抗骨质疏松药物.pptx

第39章影响骨代谢及抗骨质疏松症药物 1 骨质疏松 Osteoporosis Osteoporosis OP isasilentdiseaseuntilitiscomplicatedbyfractures PrimaryOP SecondaryOP CosmanF etal OsteoporosInt 2014 25 2359 2381 2 全身骨量减少 骨组织超微结构退行性破坏为特征的代谢性骨病 变化 结果 骨强度降低 骨脆性增加 骨折危险性增加 体征 疼痛 身长缩短 驼背 骨折等 3 第一类 原发性骨质疏松症 型 绝经后骨质疏松症 型 老年性骨质疏松症 第二类 继发性骨质疏松症 第三类 特发性骨质疏松症 4 骨骼的功能 支撑和负重作用是运动系统的主要组成部分 骨在运动中起杠杆作用 是体内储存钙和磷的储存库 对器官的保护作用 骨髓是主要的造血器官 5 骨的结构 骨膜 骨质 骨髓 松质骨 密质骨 致密坚硬 位于骨干部位 质地疏松 呈蜂窝状 位于骨髓腔 及骨松质内 一层结缔组织膜 内有血管和神经以及成骨细胞 6 骨的结构 密质骨占骨总量的80 松质骨占骨总量的20 松质骨的骨表面积与骨容量的比值远高于密质骨 骨重建是在骨表面进行 因此松质骨的代谢活性高于密质骨10倍 7 长骨结构模式图 骨髓腔 骨小梁 8 正常骨小梁 骨质疏松小梁 9 骨质疏松危险因素 妇女过早绝经 45岁或以前自然绝经或已行卵巢切除 长期使用类固醇药物 亲属中有骨质疏松或骨折患者 既往轻微创伤后发生骨折 体重低或体形纤细 其它疾病 肝脏疾病肾脏疾病甲状腺功能亢进神经性厌食 日照不足 吸烟 钙缺乏 缺乏锻炼 过度饮酒 10 骨组织 骨组织的组成 骨组织内骨细胞示意图 破骨细胞 成骨细胞 骨基质 骨细胞 12 破骨细胞 13 成骨细胞 14 儿童期 20岁骨量增加改变骨构筑 大小 骨重建 Remodeling 成年期 维持一生 骨的转换骨量不增加不改变骨构筑 大小 骨生长及建造 Modeling 骨代谢过程 15 人骨量变化示意图 骨量 年龄 骨峰值 停经 预防 治疗 骨折阀值 16 17 18 骨吸收抑制药 Antiresorptivedrugs 骨形成促进药 Bone formingdrugs Anabolicagents 骨矿化促进药 Mineralizationdrugs 哪些药物获FDA批准 19 骨吸收抑制药 双膦酸盐 Bisphosphonates 降钙素 Calcitonin 雌激素 Estrogen 雌激素受体调节剂 SERMs SelectiveEstrogenRecepterModulators 植物雌激素护骨素 或RANKL抑制剂 20 双膦酸盐 焦磷酸盐 一 双膦酸盐 Bisphosphonates 是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物 OH HO O O OH HO O O 21 一 双膦酸盐 Bisphosphonates 药理作用与作用机制 1 抑制骨吸收 是骨吸收强抑制剂 22 一 双膦酸盐 Bisphosphonates 药理作用与作用机制 1 抑制骨吸收 是骨吸收强抑制剂 2 对骨形成的作用 第一代可阻滞正常的骨矿化 抑制骨形成 第二 三代有促进骨形成的作用 23 一 双膦酸盐 Bisphosphonates 临床应用 1 高转换型骨质疏松症 妇女绝经期后骨质疏松症 2 类固醇性骨质疏松症 选择促进骨形成的第三 四代产品 特发性骨质疏松症 候选药物 4 肿瘤骨转移引起的骨溶解 骨痛和高血钙症 24 一 双膦酸盐 Bisphosphonates 不良反应 胃肠道反应咽喉灼热感 刺激食管皮肤瘙痒肾功能损害 25 作用特点 药物 依替膦酸二钠 Etidronate 双向 剂量 抑制骨形成 典型双膦酸盐不良反应 第一代 氯屈膦酸二钠 Clodronate 第二代 强一代10倍 不影响骨矿化 不良反应仍可发生 阿仑膦酸钠 Alendronate 第三代 强一代1000倍 不影响骨矿化 促进成骨细胞骨形成 不良反应降低 表1常用Bisphosphonates比较 26 二 降钙素 Calcitonin CT 1 降低血钙 血钙升高时 促进钙进入骨骼系统 药理作用与作用机制 3 