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1 DMF文档撰写要点 2 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF简介药物档案 即DrugMasterFile DMF 是呈交FDA的存档待审资料 免费备案 内容 包括有关在制造 加工 包装 储存 批发人用药品活动中所使用的生产设施 工艺流程 质量控制及其所用原料 包装材料等详细信息 用途 用于一种或多种临床研究申请 IND 创新药申请 NDA 简化新药申请 ANDA 出口申请 以及上述各种申请的修正和补充 DMF还可以作为其他DMF的参阅性文件 提交DMF的目的 支持用户向FDA提交的各种药品申请 而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户 3 DMF编写 FDA的DMF管理系统 有关DMF的概念误区误区一 FDA批准DMF误区二 FDA法规要求DMF的申报 4 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF类别一类DMF 成品制剂企业二类DMF 原料药物包括原料药物 原料药中间体以及在制备中所用的材料 制剂 化学原理 合成工序以及中间体和最终产品质量控制等内容 三类DMF 包装材料四类DMF 非药性成分五类DMF 其他 5 DMF编写 FDA的DMF管理系统 FDA对DMF的一般要求FDA指导要点 提供DMF的概述 详细目录和索引以方便评审员的阅读和理解 应以文字形式解释DMF数据 而不是罗列数据和表格 表明用户所参阅的DMF章节 便于用户在药品申报资料中注明 在用户药品申请 NDA ANDA等 申报之前呈交DMF 注意申报正确的DMF类型 并及时修正更新 DMF内容应尽量简洁 但原则上要满足用户药品申请所需的评审信息 按照用户药品申请的特殊需求收集和撰写的DMF最有使用价值 可电话咨询不清楚的各种问题 6 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF格式要求DMF必须使用英语 每份DMF必须注明页数和日期 并包括详细的内容目录表 申报的DMF必须一式两份 正本和复本 DMF持有者及其代理人还必须保留所申报的复本 并以申报的时间顺序维持DMF原始申报和修正申报 每份DMF应该只含有单一类资料 不可混杂内容 7 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF格式要求所有原始本和复本都必须经过校对 装订 每卷的厚度不应超过两英寸 并注明卷数 所用纸张是标准尺寸 8 5 11英寸 个别表示场地蓝图 合成工艺图示等必须用超尺寸纸张时 应折叠并入标准卷 内容显示和装订应以不影响评审为基准 每份DMF申报资料必须附带一份概述 描述有关DMF申报的管理性信息以及所申报DMF的内容性质 8 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF概述内容确认申报类型 原始或补充修正申报 DMF类别以及申报科目 确认所支持的药品申报者 用户 名单 包括药品主办者或申报者名称 地址等 行政管理性信息 DMF持有者名称和地址 法人组织总部 制造 加工设备场地 公司联系人 驻美国代理人以及所列个人和团体的责任 承诺书 一份DMF持有者署名声明 确认DMF是现实的 且持有者将遵守DMF所述各项规程 9 DMF编写 FDA的DMF管理系统 环境影响评价第二 三和四类DMF申报必须包括环境影响声明 声明在DMF产品制造 加工中遵守相应的环境保护法规 10 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF授权书授权书 即LetterofAuthorization LOA 是由DMF持有者授权另一药品申请者 将DMF部分或全部内容以参阅形式纳入其药品申请 NDA ANDA IND等 资料中 以支持其药品申请有关材料的质量保证 授权书必须一式二份包括在DMF中 授权书中应描述所授权的特定厂商和特定产品 11 DMF编写 FDA的DMF管理系统 授权书内容包括 日期 DMF持有者名称 DMF登记号 授权参阅的药品公司名 