抗生素的应用呼吸内科常用抗生素.ppt

抗生素应用 呼吸内科常用抗生素 对抗菌药物的了解 1 药动学 药效学理论在抗菌药物临床治疗中的应用2 临床常用抗菌药物及评价 药动学 Pharmacokinetic PK 与药效学 Pharmacodynamic PD 是药理学与临床药理学中两个重要组成部分 PK PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一 药动学 药效学 PK PD 理论 抗菌药物的药动学与药效学 药代动力学 Pharmacokinetic PK 经典定义 是机体对药物的作用 Whatthebodydoestothedrug 即药物体内过程 A D M E Distribution OralIngestion Absorption Blood Excretion Metabolism IV 药动学基本参数 吸收参数 生物利用度 F 吸收率 蛋白结合率 血药浓度 分布参数 表观分布容积 Vd 组织分布 组织药物浓度 清除参数 清除途径 清除半衰期 T1 2 药效动力学 Pharmacodynamic PD 定义 是药物对机体的作用 Whatthedrugdoestothebody 着重于研究剂量与药理效应作用关系 即药物对机体的生理 生化及病理生理等功能影响 主要参数 MIC MBC PAE PALE MPC等 药效动力学参数 最小抑菌浓度 minimuminhibitoryconcentration MIC 是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度 最小杀菌浓度 minimumbactericidalconcentration MBC 指能使活细菌减少到起始数量的0 1 的药物最低浓度 常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足 反应体外抗菌活性 不能真实反应体内的时间过程 血药浓度与疗效及毒性关系 抗生素后效应 Postantibioticeffect PAE 指细菌与抗菌药物短暂接触 当药物浓度下降至低于MIC或清除后 细菌的生长仍然受到持续的抑制效应 即细菌暴露于抗菌药物后 洗去抗菌药物后 数量增加十倍 1log10单位 所需的时间与对照组的差值 反应抗菌药物对细菌的持续作用 故而又称持续效应 persistenteffect 对G 菌 所有抗生素都有PAE 对G 菌 干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE 故 内酰胺类对该类菌无PAE或很短 但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长 抗菌素后白细胞活性增强效应 Postantibioticleukocyteenhancement PALE 在一些抗菌药物的作用后 白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强 可看作另外一种形式的PAE 表现为PAE延长 体内和体外 有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE 如阿奇霉素 这是其他大环内酯类药物不具备的 氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍 对G 菌 防突变浓度 MPC 与耐药问题 Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度 mutantpreventionconcentration MPC 的概念 即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度 MPC 即在接种菌量1010CFU ml琼脂平板上作药敏试验 不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度 MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗 mutantselectionwindow MSW 药物的防突变浓度 selectionindex SI SI 即MPC MIC 值越大 说明抗菌药物防突变能力越低 反之 越小 说明抗菌药物防突变能力越强 根据MPC和MSW理论 通过选择SI值小的药物 调整剂量方案 联合用药等可以缩小乃至关闭MSW 从而减少耐药菌的产生 药动学 药效学相关性模式图 mg L 时间 h 过去十多年通过动物 