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第十六章消化系统用药 消化系统 抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药 泻药 止泻药 肝 胆病辅助治疗药 消化系统疾病治疗药物分类 抗消化性溃疡药 抗酸药 抑制胃酸分泌药 粘膜保护药 抗幽门螺杆菌药胃肠功能调节药 助消化药 胃肠促动药与止吐药 泻药与止泻药 利胆药 第一节抗酸药及抗溃疡药 概述 消化性溃疡因溃疡的形成和发展与胃液中胃酸和胃蛋白酶的消化作用有关 故由此而得名 它发生在与胃酸接触的部位如胃和十二指肠 也可发生于食管下段 胃空肠吻合口附近及Meckel憩室 约95 99 的消化溃疡发生在胃或十二指肠 故又分别称为胃溃疡或十二指肠溃疡 发病率 约有10 在其一生中患过本病 与种族 遗传 地理环境气候以及饮食习惯等因素有关 临床上 十二指肠溃疡较胃溃疡多见 据我国资料 二者之比约为3 1 男性较多 男女之比为3 4 1 胃溃疡和十二指肠溃疡不同点 在发病情况 发病机理 临床表现和治疗等方面存在差异 共性 溃疡的形成均由于自身消化 病理基本类似 临床表现 并发症和治疗上亦多雷同 胃溃疡的发病机理 1 胃酸分泌过多2 胃黏膜抵抗力下降 临床对抗溃疡药的要求 1 缓解症状 疼痛 恶心 呕吐 嗳气 胃灼热 2 治愈率高 现已达90 3 防止复发和并发症4 免除药物的副反应5 价廉易得 胃溃疡的成因图 粘膜 粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制 盐酸 胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤 防御或保护性因子 攻击性因子 抑制攻击性因子的药物 加强保护性因子的药物 抗酸药 抗微生物药 抑制胃酸分泌药 黏膜保护药 抗消化性溃疡药分类 抗酸药 抑制胃酸分泌药 H2受体阻断药 M胆碱受体阻断药 胃壁细胞H 泵抑制药 胃泌素受体阻断药 粘膜保护药 抗幽门螺菌药 一 抗酸药 传统的抗酸药 碳酸氢钠 碳酸钙 氧化镁 氢氧化铝 缺点 副作用较大疗效不确切 传统抗酸药的副作用 碳酸氢钠增加钠 碱负担 胃胀 嗳气碳酸钙便泌 高钙血症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌 防碍磷的吸收 机制 碱性药物 化学中和胃酸 胃酸 胃酸对胃 十二指肠粘膜的侵蚀 刺激 胃蛋白酶活性 疼痛 促愈合合理应用 餐后1 3小时及临睡前各服一次 一天7次理想的抗酸药抗酸作用快 持久 不吸收 不产CO2 不引起腹泻与便秘 二 胃酸分泌抑制剂 丙谷胺 西米替丁 哌仑西平 组胺 Ach 胃泌素 H2R M1R GR 质子泵 H K H2受体阻断药 M胆碱受体阻断药 H K ATP酶抑制药 胃泌素受体阻断药 奥美拉唑 胃酸分泌机制 胃部的壁细胞底 边膜 组胺受体 H2 R 乙酰胆碱受体 Ach R 胃泌素受体 G R 第二信使cAMP或Ca2 增加 刺激向细胞内传递 激活胃质子泵 H K ATP酶 发挥作用 H 与K 交换 H 从胞内泵向胃腔 HCl 胃酸的主要成份 1 H2受体拮抗剂 2 抗胆碱能药物 4 质子泵抑制剂 与Cl 结合 介导 3 抗胃泌素药 16 减少胃酸分泌途径有 1 组胺H2受体拮抗剂 法莫替丁2 M1胆碱受体拮抗剂 哌仑西平3 胃泌素受体拮抗剂 丙谷胺4 H K ATP酶的抑制剂 奥美拉唑5 粘膜保护作用 胶态次枸橼酸铋钾 前列腺素衍生物 硫糖铝 一 H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂的发展史 组胺的作用在20世纪40年代 发现涉及变态反应 损伤和胃分泌的生理调节 抗组胺药的作用有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病 现在把这类抗组胺药叫作H1受体拮抗剂 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 H1受体和H2受体 人们猜想 组胺受体存在两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关 组胺 不变部分 可变部分 1964年 