DMF牵涉的特定产品名称 所参阅的DMF章节页数以及确认DMF是现实的 承诺将遵守DMF所述各项规程 授权人姓名 职称及签名 DMF持有者还必须将授权书副本呈交用户 药品申报者 由药品申请 IND NDA和ANDA等 者包括在其申请中 12 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF用户名单联邦管理法 21CFR314 420 d 要求DMF包含一份用户名单 列出授权FDA参阅其DMF的所有药品申报公司 DMF持有者必须在每年向FDA申报的年报中更新此名单 并注明任何在年报年度被撤除的参阅授权者 13 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF持有者的职责指定DMF驻美代理人虽然不是法定要求 但FDA强烈建议美国以外的DMF持有者指定在美国的代理人 以便于信息交流 代理人的职权范围应在代理人指派信上明确指出 当指派DMF驻美代理人时 DMF持有者应在指派信上明确描述代理人姓名 地址 职权范围 行政管理和 或科学技术 14 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF持有者的职责向用户提供授权书 LOA DMF持有者必须向用户提供一份授权书 允许FDA代表用户审查所存档的DMF资料 DMF用户的药品申请 IND NDA ANDA 必须包括DMF授权书复本 否则不可通过药品申请的第一道关卡 资格审核 15 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF持有者的职责向用户提供DMF变更DMF持有者必须及时通知用户 药品申报者 和FDADMF的变更情况 包括技术和管理方面的信息 16 DMF编写 FDA的DMF管理系统 变更分类 主要变更必须事先作补充申报 即 预批准级补充 PAS 在有数据改变前后药品质量没有受到显著影响 FDA批准后方可在商业性生产中实行 适当变更的两个申报程序结构 三十天后实行预报期 CBE 30 即用户按照要求向FDA申报数据资料 从申报日起第30天如果还没有接到FDA异议 改变即可施行 立即实施 CBE 0 申报类 企业可以在申报的当天实行改变 微小变更可以改变后立即实行 然后在年报中报告其改变 17 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF持有者的职责DMF年度报告DMF持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一份DMF年度报告 列出所有授权参阅该DMF的公司名单 FDA每二到三年进行DMF复查 18 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF持有者的职责DMF转让如果DMF转让他人 原DMF持有者应向新持有者提供书面转让书 并发函通知FDA该所有权的转让 通知函上应注明生效日期 提供新持有者公司的名称和地点以及转让方负责人姓名 职务并签字 新的DMF持有者也应向FDA发函接受DMF的转让 更新DMF信息 并承诺履行所有前任DMF持有者的责任 19 DMF编写 FDA的DMF管理系统 DMF持有者的职责关闭DMF当DMF持有者希望终止DMF时 应向FDA呈报说明终止理由的申请 申请上应声明已履行了所有DMF持有者责任 如果DMF没有更新 或没有按时递交年度报告 包括年度中的DMF改变情况和授权FDA评审的用户名单 FDA可以自行决定关闭DMF 但FDA会在关闭之前通知DMF持有者 20 DMF编写 二类DMF 原料药 从用户角度认识原料药和DMFDMF面对的三类用户跨国专利药公司 一般拥有范围较广的研发中和上市产品项目 多数仿制药公司 完全依赖原料药供应商进行原料药的研发 工艺发展 验证和DMF申报 对原料药要求 原料药品质必须与专利药等同 有竞争力的价格 及时解决DMF问题的反馈速度以及供货的可靠性和法规遵守 小型特殊的医药公司在蓬勃发展 21 DMF编写 二类DMF 原料药 原料药来源筛选过程中的考虑因素原料药的工艺化学 生产规模以及产品供应是否跟上项目的进度计划 实地考察 药品审批速度和批准后服务所有的影响因素 机构 人力资源 雇员的素质 进行评估 22 DMF编写 