糖尿病与阿尔茨海默病PPT课件.pptx

糖尿病与阿尔茨海默病 内容 糖尿病和AD的全球危机 AD 3型糖尿病 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略 YourSloganhere 内容 糖尿病和AD的全球危机 AD 3型糖尿病 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略 YourSloganhere 根据IDF的统计 2011年全球糖尿病患者约为3 66亿人 预计到2030年全球将有5 52亿人受到糖尿病的困扰 中国是全球糖尿病人数最多的国家 www idf orgWhitingDR etal DiabetesResClinPract2011 94 311 21 中国是全球糖尿病患者最多的国家 2011和2030年TOP3国家糖尿病人数 20 79岁人群 IDF internationaldiabetesfederation国际糖尿病联盟 老年痴呆发病形势严峻 据最新2015年ADI报告 全球痴呆人数不断上升每3秒就有一例新发的痴呆患者 990万 年 AD是最常见的痴呆类型 目前占痴呆患者比例约50 75 WorldAlzheimerReport2014WorldAlzheimerReport2015 年份 5 我国痴呆和AD患者数逐年增长 2013流调显示60岁以上AD发病率6 25 千人 年 约111万 年 ChanKY etal Lancet 2013Jun8 381 9882 2016 23 6 内容 糖尿病和AD的全球危机 AD 3型糖尿病 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略 YourSloganhere AD可能是 3型糖尿病 的假说 SteenE etal JAlzheimersDis 2005Feb 7 1 63 80 PilcherH LancetNeurol 2006May 5 5 388 9 美国学者SuzannedelaMonte及其团队于2005年证实 胰岛素和胰岛素样生长因子 1 IGF 1 IGF 2及其受体在AD患者大脑中很多区域的表达显著降低 针对此结果 第一次提出 AD可能是3型糖尿病 的假说 AD是一种大脑特异性神经内分泌疾病 具备1型和2型糖尿病胰岛素水平下降和胰岛素抵抗的特点 SuzannedelaMonte 胰岛素是所有细胞的生长因子 包括脑神经元 胰岛素有助于学习和记忆所需的神经元存活 能量代谢及突触塑造等 胰岛素激活胆碱乙酰转移酶的表达 促进胆碱生成 1 2 3 胰岛素和大脑神经元 许保磊 等 中华老年心脑血管病杂志 2012 14 12 1338 1340 胆碱能学说与胰岛素缺乏或抵抗 胆碱能学说认为 AD的发病与乙酰胆碱缺乏有关 而乙酰胆碱的缺乏可能与胰岛素水平下降及胰岛素抵抗有关 KronerZ AlternMedRev 2009Dec 14 4 373 9 许保磊 等 中华老年心脑血管病杂志 2012 14 12 1338 1340 神经末梢 胰岛素缺乏或抵抗导致脑内神经系统退行性变化胰岛素抵抗增高导致老年斑内的 淀粉样蛋白堆积 胰岛素信号通路在AD病理机制中的作用 Ras ERK CREB信号通道和突触可塑性和记忆形成相关PI3K Akt GSK3 信号通道跟神经生长和凋亡相关PI3K在学习和记忆过程中有重要作用GSK3 是tau蛋白磷酸化的主要调节因子PI3K Akt mTOR信号通路可下调胰岛素信号 增强胰岛素抵抗 TakdeS etal MolBiosyst 2011Jun 7 6 1822 7 脑内胰岛素缺乏和Braak分期呈正相关 相关系数分析表明 AD的Braak分期与胰岛素 IGF 1和IGF 2结合力呈显著正相关 即AD程度越严重 胰岛素受体亲和力越高 RiveraEJ etal JAlzheimersDis 2005Dec 8 3 247 68 IGF 胰岛素样生长因子 淀粉样蛋白寡聚体在AD大脑触发糖尿病相关的毒性机制 淀粉样蛋白寡聚体一方面可直接导致胰岛素抵抗 另一方面导致TNF 升高 引起炎症 进一步导致胰岛素信号受损 认知下降 LourencoMV etal ProgNeurobiol 2015Jun 129 37 57 A Os A 寡聚体TNF 肿瘤坏死因子 TNFR 