以药物学家Black博士为首的研究小组 开始H2受体拮抗剂的研究工作 西米替丁的成功 在治疗上 改变传统用抗酸剂和手术对胃溃疡的治疗方法 在商业上 上市时20美元100粒 是药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物 H2受体拮抗剂的分类 1 咪唑类 西咪替丁2 呋喃类 雷尼替丁3 噻唑类 法莫替丁4 哌啶甲苯类 罗沙替丁5 吡啶类 依可替丁 临床用途 本品用于治疗活动性十二指肠溃疡 预防溃疡复发 对胃溃疡 反流性食管炎 应激性溃疡等均有效 西咪替丁 近年来发现 西咪替丁 1 有广谱的抗病毒作用 可治疗皮肤病 如荨麻疹 带状胞疹 过敏性紫癜 瘙庠症等 2 可以阻断双氢睾丸酮受体 维持体内性激素平衡 用于治疗前列腺增生 3 可以增加免疫力 有抗肿瘤作用 4 西咪替丁与谷维素合用 可以治疗早期脱发 副作用 与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎 妇女溢乳等副作用 停药后可消失 药物相互作用 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林 地西泮 吲哚美辛 普萘洛尔 茶碱 苯妥英钠等 临床用途 雷尼替丁作用较西咪替丁强5 8倍 且具有速效和长效的特点 临床上主要用于治疗十二指肠溃疡 良性胃溃疡 术后溃疡 反流性食管炎等 而且无抗雄性激素的副作用 药物相互作用也较小 上市后不久其销售量就超过了西咪替丁 后来居上 雷尼替丁 质子泵抑制剂的作用特点 二 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂作用于H K ATP酶 可以抑制胃酸分泌的最后一个环节 能够抑制各种原因引起的胃酸分泌 因此 质子泵抑制剂是已知最强的抑制胃酸分泌的药物 抑酸效果明显优于H2受体拮抗剂 其专一性好 选择性高 副作用较小 机制 抑制H K ATP酶作用强 持久 胃蛋白亦减少 抑制幽门螺旋杆菌 动物试验粘膜保护作用应用 反流性食管炎 消化性溃疡 上消化道出血 幽门螺旋杆菌感染 特点 作用强而持久 不良反应少 复发率低 代表药物 奥美拉唑 兰索拉唑 潘多拉唑 雷贝拉唑 奥美拉唑 洛赛克 第一代用药注意 可使华法林 地西泮 苯妥英等药代谢减慢 慢性肝病有肝功能减退者 用量宜酌减 长期服用者定期检查胃粘膜有无肿瘤样增生兰索拉唑 第二代 较奥美拉唑略强潘多拉唑 雷贝拉唑 第三代质子泵抑制药 快 强 久 轻 胃壁细胞H 泵抑制药 不良反应 神经系统症状 头痛 头昏 失眠 外周神经炎等消化系统症状 口干 恶心 呕吐 腹胀胃黏膜瘤样增生 其他 男性乳房发育 皮疹 溶血性贫血使华法林 地西泮 苯妥因等代谢减慢 临床用途 omeprazole可用于十二指肠溃疡的治疗 对cimetidine或ranitidine治疗无效的卓 艾综合症患者也有效 一般认为 omeprazole比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高 速度快 不良反应少 自1997年 omeprazole的销售额在世界抗溃疡药市场中超过了排名第一的ranitidine 跃居首位 奥美拉唑 副作用 由于omeprazole是不可逆质子泵抑制剂 长期使用 会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 长期处于这种状态 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生 形成类癌 因此 这类药物在临床上不宜长期连续使用 于是人们开始研究可逆型质子泵抑制剂 20世纪80年代以来 不断有这方面的报道 已有化合物进入三期临床 但至今没有上市的产品 四 胃泌素受体拮抗剂 丙谷胺 Proglumide 机制 1 阻断胃泌素受体 胃酸分泌2 保护胃粘膜3 促进愈合 三 胃粘膜保护剂 胃粘膜屏障 细胞屏障 粘液 HCO3 盐屏障 硫糖铝 机制 1 聚合成胶冻状物 保护溃疡面2 促进胃粘液与HCO3 分泌3 抑制幽门螺杆菌 应用 治疗消化性溃疡 慢性糜烂性胃炎 返流性食道炎 疗效与H2受体阻断药相似 在酸性环境下发挥作用 不宜与抗酸药 抑制胃酸分泌药同用 枸橼酸铋钾 机制 1 形成胶体保护膜 保护溃疡面 2 