调节钙磷代谢 与破骨细胞上的降钙素受体结合 减少破骨细胞的生成 强烈抑制成熟破骨细胞活性 抑制骨吸收 2 抑制破骨细胞活性 抑制肾脏及肠道对钙 磷的吸收 27 4 止痛作用 1 用于高转换型骨质疏松症的治疗 2 骨型疼痛首选 临床应用 6 促进骨折愈合 二 降钙素 Calcitonin CT 3 各种高钙血症及其危象 药理作用与作用机制 5 对成骨细胞作用 28 注射剂 每星期注射一次喷鼻剂 鼻腔吸入 不良反应要注意过敏反应 鲑鱼降钙素 鳗鱼降钙素 肽类激素 半衰期短 不能口服 只能注射 29 常用药物己烯雌酚尼尔雌醇替勃龙 利维爱 结合雌激素 倍美力 三 雌激素 Estrogen 30 雌激素减少 激活破骨细胞 骨吸收因子增加 IL 1 6 RANKL TNF 骨吸收增加骨转换增加 3 促进降钙素分泌间接抑制骨吸收 1 通过雌激素受体 ER 直接抑制OC 2 抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程 三 雌激素 Estrogen 31 用于妇女绝经期后骨质疏松症 问题 根据雌激素的作用原理雌激素是否可用于男性骨质疏松症 2 雌激素是否可用于其他骨质疏松症 例如类固醇性骨质疏松症 三 雌激素 Estrogen 32 降低骨折风险 髋骨34 其他24 肠癌降低31 乳腺癌增加26 中风 心脏病分别增加40 和29 下肢和肺部血管栓塞增加一倍 因此 HRT疗法有争议 受益 风险比小 HormoneReplacementTherapy EstrogenReplacementTherapy 33 最新进展 绝经及相关症状是应用HRT的首要适应证 应用HRT是预防绝经后骨质疏松症的有效方法 应用HRT时 应在综合考虑治疗目的和危险的前提下 采用最低有效剂量 在出现与绝经相关的症状时 即可开始应用HRT 不推荐HRT用于心血管疾病的一级预防 且不应该用于冠心病的二级预防 34 四 选择性雌激素受体调节剂 SERMs 拮抗雌激素受体 乳腺 生殖系统激动雌激素受体 骨组织效应 增加骨量 但不引起生殖系统肿瘤 35 三苯氧胺 他莫昔芬 最早用于乳腺癌雷洛昔芬 Raloxifene 第二代SERM 对骨质疏松的疗效与雌激素相似 但不能缓解绝经期的血管舒收症状 有潮热和下肢麻痹感的不良反应 四 选择性雌激素受体调节剂 SERMs 36 五 植物雌激素 异黄酮类 依普黄酮 Iprioavone 依普拉芬 Ipriflavone 染料木素 Genistein 37 护骨素 38 通过促进成骨细胞的活性 进而促进骨形成的药物 骨形成促进药 包括甲状旁腺激素 PTH 及其类似物活性维生素D3氟化物和氟制剂 fluoride 锶制剂雄激素及同化激素 胰岛素样生长因子等 39 与降钙素相反 PTH作用于骨 肾和小肠 升高血Ca2 而调节钙磷代谢 PTH使骨钙动员到血 破骨活动 那为什么PTH是促骨形成药 一 甲状旁腺激素及其类似物 40 激活破骨细胞PTH受体 增加骨吸收 大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟 激活成骨细胞PTH受体 增加成骨细胞数目 促进骨形成 促进骨骼重建 增加骨量和骨密度 减少近期骨折发生率 一 甲状旁腺激素及其类似物 41 PTH类似物 特立帕肽 teriparatide 适用于患骨质疏松症 有高度骨折危险的绝经期妇女 亦适用于有高度骨折危险的原发性或性腺机能减退性骨质疏松症男性患者 包括有骨质疏松性骨折史 有骨折多种危险因素或经评价对先前疗法无效或不耐受的骨质疏松症患者 人类基因重组PTH 由34个氨基酸组成 与内源性PTH的N末端PTH1 34个氨基酸序列相同 2002年12月在美国被批准用于治疗骨质疏松症 第一个促骨形成药 42 正常组去卵巢组用药组 PTH对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响 43 二 活性维生素D3 7 脱氢胆固醇 皮肤 UV 维生素D3前体 维生素D325 OH D3 肝脏 羟化酶 1 25 OH 2D3 肾脏 羟化酶 维生素D3的生物合成过程 44 二 活性维生素D3 增加钙在小肠中的吸收骨调节作用促进成骨前体细胞分化与成熟 