肿瘤坏死因子 受体JNK c Jun氨基端激酶IKK IkB激酶PERK PKR样内质网激酶IRS 1 胰岛素受体底物 1LTP 长时程增强IR 胰岛素受体eIF2 一种通用的真核翻译因子PKR 双链RNA依赖蛋白激酶抗体P或pSer 磷酸化 炎症 胰岛素抵抗和线粒体功能障碍是AD和T2DM常见的共同特征 TNF 介导的炎症导致AD大脑胰岛素抵抗与记忆损伤和T2DM外周胰岛素抵抗与总体健康下降线粒体功能障碍是外周 大脑炎症与胰岛素信号受损的连接 DeFeliceFG etal Diabetes 2014Jul 63 7 2262 72 神经元胰岛素抵抗 线粒体功能障碍 炎症 A 沉积 Tau过磷酸化 AD与糖尿病共性 线粒体功能障碍 DeFeliceFG etal Diabetes 2014Jul 63 7 2262 72 VerdileG etal NeurobiolDis 2015Apr26 侯秀竹 等 中华临床医师杂志电子版 2012 20 161 162 炎症是糖尿病和AD的重要特征 AD与2型糖尿病均与线粒体功能障碍相关 AD患者脑tau过磷酸化 T2DM患者胰腺朗格汉斯岛tau过磷酸化 AD患者A 沉积 2型糖尿病患者胰岛 细胞中有A 同源性蛋白的沉积 胰岛素抵抗胰岛素信号受损 内容 糖尿病和AD的全球危机 AD 3型糖尿病 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略 YourSloganhere 糖尿病显著增加AD风险 BiesselsGJ etal LancetNeurol2006 5 64 74 糖尿病是AD的独立危险因素 一项Meta分析 纳入了10项糖尿病或其它葡萄糖或胰岛素水平失调疾病研究和6项肥胖症研究 结果 糖尿病导致AD的效应值1 54 P 0 001 糖尿病显著且独立地增加AD风险 由于糖尿病患病率较高 可能导致AD发病率大幅度增加 ProfennoLA etal BiolPsychiatry 2010Mar15 67 6 505 12 血糖控制不佳显著增加AD风险 一项队列研究 纳入1248例无痴呆受试者 随访9年 基于血糖控制确定糖尿病与不同痴呆的关系 探索血糖调节异常与神经退行性疾病的关系 未受控制的血糖定义为糖尿病患者随机血糖水平 11 0mmol l XuWL etal Diabetologia 2009Jun 52 6 1031 9 AD风险比 调整年龄 性别 教育 MMSE评分基线 载脂蛋白E基因型 后续生存状态 身体质量指数 心脏病 卒中 心脏收缩压 心脏舒张压 抗高血压药物的使用 未诊断 未受控制 的糖尿病显著增加AD风险血糖调节异常与神经退行性疾病直接相关 低血糖显著增加痴呆风险 本研究纳入了15404例无痴呆的糖尿病患者 平均年龄64 2岁 并该患者符合以下标准 2000年诊断为糖尿病的患者 至2003年1月1日年龄已满45岁且无痴呆患者 随访时间为2003年1月1日至2009年12月31日 LinCH SheuWH JInternMed 2013Jan 273 1 102 10 P 0 001 P 0 001 有低血糖史的糖尿病患者痴呆发生风险显著增加 低血糖发生次数增加 显著增加痴呆风险 内容 糖尿病和AD的全球危机 AD 3型糖尿病 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略 YourSloganhere 糖尿病患者AD的发病机制 AD 糖尿病 YarchoanM etal Diabetes 2014 63 7 2253 61 炎症 高胰岛素血症 IDE减少 微血管病变 氧化应激 AGEs PHFtau 双股螺旋丝聚合tau蛋白IDE 胰岛素降解酶GSK 3 糖原合酶激酶 3AGEs 糖基化终末产物 糖尿病认知障碍的临床特点 T2DM T1DM 理解能力下降 注意力下降 心理运动速度缓慢 认知灵活性降低 除了T1DM认知障碍的临床特点外 T2DM尤其导致 记忆能力下降 视觉感知能力下降 McCrimmonRJ etal Lancet 2012Jun16 379 9833 2291 9 认知障碍的表现 记忆障碍 认知障碍的表现 执行能力和语言 嗯 啊 哦 糖尿病患者大脑MRI改变 小血管疾病 SCD 标记 左侧影像显示T2快速增强表示脑内微出血 大图标 模拟脑内微出血 小图标 