二类DMF 原料药 原料药供应商筛选过程中可能提出的问题该公司是推销产品还是提供一个完整的技术服务 该公司是否遵守cGMP 是否有药物档案 DMF 在FDA备案 如何与FDA和用户交流的 FDA是否有过现场检查 最近的一次是什么时候 该公司是否拥有强有力的技术队伍 该公司如何控制生产流程和生产工艺 价格是否有竞争性 23 DMF编写 二类DMF 原料药 DMF服务优质的产品和服务产品均有明确的化学和物质性质特征 确定定杂质并提供指标 制定原料药规范标准 并协助用户研制发展用户所需要的产品规格和分析方法 必须保持稳定的产品质量和良好的经销记录 在科学技术方面 由于药物分子的复杂性 原料药的从初始原料到成品药物的合成可能涉及多项复杂化学反应过程 各过程的重要工序应有严格的控制 必须具有与专用工程技术相结合的原料药化学专长 包括一系列不同的技术工艺和制造的规模能力以满足用户提出的需求 必须建立信息传递机制 及时通知用户任何重要的DMF改变 以保证用户可以及时评价该表对客户产品的影响 价格具有竞争性 24 DMF编写 二类DMF 原料药 文件记录和法规遵守具有完整的科学资料记录和档案 随时准备接受FDA的GMP审核和检查 审核和检查的结果必须符合GMP质量标准 制造设备必须经过资格验证 校准和维护 化学过程必须经过透彻的调查研究以保证批量扩大生产和制备验证的满意结果 提供原料供应的保证和分析验证的资料 为用户提供产品的分析证明书 以及药品申请所需的质量和监管文件 原料药生产制造的控制要完全文件化 并具有高标准cGMP以提供产品的质量保证 必须有合适环境保护措施和计划 在原料药和中间体的制造 加工 包装和储存过程中必须聘用称职的工作人员 这些工作人员应接收良好的专业教育和岗位培训 所有的岗位培训都要有记录存档 25 DMF编写 二类DMF 原料药 DMF申报原料药应考虑商业和法规特性以提高DMF申报的质量 并尽量在药品制剂申报之前呈交DMF 为用户提供原料药样品进行早期评价 原料药的制造和供应必须避免侵犯专利权 保持DMF档案的新颖性 及时更新信息 包括按时递交年度报告 即使是微小的改变也应按照规定及时通报FDA 并积极主动地通知用户产品该标的信息 委派可靠的美国代理商 代理商应具有较强技术力量以解决出现的问题 代理商解决问题方法和反馈速度可以反应DMF持有者能否迅速和彻底地处理解决在药品研发阶段出现的问题和FDA法规要求问题 接到FDA欠缺通知后应及时回复 26 DMF编写 二类DMF 原料药 FDA现场检查的良好记录具有FDA现场检查的良好记录 对企业较严重违反GMP或其他法规行为 FDA将警告信公开发表在网站上 对FDA现场检查缺陷的483报告的修正回复速度和质量 27 DMF编写 二类DMF 原料药 供应商认证即用户在对某段时间内使用过某批量产品后所进行的认可 承认供应商检验证书而减免某些监测指标的验收检查 FDA也允许这种验收项目的减免 因此节省了用户的人力 物力和时间 如果被用户认证了 用户一般会继续长期使用该货源 这显示了用户对供应商的信任和今后商业交往的一定保证 28 DMF编写 二类DMF 原料药 从FDA角度要求原料药和DMFFDA在对企业的指导文件中明确指出 原料药 API 的质量和纯度不能够仅仅用最终产品的监测来确定和保证 而还必须依赖于合成和制造过程的适当控制来达到 适当控制和大臣微笑杂志成分和含量水平需要的工作包括 适合质量和纯度的起始原料 反应物和反应剂选择 建立和运用对中间体的中间质量检验 贯穿一致地遵守已验证的工艺程序 最终成品原料药物和个控制检测必须足以保证质量 29 DMF编写 二类DMF 原料药 DMF审查程序DMF初次审查FDA对DMF的初次审查是对药品申请 IND NDA ANDA等 所授权审查的DMF项目部分进行全面细致地审查 包括原始DMF 所有该DMF的修正申报和年度报告等 回复FDA要求的 修正 审查用户向FDA申报其药品制剂申请 NDA或ANDA 的修正 而且修正条款的其中一条是通知FDA原料药DMF的持有者已按FDA要求申报了修正 FDA对DMF另一用户的药品申报进行评审时 而DMF欠缺的修正还没有申报到FDA 30 DMF编写 二类DMF 原料药 追加审查 是由于某用户药品申报中又引用了DMF中的额外内容 这些内容以前没有被审查过 剂型改变给药途径改变工序流程改变其他改变自发的DMF修正 31 DMF编写 二类DMF 原料药 复查 即对曾审查过的DMF资料进行重新审查 无论前期审查深度和广度如何 复查的原因包括如下不等 有限范围 前期审查也许在范围上仅满足了当时的需求 审查过时 前期DMF审查超过了五年 其他原因 如果前期审查是在FDA新的标准审查程序施行之前进行的 有些要点没有考虑进去 或者是根据药品的不良反应报告出现新的安全顾虑 药品评审员可以认为有必要对DMF进行复查 32 DMF编写 二类DMF 原料药 DMF审查政策FDA建立了统一的审查记录格式一供各药品评审员统一使用 DMF审查结束时 评审员必须逐项填好首业表格和备忘录 并作为首业包括在DMF审查报告中 DMF审查结果还必须作为用户药品审批的一部分 包括在药品审批化学生产控制 CMC 部分的评审记录中 如果DMF因前期药品申请已被审查过 并且没有特殊必要追加审查或复查时 后期其他用户的药品评审员便将前次审查日期和DMF结论包括在DMF评审记录中 而不进行重复的审查 33 DMF编写 二类DMF 原料药 生产改进的质量控制规则DMF持有者自发的DMF修改任何显著性改变必须经过适当的验证程序 DMF持有者必须按美国 联邦管理法 条款 对最终成品的潜在影响进行分析 以补充材料或年报形式向FDA申报 并书面通知用户 给用户充分的时间按DMF改变的性质和程度决定向FDA申报相应的补充材料 DMF持有者须建立一个完善的变更控制体系 各项改变须经适当渠道研究批准后施行 变更必须通知用户 并且让用户自己决定是否将改变的部分申报FDA 34 DMF编写 二类DMF 原料药 FDA要求的DMF修改有些DMF改变是在FDA要求下进行的 DMF持有者在接到FDA欠缺通知后 应立即按照FDA的指示逐条改正 并及时回复FDA DMF修正资料的首页信应提及FDA欠缺通知的日期和通知者姓名 并在首页信上逐条列出所修正的项目 最好在包括更新的授权书 指明DMF修正资料申交的日期 DMF修正资料申报后 DMF持有者还应立即通知FDA欠缺通知发出者和用户 声明已按FDA只是进行DMF修改补充了 35 DMF编写 二类DMF 原料药 DMF现场检查在评审DMF基本合格后 FDA才开始准备到DMF生产场地及行现场检查 以确定 是否与DMF中填报的资料相符 是否按照美国现行的药品生产质量管理规范要求 cGMP 各国的法规一般都要求有生产和试验场所设施是通过GMP GLP得到保证的 美国FDA要求 有本地监督部门的GMP认证合格证明作为初步了解 委派人员进行现场检查 且以FDA自己的检查结果为最后标准 有效期两年 36 DMF编写 二类DMF 原料药 现场检查主要方面 组织结构和人员配备情况厂房和设备生产用仪器设备原材料控制生产和工艺控制包装和标签标准操作程序 SOP 及文件记录质量控制部门 化验分析室管理 关于如何迎接美国FDA现场检查将在以后的工作中分若干专题和大家进行讨论 37 谢谢 祝大家在工作中取得优异成绩 38 美国法规介绍和DMF编写 知识分享会 二 39 原料药DMF的撰写 CTD原料药部分 目前美国 欧洲 日本及加拿大等国家和地区的药品申报均使用ICH的 通用技术文件 CTD 而CTD是针对药品制剂上市申报的统一格式 原料药DMF仅是药品申报的一部分 3 2 S 在用户看来 如果DMF以CTD形式申报 不仅方便FDA的审查 加速其药品审批速度 以CTD形式提供用户的DMF非机密部分对药品申报参照填表也十分有帮助 40 原料药DMF的撰写 CTD原料药部分 CTD技术资料将药品申请归纳为五大部分第一部分 Module1 区域性行政管理信息 第二部分 Module2 摘要和概述第三部分 Module3 药品质量信息第四部分 Module4 非临床研究报告第五部分 Module5 临床研究报告药品申请 NDA和ANDA CTD格式的第三部分 Module3 第3 2 S节为原料药物信息 一般情况下3 2 S节的原料药物信息主要内容是以DMF的形式授权FDA审查 41 原料药DMF的撰写 3 2 S 1 一 概要信息 3 2 S 1 1 药物的命名提供原料药物名称 专用名 通用名 化学名 代号 等 例如 美国认可药名 USAN 官方药典药名 Compendialname 化学名 例如CAS登记号 国际纯粹和应用化学联盟 IUPAC 公司命名或实验室代号其他非专用名 例如 国际非专用药名 