人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用 其杀菌作用有两种模式 1 时间 依赖性 Time dependent 如 内酰胺类 红霉素 克林霉素 TMP SMZ等2 浓度 依赖性 Concentration dependent 如氟喹诺酮类 氨基糖苷类 甲硝唑等 抗生素PK PD结合模型与临床应用研究 依据PK PD抗菌药物分类 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类 两性霉素B daptomycin 甲硝唑 多数 内酰胺类 林可霉素类恶唑烷酮类 氟胞嘧啶 链阳霉素 四环素 碳青霉烯类 糖肽类 大环内酯类 唑类抗真菌药 主要参数AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要参数T MICAUC MIC 主要参数T MIC PAET1 2AUC MIC 浓度依赖性 抗菌药的PK PD参数 AUC0 24 MICCmax MICT MIC 药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比 随着临床上抗生素的广泛应用 如何进行合理的使用也成为目前较突出的问题 在此将呼吸内科抗生素的分类特点及应用总结如下 1 1 内酰胺类此类属于繁殖期杀菌剂 其特点是 血药浓度高 抗菌谱广和毒性低 包括青霉素类 头孢菌素类 新型 内酰胺类及 内酰胺类与 内酰胺酶抑制剂组成的复合制剂 1 1青霉素类包括不耐酸青霉素类 青霉素G 普鲁卡因青霉素G 青霉素V钾片 耐酸青霉素类 苯唑青霉素 氯唑青霉素 双氯青霉素及氟氯青霉素 广谱不抗假单胞菌类 氨苄青霉素 阿莫西林 广谱抗假单胞菌类 羧苄西林 呋喃苄西林 替卡西林 哌拉西林 阿洛西林 美洛西林 及抗G 杆菌类 美西林 替莫西林 等 1 1 1 1青霉素G临床上主要用于肺炎球菌 溶血性链球菌及厌氧菌感染 金黄色葡萄球菌和流感杆菌多数对其耐药 普鲁卡因青霉素G半衰期较青霉素长 青霉素V钾片耐酸 可口服 使用方便 1 1 1 2双氯青霉素对产酸耐青霉素G的金黄色葡萄球菌抗菌活性最强 对其它G 球菌较青霉素G差 对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 MRSA 无效 1 1 1 3阿莫西林抗菌谱与氨苄青霉素相似 肺炎球菌 溶血性链球菌 肠球菌和流感杆菌对本药敏感 抗菌作用优于氨苄青霉素 但对假单胞菌无效 1 1 1 4广谱抗假单胞菌类对G 球菌的抗菌作用与青霉素G相似 对G 杆菌 如大肠杆菌 变形杆菌 流感杆菌等 及假单胞菌有很强的抗菌作用 尤其哌拉西林 阿洛西林 美洛西林抗菌活性更强 1 1 2头孢菌素类此类属广谱抗菌药物 分四代 第一 二代对绿脓杆菌无效 第三代中部分品种及第四代对绿脓杆菌有效 该类药物对支原体和军团菌无效 1 2 1第一代头孢菌素包括头孢噻吩 头孢氨苄 头孢唑林 头孢拉定 对产酸金黄色葡萄球菌 肺炎球菌 溶血性链球菌等G 球菌抗菌活性较第二 三代为强 对G 杆菌的作用远不如第二 三代 仅对少数肠道杆菌有作用 对 内酰胺酶稳定性差 对肾有一定毒性 对头孢氨苄绿脓杆菌 变形杆菌 不动杆菌等无效 其中头孢唑林 头孢拉定 头孢羟氨苄 较常用 1 1 2 2第二代头孢菌素包括头孢呋新 头孢克罗 头孢孟多 头孢替安 头孢美唑 头孢西丁等 对G 球菌包括产酸金黄色葡萄球菌抗菌活性与第一代相似或略弱 对G 杆菌较第一代强 但不如第三代 对流感杆菌有很强的抗菌活性 尤其是头孢呋新和头孢孟多 对绿脓杆菌 沙雷菌 阴沟杆菌 不动杆菌无效 除头孢孟多外 对 内酰胺酶稳定 1 1 2 3第三代头孢菌素包括头孢他定 头孢三嗪 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢地嗪 头孢甲肟 头孢克肟等 对产酸金黄色葡萄球菌有一定活性 但较第一 二代为弱 对G 杆菌包括沙雷菌 绿脓杆菌有强大的抗菌活性 其中头孢他定抗菌谱更广 抗绿脓杆菌作用最强 其次为头孢哌酮 头孢地嗪对绿脓杆菌 不动杆菌 类肠球菌无效 除头孢哌酮外 对 内酰胺酶稳定 肾毒性少见 1 1 2 4第四代头孢菌素包括头孢匹罗 头孢吡肟 头孢唑喃等 抗菌作用快 抗菌活力较第三代强 对G 球菌包括产酸金黄色葡萄球菌有相当活性 对G 杆菌包括绿脓杆菌与第三代相似 对耐药菌株的活性超过第三代 头孢匹罗对包括绿脓杆菌 沙雷菌 阴沟杆菌在内的G 杆菌的作用优于头孢他定 头孢吡肟对G 球菌的作用明显增强 除黄杆菌及厌氧菌外 对本品均敏感 对 内酰胺酶更稳定 马斯平 悦康凯欣 1 3新型 内酰胺类包括碳青霉烯类 亚胺培南 帕尼培南 美洛培南 和单环 内酰胺类 氨曲南 