右侧影像显示脑室周围液体反转恢复 小图标 和深部白质高信号 WMH 大图标 四大纤维束的重建与纤维束成像扩散 红 沟束 蓝 皮质脊髓束 绿 下纵束 黄 穹窿 T2DM的小血管疾病 SCD 标记 尤其是WMH和梗死可导致注意力下降和执行能力减退 并且WMH进展可加快认知下降 纤维束成像可用于研究脑区神经结构连接 连接破坏可解释糖尿病患者的某些认知障碍 BiesselsGJ etal Diabetes 2014Jul 63 7 2244 52 糖尿病可导致全脑萎缩 使用基于像素的形态测量学 VBM 对比分析2型糖尿病患者与对照者的灰质萎缩区域图 下区 颞区 C 中区 D 上区 基于人群的病例对照和纵向研究表明 糖尿病患者全脑萎缩率将近正常同龄受试者的3倍或3倍以上 T2DM导致脑室周围萎缩最明显 如皮层下灰质或白质区 BiesselsGJ etal Diabetes 2014Jul 63 7 2244 52 T1DM导致大脑萎缩和功能连接损失 大脑体积 ml 年龄 年 1型糖尿病可导致大脑体积减少 A 和功能连接损失 B 普通人群随年龄增长 大脑容积的变化 T1DM患者随年龄增长 大脑体积的变化 BiesselsGJ etal Diabetes 2014Jul 63 7 2244 52 成年后的大脑异常反映了儿童时期大脑发育变化的总和 大脑MRI成像异常可能源于儿童时期大脑发育的变化 非糖尿病参考组 糖尿病相关因素 尤其是晚期微血管并发症易患亚组人群的影响下 大脑异常发生在中老年时期 T2DM导致大脑萎缩 功能连接损失和脑微血管疾病增加 大脑体积 ml 年龄 年 2型糖尿病可导致大脑萎缩 A 功能连接损失 B 和脑微血管疾病 SVD 增加 普通人群随年龄的增长 大脑体积的变化 蓝区阴影为普通人群随年龄的SVD红区阴影为T2DM患者的SVD 大脑MRI成像异常可能开始于糖尿病前期阶段 BiesselsGJ etal Diabetes 2014Jul 63 7 2244 52 T2DM患者随年龄的增长 大脑体积的变化 内容 糖尿病和AD的全球危机 AD 3型糖尿病 糖尿病是AD的独立危险因素 糖尿病导致AD的机制和临床特点 临床应对策略 YourSloganhere 糖尿病患者如何降低痴呆风险 WorldAlzheimerReport2014 早诊断早干预早获益 WorldAlzheimerReport2011 早期简易筛查的方法 我没时间做AD筛查 解决办法 CDT 画钟测验 1 给患者3词来记忆2 画钟3 要求回忆词语 我有3分钟来做AD筛查 解决方法 简易认知量表 Mini Cog 我有10分钟来做AD筛查 解决方法 简易智能状态检查量表 MMSE 中华医学会老年医学分会老年神经病学组 中华老年医学杂志 2014 33 8 817 825 诊断 条件许可 建议诊断流程结合病史 神经心理学检查 神经系统体检 体液和影像学检查无条件确诊 建议请神经内科会诊或转神经内科进一步诊治 诊断标准 DSM IV R NINCDS ADRDA 诊断标准 ICD 10或DSM IV 改自 贾建平 等 中华医学杂志 2011 91 9 577 581 中国痴呆与认知障碍诊治指南2010版 AD指南中的药物治疗 贾建平等 中国痴呆与认知障碍诊治指南 人民卫生出版社 2010 11月HortJetal EFNSguidelinesforAlzheimer sdisease 2010 欧洲神经科联盟2010版 轻 中度AD治疗的一线药物 明确诊断为轻中度的患者可选用ChEIs 多奈哌齐 治疗 A级推荐 明确诊断为中一重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐 卡巴拉汀联合治疗 A级 对于AD患者 一经诊断即应考虑使用ChEIs 多奈哌齐 进行治疗 A级 ChEIs对轻 中及重度AD患者的认知和非认知症状有效 A级 对于中到重度AD 应考虑美金刚治疗 A级 安理申 的作用机制 JeffreyL etal Cummings NEnglJmed2004 351 56 67BallardC G etal Neurology2007 68 1726 29安理申 产品说明书DuboisB etal AlzheimersDement2015Jan14 DuboisB etal AlzheimersDement2015Jan14 安理申 延缓海马萎缩 多奈哌