INN 英国认可药名 BAN 日本认可药名 JAN 42 原料药DMF的撰写 3 2 S 1 2 化学结构凡合成 半合成化学药物以及源于天然物的单体分子必须确证其化学结构 提供以下信息 化学结构图 包括立体化学结构 分子式分子量 43 原料药DMF的撰写 3 2 S 1 3 一般特性描述DMF应提供药物的一般物化特征 以及其他有关的一般性质 例如代表物质特征 强度 质量 纯度以及用于制剂加工的原料药效力的各项物理 化学 生物和微生物参数 对USP标准物质 应包括未列入药典专论的参数 例如同质异像体形状 立体化学和粒径等 44 原料药DMF的撰写 3 2 S 1 3 一般特性描述物理特征化证据包括结晶和再结晶控制 粒度减小的方法选择 例如微粉化 进一步形态处理 同质异像体特性以及如何鉴别和测量物理特性等 如果药物分子存在多种物理形态 所提供的信息应该是预期用于制剂生产的药物晶体 并提供详细的特征数据 例如X 射线衍射数据和热分析曲线 以及其他在确定药物物理性质的方法数据等 DMF应尽量包括关于手性物 chirality 绝对构型 absoluteconfiguration 形态学 morphology 的数据摘要 45 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 二 生产制造 3 2 S 2 DMF应确认原料药物的制造商 包括详细的行政信息 并列举所有参与原料药制备 测试 包装和储存的单位 例如中间体制造和实验室检测等 名称 地址及其各自承担的职责范围 对于美国境外的生产和试验场地 除必须提供相应的详细场地和FDA注册号信息外 还应提供驻美代理人姓名 地址以及电话号码 DMF还应概略描述所有与原料药有直接接触的设备及其使用情况 例如多用途 并尽量提供具体设备和材料的预备 清洁 消毒和存放信息 药物生产设备的清洗和生产计划程序 防止污染设计特点 例如区域的级别 应予详细描述 46 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 此外 为协助FDA现场检查各涉及原料药物生产和检验的场地 DMF应提供各个场地联系人 电话号码 电传号码以及电子邮箱 各个场地必须随时准备好接受FDA的现场检查 47 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 1 原料药生产和控制 1 生产流程图明确表示原料药物合成路径和生产过程的关键步骤及其在该步骤所用的各种原料 图示中应标示完整过程 例如从起始原料的加料到最终成品原料药的合格检验 为更详细描述 流程图也可伴随表格进行补充说明 48 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 流程图应包括如下信息 各项关键步骤 包括化学反应 分离 提纯 加工以及成品原料药物的合格检验 各步骤所用原材料的名称或代号 化学结构 包括立体化学结构 或生物特性 分别提供起始原料 结构复杂的反应剂 合成后反应物 中间体 合成过程的其他经历的化学分子以及最终产品的化学结构式 分子式和分子量 提供各起始原料 中间体 合成反应产物以及最终成品原料药的分子式和分子量 49 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 流程图应包括如下信息 标明个步骤所用溶剂 触媒 反应剂以及其他辅料 各关键步骤的控制手段 各步骤地操作参数 例如温度 PH值 压力等 标明中间体在进入下一工序前的状态 原位或分离 各工序的理论产值 百分比 反应剂或其他原料的标注必须是商品名 例如专用名 如果某合成反应产物是多种产品的混合物 例如两种以上的异构体 流程图必须标明混合物中的各个成分 异构体比率 主要副产物和杂质 并应特别标出毒性或能够与化学分析产生干扰的物质 50 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 2 生产过程和控制的详细描述DMF应按照合成路线的工艺流程顺序 详细描述各生产工序和步骤以及生产规模 文字描述必须比流程图更详细 并提供解释 标识各步骤的控制以及涉及的控制指标 数字表示的标准规范 上下限或验收标准 此外 必须重点解释关键控制步骤和手段 原则上是越接近最终产品越详细 51 