内发生最近几年 社区获得性MRSA感染在美国1 法国2 澳大利亚3和日本4越来越受到关注CA MRSA与HA MRSA感染菌株存在差异1缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素社区获得性MRSA感染菌株通常仅对 内酰胺类抗生素耐药通过脉冲场凝胶电泳分类发现 社区获得性MRSA感染菌株的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同 1 ChambersHF EmergInfectDis 2001 7 178 82 2 DufourPYetal ClinInfectDis 2002 35 819 24 3 MaguireGPetal MedJAust 1996 164 721 23 4 YamaguchiTetal JInfectDis 2002 185 1511 1