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药物性肝损伤Drug InducedLiverInjury 临床诊治指南 2014 10 22 1 ACGClinicalGuideline AASLDClinicalGuideline TujiosS FontanaRJ Mechanismsofdrug inducedliverinjury frombedsidetobench NatRevGastroenterolHepatol 2011 8 4 202 11 RockeyDC SeeffLB RochonJ etal Causalityassessmentindrug inducedliverinjuryusingastructuredexpertopinionprocess comparisontotheRoussel Uclafcausalityassessmentmethod Hepatology 2010 51 6 2117 26 KortsalioudakiC TaylorRM CheesemanP BansalS Mieli VerganiG DhawanA SafetyandefficacyofN acetylcysteineinchildrenwithnon acetaminophen inducedacuteliverfailure LiverTranspl 2008 14 1 25 30 SquiresRH DhawanA AlonsoE etal IntravenousN acetylcysteineinpediatricpatientswithnonacetaminophenacuteliverfailure aplacebo controlledclinicaltrial Hepatology 2013 57 4 1542 9 主要参考资料 2 定义 指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后 因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性 或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应 而导致的肝脏损伤 药物性肝损伤 DILI 本质 药物不良反应之一 3 涉及药物 1000余种年发病率 19 10万占药物不良反应比例 10 15 急性肝炎病因 10 以上急性肝衰竭病因 10 25 美国 50 以上 不明原因肝损伤病因 50岁以上患者多见 有关DILI的一些数字 ACGClinicalGuideline2014DrugDiscovToday 2010 14 162 167 4 黑框警告 有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害 尤其可能致死时不需要有明确的因果关系 5 DILI涉及药物 1 ACGClinicalGuideline2014 6 DILI涉及药物 2 ACGClinicalGuideline2014 7 DILI涉及药物 我国情况 我国16家大型医院1204例成人急性DILI住院病例 2000 2005 中华消化杂志 2007 07 439 442 8 固有型 intrinsic 直接毒性反应可预测 剂量依赖发生于所有患者 临床表现相似在动物模型上可复制典型代表 对乙酰氨基酚 APAP DILI分类 发病机制角度 特异质型 idiosyncratic 难以预测 通常无明确的药物剂量依赖性发生于对特定药物易感的患者 临床表现差异大在动物模型上常无法复制 GastroenterolHepatol 2011 8 4 202 11 9 DILI分类 细胞损伤角度 临床分型 大致判断方法 R ALT ALTULN ALP ALPULN ULN 正常上限值肝细胞损伤型 R 5胆汁淤积型 R 2混合型 2 R 5特殊类型 肝窦阻塞综合征 eg 男 45岁 服某药1月 乏力1周 肝功 ALT 600IU LALTULN 40IU LALP 150IU LALPULN 100IU L临床类型 R 600 40 150 100 10 肝细胞损伤型R 600 150 4 混合型 ACGClinicalGuideline2014 10 急性 病程 6月 DILI分类 病程角度 慢性 病程 6月肝酶 胆红素水平和 或进展性肝病的相关症状和体征 腹水 肝性脑病 门脉高压 凝血异常 未恢复至发病前水平 演变 15 20 急性DILI可发展为慢性DILI胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化 ACGClinicalGuideline2014 11 慢性DILI临床表现 慢性肝炎 伴或不伴肝硬化药物诱导的自身免疫性肝病 包括AIH PBC和PSC慢性肝内胆汁淤积肝血管病变 如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征肝脏良性或恶性肿瘤 ACGClinicalGuideline2014 12 DILI诊断 十分困难 排除法诊断 病因初筛 病史 体征 实验室检查 影像学检查 病理学检查因果判定 结构性专家诊断意见与RUCAM量表病因确定 逻辑推理 排除其他 缺乏特异诊断标志物潜伏期差异显著临床表现与用药关系隐蔽 ACGClinicalGuideline2014 13 RUCAM量表 DILI诊断 因果判定 结构性专家诊断意见 金标准 Hepatology 2010 51 6 2117 26 14 DILI诊断 因果判定 结构性专家诊断意见与RUCAM量表的相关性 r 0 42 P 0 0001 Hepatology 2010 51 6 2117 26 15 RUCAM量表 Hepatology 2010 51 6 2117 26 16 DILI诊断流程 ACGClinicalGuideline2014 17 DILI诊断要素 ACGClinicalGuideline2014 18 DILI诊断相关建议 1 建议1 对疑似肝细胞型或混合型DILI患者应采用标准血清学方法 并检测HCVRNA 排除急性甲型 乙型 丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎 强 很低 不建议常规检测抗 HEV IgM 因为目前的商业试剂不够稳定 但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时 应考虑检测 强 很低 已排除典型的病毒性肝炎 有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大 应除外急性CMV EBV及HSV感染 强 很低 若有相关临床表现 应排除Wilson s病和Budd Chiari综合征 强 低 ACGClinicalGuideline2014 19 建议2 对疑似胆汁淤积型DILI患者所有病例均应进行B超 