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 生产过程和控制应包括如下信息不等 批量规模 列出每一工序和步骤 所有反应物 起始原料 分离和未分离的中间体以及掺入结构的分子 的化学 生物名称 结构式和用量 各工序使用的试剂 溶剂 催化剂和辅助物质信息 表明其化学 生物名称和用量 所用典型设备类型 例如离心机 如果关键的话 描述设备的构造和材料 对关键工序或步骤进行详尽解释 例如所用反应条件 时间 温度 PH和压力 突出指明各关键步骤所用制程控制以及参数 检测项目 上下限 验收标准范围 各工序检验使用的分析方法 例如HPLC GC等 52 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 生产过程和控制应包括如下信息不等 所检测的中间体 合成后产品以及未完成产品的鉴定结果 各步反应后产物的结构式 检查合成反应完成的方法 提供检测记录 如果在生产过程中使用了回收滤出母液以回收试剂 反应剂 中间体和原料药的各步骤 包括那些以产生和分离额外晶体为目的的步骤和控制手段 DMF应给予描述 说明仅收集部分产物的步骤 控制手段以及剩余物质的处理 标明那些涉及将不同批号的中间体或原料药混合的步骤 各个生产工序的理论产值 重量和百分比 53 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 此外 还应提供有关使用某些试剂有可能产生潜在污染的风险性评价信息 并提供一份声明书 声明该原料药制造场地没有使用或加工来自于美国定义的疯牛病 BSE 源国家的牛制品原料 如果生产制造场地或设备是多用途的 具有潜在交叉污染可能性存在 则应递交该场地 设施的额外信息 DMF中一般不需要包括原料药生产的实施批量记录 executedbatchrecords 54 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 3 制程控制制程控制 Processcontrols 指在药物生产过程中用以监视和调整工序 以保证中间体 合成物质或半成品药物符合所建立的规范指标 其意义包括对如下项目的控制和检验 操作条件参数 用以控制生产程序的可调参数 例如温度 PH值 时间 搅拌速度等 环境控制 与生产场地有关的环境条件 例如室温 湿度 室内清洁级别等 过程检验 用来监视和评价正在进行的生产运作正常与否的手段 例如分析确定反应物或反应产物含量浓度 制程中间物质检验 对在生产过程中独立存在的中间体 合成后产物或半成品药物是否适合进行下一步加工的评价手段 55 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 2 重复操作 1 再加工再加工 Reprocessing 指原料药在制造过程中进行的任何重新处理工作 即对不符合质量标准的中间体进行重复加工 事先建立再加工的计划方案 确定执行程序 实施有记录 再加工后应进行更严格的分析鉴定 56 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 2 返工处理返工 Reworking 指对不符合产品规范标准的中间体或原料药进行得多工序重新处理 这种处理因加入原料与初始的反应物不同 有可能导致不可预见的杂质和降解产物 因此应尽量避免 返工属于非正常事件 如果预计到这种返工有可能发生 应在DMF中详细描述 并提供适当的分析方法 以表明该分析方法可以足够来评价返工产品对药物特性 质量 纯度和效力的影响 57 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 3 回收液生产过程中计划利用复原 Recovery 的溶剂和回收 recycling 的滤出母液以再次获得反应物 中间体或原料药物 包括生产或分离额外的晶体 第二轮产品 DMF应对此进行详细描述 回收操作应适当控制 以防杂质含量不断增加 对于回收的溶剂 只要其质量足以用于预期目的 便不要求必须进行额外处理以改进质量 使用回收溶剂的原料药生产步骤应在生产流程图和文字综述里指出 还须提供回收溶剂的产品合格规范 58 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 