增加成骨细胞数目促进骨基质形成和新骨的矿化速率单独或与钙剂合用防治骨质疏松症NOF推荐50岁以上的人群应当补充钙剂和VD 45 氟是维持人体生理功能的一种微量元素氟具有强烈亲骨性 维持骨和牙齿的正常结构 对骨骼的正常发育和矿化有促进作用 三 氟制剂 Fluoride 氟化钠 一氟磷酸二钠 一氟磷酸谷氨酰胺 特乐定 46 药理作用与作用机制 1 与羟磷灰石结晶中的 OH发生置换形成氟磷灰石结晶阻碍骨钙的动员 2 影响成骨细胞内信号传导途径刺激成骨细胞分裂 增殖 增加骨基质合成很强的骨形成促进作用 3 过量往往强烈刺激类骨质合成 引起骨钙矿化不足 导致骨软化 氟骨症 三 氟制剂 Fluoride 47 临床应用 骨质疏松症的治疗 特别是低转换型或骨量特别低者 治疗窗小 达到临床疗效的关键 控制血药浓度在5 10 m水平 三 氟制剂 Fluoride 48 不良反应 胃肠道反应低钙症原因 新骨形成增多血钙形成氟化钙钙吸收障碍 外周关节疼痛和压力性骨折 三 氟制剂 Fluoride 49 锶是一种与钙代谢密切相关的微量元素 雷尼酸锶是一种有机锶制剂 2004年11月在爱尔兰首次上市 随后在欧洲 澳大利亚等国被批准作为治疗绝经后骨质疏松症的药物 以降低椎骨和髋骨骨折的危险 NOF认为 有减少骨折风险作用 但机制不明 研究资料源于药商 2014年3月 EMA提出风险警告 四 锶制剂 50 能够促进骨矿物质沉积的药物 钙制剂 Calcium 维生素D VitaminD 骨矿化促进药 51 钙制剂 Calcium 补充骨矿物质 促进骨基质的矿化 利于骨和牙齿的形成防止缺钙引起的骨吸收增加防治骨质疏松症时与维生素D一起应用 52 骨吸收抑制药 用药1 和骨形成促进药 用药2 对去卵巢大鼠 OVX 骨量的影响 骨小梁面积百分数 9月龄12月龄15月龄 53 骨吸收增强耦联骨形成增强 绝经期后骨质疏松症 老年性骨质疏松症 骨转换率增高 高转换型骨质疏松 骨形成下降 骨转换率下降 低转换型骨质疏松 骨吸收抑制药 骨形成促进药 54 复习思考题 Osteoporosis的发病机制及目前防治osteoporosis的药物分为哪几类 骨吸收抑制药有哪些 骨形成促进药有哪些 55 3 患者 女 64岁 因 腰背痛十年 加重2周 入院 患者43岁绝经 平时活动少 骨密度示 前臂0 46g cm2 腰椎0 524g cm2 左侧股骨0 487g cm2 线示 骨质疏松症 腰椎3 4压缩性骨折 无其它代谢性疾病 无激素等药物使用史 诊断为 原发性骨质疏松症 治疗过程 一般治疗 嘱患者适量运动 多饮牛奶 吃绿色蔬菜 骨头汤 药物治疗 倍美力0 625mgqd 三周服用 一周停用 罗盖全0 25mgqd 钙尔奇 D片600mgqd 密钙息鼻喷剂qd 56 12周后患者诉腰痛明显好转 复查骨密度示 前臂0 561g cm2 腰椎0 72g cm2 左侧股骨0 511g cm2 24周后患者复诊 查骨密度前臂0 589g cm2 腰椎0 776g cm2 左侧股骨0 636g cm2 现患者使用 罗盖全0 25g d 钙尔奇 D片600mgqd 福善美70mg qw治疗 4周后复诊 患者诉腰痛减轻 改用 罗盖全0 25mgqd 钙尔奇 D片600mgqd 密钙息鼻喷剂qd 57 4 患者 女 49岁 2年前被诊断为 类风湿性关节 在医院给予扶他林 甲氨碟呤 MTX 和叶酸治疗 嘱其两周后复诊 患者出院后未复诊 一直于当地用中药制剂 含地塞米松 治疗 4月前出现全身骨痛 腰椎骨密度0 72g cm2 线示 腰 椎体压缩性骨折 诊断为 糖皮质激素性骨质疏松 给予 密钙息鼻喷剂 阿仑膦酸钠 钙尔奇 D片治疗 月后患者诉骨痛好转 复查腰椎骨密度0 521g cm2 给予 阿仑膦酸钠 罗盖全及 钙片治疗 月后患者诉骨痛明显好转 复查腰椎骨密度0 699g cm2 58 59 预习 甲状腺激素类药和抗甲状腺药 60 RemodelingA R F现象 成骨细胞OsteoblastFormation形成 破骨细胞OsteoclastActivation激活 Coupling耦联 破骨细胞OsteoclastResorption吸收 61 RemodelingA R FSequence 微损伤 62 RemodelingA R FSeque