卡芦莫南 泰能 亚胺培南 西司他汀 抗菌谱极广 对G 杆菌 G 球菌及厌氧菌 包括对其他抗生素耐药的绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌 粪链球菌 脆弱拟杆菌均有极强的抗菌活力 对多数耐药菌的活性超过第三代头孢菌素 对各种 内酰胺酶高度稳定 氨曲南对多数G 杆菌包括肠杆菌科和绿脓杆菌均有良好的抗菌作用 但对G 球菌及厌氧菌无效 对 内酰胺酶稳定 1 1 4 内酰胺酶抑制剂与 内酰胺类组成的复合制剂 内酰胺酶抑制剂能够与细菌产生的 内酰胺酶行自杀性结合 从而保护 内酰胺不被 内酰胺酶所水解 继续发挥抗菌作用 临床上常用的 内酰胺酶抑制剂有克拉维酸 舒巴坦和他舒巴坦 它们与 内酰胺类组成复合制剂 对耐药菌株可增强杀菌效果 并可使抗菌谱扩大 常用的品种有安灭菌 阿莫西林加克拉维酸 特美汀 替卡西林加克拉维酸 优立新 氨苄青霉素加舒巴坦 舒普深 头孢哌酮加舒巴坦 和他唑西林 哌拉西林加他舒巴坦 这类抗生素的PD参数为T MIC 其超越MIC或MBC的时程 本类抗生素到达临界浓度后 抗菌作用不再随浓度增高而增强 多无PAE 浓度降至MIC时间至少是给药间隙的40 50 或60 70 最好是85 以上 可达临床细菌学治愈 故应一日多次给药 一般3 4个半衰期给一次药 头孢曲松例外 半衰期较长8 5小时 故12 24小时给药一次即可 而不降低疗效 碳氢酶烯类中的亚胺培南 美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性 又显示较长的PAE 因此临床可适当延长给药时间间隔 采取1 2次 日的给药方案 内酰胺类PD特性与给药方案 2氨基糖苷类此类属静止期杀菌剂 常用的有阿米卡星 妥布霉素 庆大霉素 奈替米星 西索米星及链霉素 主要抗G 杆菌 包括绿脓杆菌 肠杆菌科细菌 沙雷菌 不动杆菌等 阿米卡星作用最强 抗G 球菌也有一定活性 但不如第一 二代头孢菌素 对葡萄球菌的抗菌活性以奈替米星作用最强 对结核杆菌以链霉素最好 对厌氧菌无效 此类药物对听神经和肾有毒性作用 使用受到一定的限制 新生儿 婴幼儿 老年患者 孕妇避免应用 氨基糖苷类的PD特性与给药方案 氨基糖苷类为浓度 依赖性的抗生素 它们的浓度越高杀菌作用越强 持续长久的药效及PAE及PALEPK PD评价参数为Cmax MIC 对常见细菌的期望值应在8 10以上 PAE也具有浓度依赖性建议一日单次足量给药 耳 肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性 增加药物浓度不会再增加摄取量 一日多次或持续静滴时 尽管Cmax相对低 但维持时间长 有较高比例的药物被肾皮质摄取 易造成蓄积中毒 1 3大环内酯类属窄谱速效抑菌剂 抗菌谱与青霉素G相似 主要为需氧的G 球菌 G 杆菌及厌氧球菌 军团菌 支原体 衣原体及部分流感杆菌对此类药物敏感 对绿脓杆菌 大多数肠杆菌科细菌无效 新大环内酯类包括罗红霉素 克拉霉素和阿奇霉素 与红霉素相比 抗菌谱没有明显扩大 但药物代谢动力学改善和副作用减少是其明显进步 阿奇霉素对G 球菌作用比红霉素差 对G 杆菌比红霉素强 尤其对社会获得性肺炎 CAP 的常见致病菌 流感杆菌 支原体 衣原体和军团菌均有很好的抗菌活性 可作为CAP治疗的第一选择 大环内酯类的PD特性与给药方案 基本属时间依赖性 但差异较大 难用一类参数描述 红霉素为抑菌剂 对链球菌具有杀菌作用 在小鼠股部感染模型证明与 内酰胺类相似符合T MIC T MIC 期望值为40 50 应多次给药 克拉霉素 阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用 它们能积蓄于巨噬细胞 而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点 药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用 其作用持久 PD模型为AUC24 MIC 期望值应大于30 只需一次 日给药 1 4四环素类属广谱抗生素 因常见致病菌多已耐药 现在仅用于支原体 衣原体 立克次体及军团菌感染 多西环素和米诺环素抗菌谱同四环素 但抗菌作用比四环素强5倍 后者作用更强 对多数MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 有效 1 5林可霉素类包括林可霉素 克林霉素 氯林可霉素 抗菌谱较窄 抗菌作用与红霉素相似 氯林可霉素抗菌活性较林可霉素强4 8倍 主要用于金黄色葡萄球菌和厌氧菌感染 多肽类包括多粘菌素B 多粘菌素E 万古霉素 