CT等腹部影像检查 以除外胆道疾病 强 低 腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者 应作原发性胆汁性肝硬化 PBC 的血清学检测 强 低 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石 原发性硬化性胆管炎 PSC 或胰胆管恶性肿瘤者 强 很低 DILI诊断相关建议 2 ACGClinicalGuideline2014 20 建议3 关于肝活检的时机怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时 强 低 停用可疑肝损伤药物后 肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能恶化的征像 强 很低 停用可疑肝损伤药物后 肝细胞损伤型DILI患者在发病后30 60天ALT下降仍未超过峰值的50 胆汁淤积型DILI患者在发病后第180天ALP下降仍未超过峰值的50 强 很低 可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露 强 很低 持续生化异常超过180天 需要评估是否存在CLD及慢性DILI时 条件性 很低 DILI诊断相关建议 3 ACGClinicalGuideline2014 21 DILI预后 一般预后良好约10 发展至ALF 其中40 需肝移植 最终42 死亡Hy sLaw 10 规则 DILI为肝细胞损伤型ALT或AST 3ULN且TB 2ULN病死率达10 以上 10 50 ACGClinicalGuideline2014 PharmacoepidemiolDrugSaf 2006 15 4 241 3 HymanZimmerman1917 1999 22 DILI治疗 针对病因 停用可疑药物 停药标准 ALT或AST 8ULNALT或AST 5ULN 持续2周ALT或AST 3ULN 且总胆红素 2ULN或INR 1 5ALT或AST 3ULN 伴逐渐加重的乏力 消化道症状 右上腹痛或压痛 发热 皮疹和 或嗜酸性粒细胞 5 ACGClinicalGuideline2014 23 DILI治疗 针对发病机制 1 固有型 促排出 洗胃 导泻 血液净化解毒剂 N 乙酰半胱氨酸 NAC 代谢特异质型 促排出 血液净化解毒剂 N 乙酰半胱氨酸 NAC 免疫特异质型 抗免疫 糖皮质激素 ACGClinicalGuideline2014 AASLDClinicalGuideline2011 24 DILI治疗 针对发病机制 2 25 N 乙酰基 L 半胱氨酸 NAC 作用机制 直接抗氧化 含亲核的 SH间接抗氧化 在细胞内脱去乙酰基形成L 半胱氨酸 合成GSH的必需氨基酸作用部位 细胞内 直接 间接抗氧化细胞外 直接抗氧化 输注的GSH因难以进入细胞内 主要在细胞外起作用 26 2540例APAP过量者口服NAC治疗预后vs 历史数据 NAC 预防APAP DILI 预后分析 16h内用NAC无1例死亡8h内用NAC 无论APAP最初浓度如何 均有保护作用效果评估 口服治疗72h与静脉治疗20h相当 NEnglJMed 1988 319 24 1557 62 27 RCT 静脉用NAC治疗APAP ALF NAC 提高APAP ALF生存率 BMJ 1991 303 1026 29 28 NAC 提高昏迷早期非APAP ALF21d无肝移植生存率 Gastroenterology 2009 137 3 856 64 864 e1 29 Largestp 0 032 Largestp 0 017 Gastroenterology 2009 137 3 856 64 864 e1 NAC 提高昏迷早期非APAP ALF1年生存率 30 Gastroenterology 2009 137 3 856 64 864 e1 NAC 提高昏迷早期DILI ALF21d无肝移植生存率 31 RCT NO NAC 提高儿童非APAP ALF生存率 Hepatology 2013April 57 4 1542 1549 LiverTranspl 2008 14 1 25 30 Retrospectivereview YES 32 适应症 成人APAP DILI ALF YES FDA 成人APAP ALF YES AASLD 成人DILI ALF YES AASLD ACG 儿童DILI ALF NO ACG 用法用量 静滴20h 首剂150mg kgivggt15min 然后50mg kgivgtt4h 最后100mg kgivgtt16h 6mg kg hr 口服72h 首剂140mg kg 之后70mg kgq4h 17次 NAC ACGClinicalGuideline2014 AASLDClinicalGuideline2011 33 DILI治疗 其他 对症支持治疗保持水 电解质 酸碱平衡保持肠道微生态平衡适度营养维护重要器官功能 肝衰竭人工肝支持治疗肝移植防治并发症 34 建议4 除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物 应禁止避免肝损伤药物再暴露 尤其是初始肝损时转移酶显著升高者 如 5ULN 符合Hy s法则或有黄疸 强 低 建议5 对疑似DILI患者 尤其是肝脏生化指标上升迅速或有肝功能异常的证据时 应立即停用可疑肝损伤药物 强 低 建议6 对IDILI 无论是否伴ALF 尚无确定的治疗药物 但对伴有早期ALF的成人患者 可考虑应用NAC 其安全性良好 一些证据显示对伴有早期肝昏迷的患者有效 条件性 低 建议7 不建议NAC用于儿童严重DILI患者 强 低 DILI治疗相关建议 ACGClinicalGuideline2014 35 DILI与草药和膳食补充剂 herbalanddietarysupplements HDS HDS所致DILI 所占比例 国外16 20 国内20 50 住院患者 涉及药品 健美保健品 常含有促蛋白合成类固醇成分 减肥保健品 可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分 中草药及自然植物 可能含有吡咯烷生物碱 土三七或何首乌等成分 特别问题 组成复杂 有害成分难确定非处方药 上市前无严格安全评估 滥用明显 加强公众继续教育 中草药无毒 无害 NO ACGClinicalGuideline2014 36 建议8 应鼓励患者告知医生HDS应用史 同时提醒患者膳食补充剂并不像处方药那样经过严格的安全性和有效性检验 强 低 建议9 对疑似HDS引起的肝损伤 可采用与DILI相同的方法进行诊断 即必须通过详细的病史采集及合适的实验室检查和肝胆影像检查除外其他原因引起的肝损伤 如果排除了其他病因 且近期有应用HDS史 则有助于做出HDS引起肝损伤的诊断 强 低 建议10 疑似HDS肝损伤时 应停用所有HDS 并监测肝损恢复情况 强 低 与HDS相关的建议 ACGClinicalGu