与胃蛋白酶结合 其活性 3 促进粘液分泌 4 抗幽门螺旋杆菌 注意 1 牛奶 抗酸药可干扰其作用 2 可使舌 粪染黑 3 肾功能不良者禁用 长期以来 医学界认为 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺旋杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡 四 抗幽门螺菌药 幽门螺杆菌 抗微生物药物 幽门螺旋杆菌是由两位澳大利亚科学家巴里 马歇尔和罗宾 沃伦发现的 同时 他们也阐明了其在胃炎和消化性溃疡中的作用 幽门螺旋杆菌的发现被认为是现代消化疾病研究领域中的里程碑 幽门螺旋杆菌的发现 由于巴里 马歇尔和罗宾 沃伦的发现 使得原本慢性的 经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病 在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前 生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因 现在已经得到普遍证明 超过90 的十二指肠溃疡和超过80 的胃溃疡都是由幽门螺旋杆菌引起的 2005年诺贝尔医学奖 奥美拉唑 甲硝唑 阿莫西林奥美拉唑 克拉霉素 阿莫西林枸橼酸铋钾 甲硝唑 阿莫西林雷尼替丁 甲硝唑 阿莫西林 抗幽门螺杆菌药 根治幽门螺杆菌可促进溃疡愈合和减少复发 抗溃疡病药 质子泵抑制剂 铋剂 硫糖铝 抗生素 阿莫仙 四环素 呋喃唑酮 甲红霉素 甲硝唑等2 3种联用 第二节助消化药 消化液成份 胃蛋白酶 稀盐酸 胰酶乳酶生酵母用于消化道分泌功能减弱 消化不良 第三节胃肠解痉药及胃动力药 一 胃肠解痉药硫酸阿托品 丁溴东莨菪碱 二 胃动力药和止吐药 中枢与呕吐有关的药物作用部位 延髓化学感受区 CTZ 内耳和前庭 孤束核呕吐中枢中枢与呕吐有关的药物作用受体 H1受体 M受体 DA受体 5 HT3外周与呕吐有关的药物作用受体 DA受体 一 促动力药 促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状 反流性食管炎 消化不良 肠梗阻等 大都是常见病 促动力药的分类 1 多巴胺D2受体拮抗剂 甲氧氯普胺 2 外周性多巴胺D2受体拮抗剂 多潘立酮 3 通过乙酰胆碱起作用 西沙必利 4 抗生素类 红霉素 甲氧氯普胺 Metoclopramied 胃复宁 灭吐灵 苯甲酰胺衍生物 临床用途 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率 对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳 大剂量时用作止吐药 西沙必利 Cisapride 普瑞博思 preputsid 西沙必利的作用机制 cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放 通过胆碱能神经系统起作用 促进食管 胃 肠道的运动 cisapride既不激活乙酰胆碱受体 也不抑制乙酰胆碱的降解 cisapride不通过作用于目前人们熟知的受体 多巴胺D2受体 肾上腺素能受体 5 HT2受体 组胺H1和H2受体 阿片 受体 在相当长的时间内 都不清楚cisapride的作用机制 新的研究显示 cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5 羟色胺受体 5 HT4受体 而起作用 临床应用 cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效 对反流病有效 广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病 到1995年已由英国药典和欧洲药典收载 在世界主要的国家都已上市 到1997年 该品在世界最畅销的处方药中排名25位 销售额为10 4亿美元 副作用 可导致罕见的 可危及生命的心室心律失常 至2000年 已累计报道了疑由cisapride所致的严重心血管系统的副反应386例 其中125例死亡 在2000年 美国和英国的药政部门权衡了利弊 决定取消该品的上市许可 待进一步研究后再重新审查 