去甲万古霉素及壁霉素 多粘菌素B和E 肾毒性大 疗效差 只用于严重耐药的G 杆菌感染 万古霉素和去甲万古霉素属于繁殖期杀菌剂 对包括多重耐药的金黄色葡萄球菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 粪链球菌等G 球菌有高度抗菌活性 对G 杆菌多数耐药 壁霉素抗菌谱与抗菌作用与万古霉素相似 但对表皮葡萄球菌稍差 对肠球菌和难辩梭菌强于万古霉素 用于霉素过敏的严重革兰阳性菌感染 一般不超过14天 7喹诺酮类包括诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟罗沙星 依洛沙星 洛美沙星 司帕沙星 格雷沙星 芦氟沙星 克林沙星 巴罗沙星 曲伐沙星等 抗菌谱与第三代头孢菌素相似而较广 对G 杆菌抗菌活性较G 球菌强 与环丙沙星 氧氟沙星相比 新喹诺酮类在保持原有对G 杆菌良好抗菌活性的同时 对G 球菌抗菌活性增强 以克林沙星 曲伐沙星最强 对G 厌氧菌抗菌活性也有所增强 其中曲伐沙星较甲硝唑高10倍以上 被认为是目前喹诺酮类对G 厌氧菌抗菌活性最强者 对其他呼吸科常见病原体的抗菌活性也有不同程度的提高 如司帕沙星对结核杆菌抗菌活性较环丙沙星强4 8倍 对其他分支杆菌 军团菌 支原体 衣原体及MRSA均具有相当活性 临床上多用于院内感染 尤其对其他抗生素耐药的G 杆菌及MRSA感染等 喹诺酮类药物新的分类法是将原来的第一 二代合称第一代 代表药物有吡哌酸 抗菌谱为G 杆菌 用于尿路和肠道感染 将比较早期开发的氟喹诺酮类药物总称为第二代 代表药物有氧氟沙星 环丙沙星 抗菌谱为G 杆菌为主 用于各系统感染 第三代是在第二代的基础上增加了抗G 球菌的活性 代表药物有洛美沙星 抗菌谱包括G 杆菌和G 球菌 用于各系统感染 第四代是在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性 代表药物有加替沙星 莫西沙星 抗菌谱包括G 杆菌 G 球菌和厌氧菌 用于各系统感染 第三 四代与第二代相比 主要是增加了对G 球菌 厌氧菌 支原体 结核杆菌 军团菌的抗菌活性 可作为CAP的第一线治疗用药 特点1抗菌谱广 尤其对革兰阴性杆菌有很高抗菌活性2 体内分布广 在组织体液 肺组织和气道分泌物 中药物浓度高 3 化学合成 价格低 4口服品种多 半衰期较长 使用方便 注意 18岁以下 孕期 哺乳期避免使用 不宜用于癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者 氟喹诺酮类的PD特性与给药方案 浓度依赖性抗生素 PAE较长 PK PD评价参数为AUC0 24 MIC和Cmax MIC AUC0 24 MIC期望值必须 100 125 Cmax MIC一般要求 8毒性作用呈浓度依赖性 日剂量单次应用争议较大 FDA通过左氧 莫西 加替 环丙沙星申请 1 8磺胺类常用的有复方新诺明 多用于轻中度细菌感染和衣原体感染 是卡氏肺孢子虫病的首选药物 9抗结核药常用的有异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 乙胺丁醇和链霉素等 异烟肼是抗结核首选药物 是一个细胞内外结核菌的全效杀菌剂 对繁殖期细菌效果较好 对静止期细菌效果差 利福平对结核菌有很强的抗菌活性 作用在繁殖期和静止期细胞内和细胞外 为全效杀菌剂 吡嗪酰胺为细胞内及酸性环境中的强效杀菌剂 乙胺丁醇对繁殖期细菌有抑菌作用 异烟肼 利福平和吡嗪酰胺是组成初始短程化疗方案的最主要药物 乙胺丁醇 或链霉素 可参与短程化疗方案的组成 以上药物联合应用 可增加疗效 延缓耐药性产生 10抗真菌药包括两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑及5 氟胞嘧啶等 两性霉素B是最强的广谱抗真菌药 尽管其毒副作用大 但仍是深部真菌感染的首选药物之一 对新型隐球菌 组织胞浆菌 球孢子菌 念珠菌及曲霉菌等有较强的抗菌活性 氟康唑是广谱抗真菌药 对大部分念珠菌属 隐球菌屈和孢子菌属等有高效 但对曲霉菌无效 伊曲康唑口服吸收好 抗菌谱广 对曲霉菌也有明显活性 毒副作用小 5 氟胞嘧啶抗菌谱窄 对新型隐球菌 白色念珠菌有较强抗菌活性 对某些曲霉菌也有一定作用 与两性霉素B或氟康唑合用 可以提高疗效 防止耐药性产生 1 11其他抗菌药物如磷霉素 抗菌谱广 但抗菌作用不强 毒性低 甲硝唑 替硝唑 对各种专性厌氧菌有强大的杀菌作用 疗效明显优于林可霉素 对需氧菌或兼性厌氧菌无效 可与其它抗生素联合应用治疗混合感染 在社会获得性感染中 病原体以肺炎球菌 溶血性链球菌 金黄色葡萄球菌 军团菌 厌氧菌和病毒 支原