提供信息表明所进行的任何加工处理以改进溶剂质量 如蒸馏 该回收溶剂是否仅来自于该药物生产过程或也有可能是来自于其它产品的回收溶剂 如果生产加工过程进行了滤除母液的回收 DMF应描述回收程序 明确注明这种反复回收的最多次数 并提供杂质数据以证实回收的妥当性 59 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 4 再生材料如果生产过程对某些材料进行再生 regeneration 使用 应在DMF中详细描述 并提供再生过程的质量控制手段 再生材料的质量控制应包括再生的最多重复次数 以及确定再生材料可以继续使用的质量检验 适当的话 提供再生材料的质量标准规范 60 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 3 原材料的控制 1 起始原料所有预期使用的起始原料清单 尽量包括化学名 CAS登记号 化学结构式 分子式以及相应的物理特性等 合成流程图 显示完整原料药物合成路径 每个合成分支应该以各自的起始原料开始 61 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 各项起始原料的产品规范 鉴别检验应该具有专属性 即能区分其潜在的其他相似物质 提供确证其抗衡离子存在的检验 例如钠离子 氯离子 起始原料的产品规范应包括具体的杂质项目和控制指标以及总杂质量上限 未确定杂质也应考虑包括在内 尽量检测残留溶剂和无机杂质 并注意其潜在的可遗留到原料药物成品的可能性 FDA建议所有含量超过0 10 的有机杂质都应建立验收标准 并且如果起始原料的未知有机杂质有很大可能进入原料药成品 FDA建议采用 不超过0 10 的验收标准 62 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 解释起用各种起始原料的理论根据 重大非制药市场 的化学产品 不必提供额外资料进行论理 但DMF最好提供证明这样一个市场存在的文件 结构复杂 且距离完成合成的成品原料药物步骤相隔仅几步之近或缺乏 重大非制药市场 化学产品的明显证据 FDA有可能要求以下额外信息 描述该化学物质的非制药用途 举例提供该起始原料的制造商具有生产规模和能力进行批量生产 即足以提供制药和其他市场 声明 本DMF原料药制造商没有自己合成该化合物 该化学物制造商并没有为此制药需要而增大生产规模 该化合物的生产方法并不是由原料药DMF持有者提供 63 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 起始原料的定性鉴定 必须符合FDA1987年的指导文件 Guidanceforindustry SubmittingSupportingDocumentationinDrugApplicationsfortheManufactureofDrugSubstances 企业指导 申报支持制剂申请的原料药生产资料 的要求 DMF应详细描述起始原料的分析方法 包括特性 含量 杂质检验以及原料排除同质异构和相似体杂质的证据 某些杂质有可能一直带到最终药品制剂 因此应提供杂质的定性 小于药物的0 1 和定量 大于药物的0 1 分析结果 64 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 2 溶剂 反应剂 稀释剂及其他材料清单列出所有用于生产过程的溶剂 反应剂及其他辅助材料 提供所有溶剂 反应剂及其他辅助材料的控制规范 并列出各检测项目和质量指标 简述每种试剂的规格和分析方法 65 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 4 关键工序和中间控制DMF应在此节着重描述药物生产过程的所有关键工序 操作参数 环境控制 制程检验等 并列出所有对中间体 合成产物 半成品的监测控制和标准规范 包括质量控制的参数 上下限 验收标准等 对于所建议的规范标准 必须详细解释选择各参数和验收指标的依据 1 替代终产品检验的中间检验DMF应包括中间体的分析方法和相应的方法验证报告 如果所用分析方法与终产品药物的分析方法相同 该中间体的控制标准应与终产品药物标准相同或更严格 66 