该品在我国于1998年上市 现药政部门已将此品限制在医院里使用 并将根据研究情况修改药品说明书 西沙必利从上市到部分国家取消上市许可 表明新药上市后的不良反应监测对药品的安全使用是不可缺少的 多潘立酮 Domperidone 吗丁啉 motilium 作用特点 本品为较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动 使张力恢复正常 促进胃排空 增加胃窦和十二指肠运动 协调幽门的收缩 也能增强食管的蠕动和食道下端括约肌的张力 二 止吐药 妨碍饮食 导致失水 电解质紊乱 酸碱平衡失调 营养障碍 发生食道贲门粘膜裂伤等并发症 人体的一种本能 呕吐 将食入胃内的有害物质排出 保护人体 频繁 剧烈的呕吐 呕吐的对症治疗 某些疾病引起恶心呕吐 必需进行对症治疗 妊娠 癌症病人的放射治疗 癌症病人的药物治疗 止吐药应用原则 明确病因 尽可能去除病因 纠正水电解质紊乱 在其它治疗方法疗效不佳时使用 权衡止吐药的利弊 妊娠呕吐一般不用 对晕动病 放射病或化疗药物的呕吐 可预防性使用 对眼科或颅脑手术可预防性使用 止吐药分类 抗胆碱能药 东莨菪碱抗组胺药 苯海拉明 异丙嗪 布克利嗪等酚噻嗪类 氯丙嗪5 羟色胺拮抗药 昂丹司琼促动力药 甲氧氯普胺 多潘立酮 西沙比利其它 舒必利 组胺受体 乙酰胆碱受体 多巴胺受体 在体内的分布广泛 生理作用较复杂许多这些受体的药物兼有其它用途 5 HT3受体或放射治疗引起的呕吐影响呕吐反射弧主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗 作用特点 强效5 HT3受体拮抗剂 止吐剂量为metoclopramine有效剂量的1 高选择性 对5 HT1 5 HT2 肾上腺素 1 2 1 胆碱 GABA 组胺H1 H2 神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用 毒副作用极小 2 15 HT3受体拮抗剂 临床用途 昂丹司琼可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状 也可用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐 2 2抗乙酰胆碱受体止吐药 盐酸地芬尼多 difenidolhydrochloride 眩晕停 vontrol HCl 临床用途 对各种中枢性 末稍性眩晕有治疗作用 有止吐及抑制眼球震颤作用 可用于运动病 本品副作用小 在抗晕和镇吐的同时 无抗组胺 镇静及麻醉强化等作用 2 3抗多巴胺受体止吐药 马来酸硫乙拉嗪 thiethylperazinemaleate 第四节泻药及止泻药 一 泻药1 容积性泻药 硫酸镁 硫酸钠口服 Mg2 SO42 肠道高渗 大肠水份 肠内容物 刺激肠壁 泻下 2 刺激性泻药 酚肽 在碱性肠液下形成可溶性钠盐 促进肠蠕动 醌类 大黄 番泻叶等 在肠内细菌分解为蒽醌 促进肠蠕动 3 润滑性泻药 液体石蜡 甘油 开塞露 甘油栓 泻药的临床应用注意事项 便秘的治疗 主要是功能性便秘排除肠腔内毒物 宜服盐类泻药与驱虫药合用于肠道寄生虫病 宜服盐类泻药注意不宜长期使用 二 止泻药 剧烈持久的腹泻可引起脱水和电解质紊乱 在明确诊断后可使用止泻药 抑制胃肠蠕动的止泻药 苯基派啶类 地芬诺酯 洛哌丁胺常用阿片类 易成瘾 少用抗胆碱药 不良反应多减轻对肠粘膜刺激药 思密达常用 第五节微生态药物 地衣芽孢杆菌制剂 整肠生 双歧杆菌活菌制剂 丽珠肠乐 第六节肝胆疾病辅助用药 6 1肝病辅助治疗药 肝脏病变 病毒 细菌 原虫等病原体感染 因毒素 化学药物的损害 遗传基因缺陷所致代谢障碍 自身免疫抗体反应异常 导致急慢性肝炎 肝硬化 肝性脑病及肝细胞癌变 病毒性肝炎的发病率高 危害最大治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤 坏死或促进肝细胞再生 代表药物 发现 用现代药学方法 研究中药五味子 得到的治疗肝炎的药物 工程院士 五味子 五味子的蜜丸和粉针 中医常用的滋补强壮药在20世纪70年代初 发现 五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶 SGPT 的作用能改善患者的症状 五