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 2 中间体确定各工序预计获得的中间体 中间体化学名称 符号 CAS登记号 化学结构 分子式 分子量 支撑中间体化学结构的证据 确定中间体的关键物理性质 确定中间体的纯度 杂质 确定中间体产率在正常范围内 提供建议的中间体产品规范 67 原料药DMF的撰写 3 2 S 2 3 合成产物合成产物 postsynethesismaterials 指在最后中间体之后 半成品或成品原料药之前产生的物质 DMF应尽量提供合成产物的质量控制规范 68 原料药DMF的撰写 3 2 S 3 三 原料药物特性确认 3 2 S 3 1 药物结构和其他特性 1 化学结构的确认原料药物的化学结构必须由物理和化学技术确认 例如元素分析 官能团分析 质谱 MS 核磁共振 NMR 紫外吸收光谱 IR X 射线衍射分析法以及其他检测技术 DMF应讨论平衡离子化学量 位相化学 几何结构的异构现象和绝对立体化学等 69 原料药DMF的撰写 3 2 S 3 2 物化特征的确认DMF应提供详细支撑资料以确认原料药物的所有普通物化特征 例如旋光性 溶解模式 离解常数等 并包括更复杂的物化特征信息 提供用于确证物化特征的各种分析方法 例如X 射线衍射 热分析 粒度分析或其他分光镜技术分析 70 原料药DMF的撰写 3 2 S 3 物化特征信息的种类和详细程度应根据以下因素确定 原料药种类原料药预期用于制剂的形态原料药形成一种或多种固态形式的可能性原料药的不同固态形式的不同物理特性对原料药稳定性 溶出度或生物利用度影响的重要程度 基于以上考虑 原料药制造商应适当对药物是否具有形成多种固态形式的可能性进行调研 固态形式 无定形 晶体形态 水合物 溶剂化物等 所提供的信息包括 导致形成一种或多种固态形式的条件对各固态形式转换或平衡条件的研究 71 原料药DMF的撰写 3 2 S 3 2 杂质检查任何影响药物纯度的物质统称为杂质 DMF应简述在原料药合成 提纯和储存过程中实际发现的和潜在可能出现的杂质 包括残留的起始原料 试剂 溶剂 中间体 副产物 降解产物以及其他有机和无机杂质 原则上是根据各自的 有关物质 而定 72 原料药DMF的撰写 3 2 S 3 典型的杂质类型包括 在原料药中观察到的杂质 包括已知杂质和未知杂质 提供化学名称和结构 如果没有公认的化学名称 应列入相应的监测参数 未在成品原料药中观察到但潜在存在可能的杂质 曾在原料药中观察到 但经工艺过程已去除的杂质 在原料药稳定性研究中和进一步加工过程中发现的降解产物 73 原料药DMF的撰写 3 2 S 3 提供以上各类杂质有关的合成和检测的如下信息 用于鉴定杂质的分析方法 潜在杂质是否从多批号药物产品中重复检测出 并有含量显著的迹象 实际杂质和潜在杂质的结构特征和其他物理化学特性数据 实际杂质和潜在杂质的分别合成路径或制备方法概要 试图鉴别某种杂质成分但未能成功的努力综述 定性的杂质清单 以及引用所进行的杂质研究 74 原料药DMF的撰写 3 2 S 3 对有机杂质和残留溶剂的评价应以原料药物的合成方法为主导 考虑因素 合成路径起始原料生物源可能的副反应和降解路径原料药的杂质含量极限应根据个批量产品记录的实测值而确定 75 原料药DMF的撰写 3 2 S 4 四 原料药控制 3 2 S 4 为保证每批产品具有正确的特征 规格 质量和纯度 并保持各批量间质量的一致性 FDA要求DMF提供原料药的产品规范和分析方法 1 产品规范DMF必须提供原料药的产品规范 即产品出厂必须附带产品的质量检验证书 内容包括检测项目的确认 例如产品外观描述 物理性质 专一性鉴别分析 含量测定 杂质等 并提供验收标准 检测程序 76 原料药DMF的撰写 3 2 S 4 USP物质 没有必要在DMF由包括USP检测方法 但如果产品规范中增加了USP要求以外的检测项目 例如与DMF特定合成方法有关的额外杂质的检测 其检验方法应该在DMF中提供 未列入USP物质 BP EP ICH等标准也可以接受 DMF必须提供所有的检验规范 包括重金属 231 等USP项目在内 77 原料药DMF的撰写 3 2 S 4 对存在手性异构或其他结构性的药物 应尽量提供结构体及其混合物的治疗活动特性 同样 当认为药物的固态性质 例如同质异像和粒径 可以影响生理或药理活动时 产品规范必须包括适当的控制范围 如果产品