肝癌治疗的全程管理ppt课件.ppt

肝癌治疗全程管理策略 1 主要内容 肝癌诊断分期评估肝癌患者预后的影响因素肝功能残肝评估肿瘤预后因素评估肝癌患者治疗策略的选择不良反应的管理是实现肝癌患者管理的桥梁 2 肝癌诊断分期 正确分期并根据分期治疗是肝癌患者最大获益的重要保证 3 AlexandreLiccioni etal DigDis2014 32 554 563 BCLC分期患者是国际公认肝癌分期 HCC 4 有 血管侵犯 TACE手术切除放疗索拉非尼系统化疗 2011卫生部原发性肝癌诊疗规范 我国根据国情制定了肝癌治疗推荐流程 5 HCC患者HKLC分期系统及治疗分层的建立 Gastroenterology 2014Jun 146 7 1691 700 以建立亚洲HCC患者的分期系统及治疗策略为目的 以香港玛丽医院1995年1月 2008年12月3856例HCC患者进行随机对照回顾性分析结果为依据 建立HKLC分期系统 A至少一个标准 ECOGPS1 Child PughB B至少一个标准 ECOGPS2 4 Child PughC C至少一个标准 中期 局部晚期肿瘤 肝外血管侵犯 转移 6 HKLC分期中治疗策略推荐 Gastroenterology 2014Jun 146 7 1691 700 7 肝癌患者的评估对预后的影响肝功能评估残肝评估肿瘤预后因素评估 8 肝功能评估 肝癌预后的重要影响因素 9 肝功能评价指标 肝功能评价常规检测项目 肝功能 ALB 血常规 凝血功能等 10 GIDEON研究设计 R Lencioni etal IntJClinPract July2010 64 8 1034 1041 3000例经索拉非尼治疗的GIDEON研究 在基线时 收集患者信息和疾病特点 随访期间 收集结果数据 OS定义为开始使用索拉非尼至任意原因导致死亡的时间 存活或失访的患者在最后的随访日被删失 疾病进展时间 TTP 定义为开始使用索拉非尼至肿瘤第一次记录在案的影像学进展 11 GIDEON研究证实肝功能是影响肝癌患者生存时间的重要因素 PosterpresentedattheAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology 12 日本肝癌患者预后评估研究 患者特征 普遍接受手术 消融 TACE 化疗或支持治疗均进行Child PughA B C评分 试验设计 CLIP评分系统分析 N 722 JIS评分系统分析 N 722 分析对生存期有影响的因素 N 722 KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 13 Child Pugh分期是肝癌患者生存的评估预测因素 KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 生存率 生存期 年 14 残肝功能评估 15 标准残肝体积与术后肝功能密切相关 四川大学华西附属第一医院对2007 03 2008 02收治的75例因肝癌行肝切除术的患者进行研究术前采用CT测定患者的全肝体积 术中被切除的肝脏组织的体积由排水法测定 全肝体积与术中切除肝脏组织体积之差除以患者的体表面积即为标准残肝体积根据术后患者肝功能代偿状况进行分组 比较不同组间标准残肝体积均数的差异 并根据标准残肝体积再分组 比较组间术后发生肝功能中 重度代偿不全发率的差异结果显示 在中 重度代偿不全组患者切除体积大于轻度代偿不全组 而术后残肝体积和标准残肝体积均小于轻度代偿不全组 陈熙 文天夫 世界华人消化杂志2010年6月18日 18 17 1829 1833 16 标准残肝体积与术后肝功能代偿不全发生率具有强相关性 四川大学华西附属第一医院对2007 03 2008 02收治的75例因肝癌行肝切除术的患者进行研究术前采用CT测定患者的全肝体积 术中被切除的肝脏组织的体积由排水法测定 全肝体积与术中切除肝脏组织体积之差除以患者的体表面积即为标准残肝体积根据术后患者肝功能代偿状况进行分组 比较不同组间标准残肝体积均数的差异 并根据标准残肝体积再分组 比较组间术后发生肝功能中 重度代偿不全发率的差异结果显示 标准残肝体积416mL m2组术后肝功能中 重度代偿不全发生率较高 陈熙 文天夫 世界华人消化杂志2010年6月18日 18 17 1829 1833 17 残肝分数 RLV 与肝损害呈负相关 爱丁堡皇家医院对104例行肝切除术且根据标准肝功能评估后的肝癌患者残余肝脏体积应用CT进行测算 分析残肝分数 RLV 与术后肝功能之间的关系研究结果显示 低 RLV肝切除术肝癌患者肝损害显著增加 RLV临界值为26 6 与严重肝损害显著相关 p 0 0001 1 SchindlMJ etal Gut 2005Feb 54 2 289 96 ShoupM etal JGastrointestSurg 2003Mar Apr 7 3 325 30 美国纪念斯隆 凯特琳癌症中心对1999年7月 2000年12月间连续就诊的126例行肝切除术的结直肠癌肝转移患者 利用三维体积CT在术前测量患者的全肝体积以及肿瘤体积进而得到残肝体积 并将残肝体积与术后结果进行相关性分析后 发现约90 的术后残肝体积小于25 全肝体积的患者都发生了肝功能不全2 18 肿瘤预后因素评估 19 晚期肝癌预后系统预测患者生存期 分为好 0 8分 中 9 15分 和差 16 39分 3个危险组随着ALCPS分值的增高 患者3个月的生存率逐渐下降 当 13分时 3个月生存率小于50 当 23时 3个月生存率降至10 以下 Yau etal Cancer 2008 113 10 2742 51 20 SHARP研究对肝癌晚期预后因素分析 SHARP研究入选602例患者随机分组 分析生物标志物预后价值 多因素分析结果显示ECOG评分 AFP 微癌栓 碱性磷酸酶 VEGF Ang2是肝癌患者的预后因素 LlovetJM etal ClinCancerRes 2012 18 2290 2300 21 GIDEON研究结果显示 CLIP评分是肝癌预后有效预测因素 意大利肝癌项目 CLIP 评分CLIP评分为0或1患者的中位OS约是CLIP评分为2患者的2倍 2013ESMOprognosticvalueofbaselinecharacteristicsandstagingsystems 22 肝癌患者治疗策略的选择 23 目前肝癌的治疗方法 手术治疗 肝移植 放射治疗 局部治疗 化疗 免疫疗法 激素治疗 分子靶向治疗 系统治疗 介入 消融 24 早期外科手术治疗 25 外科手术是肝癌患者重要的治疗手段 是早期 BCLCA HCC患者的首选治疗方案 中国抗癌协会肝癌专业委员会 原发性肝癌规范化诊治的专家共识 临床肝胆病杂志 2009年第25卷第2期 26 手术可提高肝癌患者生存期 肝动脉置管埋泵化疗 经动脉碘油栓塞 系统性化疗 口服他莫昔芬 细胞因子或最佳支持治疗 27 然而 术后导致高复发率 SharmaR etal JSurgOncol 2010 101 8 745 54 73 5 28 小结 外科手术是肝癌患者重要的治疗手段 特别是早期肝癌患者的首选治疗方案手术可提高肝癌患者生存期复发是术后患者生存的重要影响因素 29 中期TACE治疗 30 中期肝癌患者TACE是首选推荐治疗方案 对于肿瘤过大或者多发病灶无法切除而无血管浸润或肝外播散的非手术HCC患者 各共识 指南均推荐TACE作为一线非根治性治疗 中国抗癌协会肝癌专业委员会 原发性肝癌规范化诊治的专家共识 临床肝胆病杂志 2009年第25卷第2期 31 TACE 中期HCC标准治疗 3年总体生存率 26 29 持续客观有效率 3 6个月 35 39 LoCM etal Hepatology 2002 35 1164 71 中国抗癌协会2010年肝癌全国调研数据 32 TACE治疗HCC同时导致了复发和转移风险 正向作用 肿瘤组织死亡 负向作用 新生血管增生复发 转移率高 JiaZZ etal ZhonghuaYiXueZaZhi 2013 93 19 1472 5 33 START研究 索拉非尼联合TACE的II期临床研究 HCC患者 BCLCBECOGPS0 1Child Pugh 7最大肿瘤 10cm既往未接受过TACE治疗 首要终点 安全性 耐受性次要终点 PFSTTPTACE次数缓解率和疾病稳定率血清AFP变化 一项评估索拉非尼联合TACE治疗HCC疗效及安全性的前瞻性 开放性 II期临床研究 亚洲共31家中心参加 入组197例患者 中国有12家中心参加 共入组70例患者 选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂 5 20mL 及阿霉素 30 60mg 化疗 并利用可吸收微粒 明胶海绵 进行栓塞 安全性 根据NCICTCAEversion3 0进行评估TTP 至疾病进展时间 PFS 无疾病进展时间 OS 总生存期 试验设计 AvailablefromSTARTFinalStatisticalAnalysisReport 34 START研究 TACE联合索拉非尼显著改善TTP和PFS 中位TTP达13 8个月 中位PFS达12 8个月 AvailablefromSTARTFinalStatisticalAnalysisReport 索拉非尼联合TACE治疗HCC患者疗效及安全性的前瞻性 开放性 II期临床研究 START 纳入亚洲31家中心 患者197例 中国12家中心 患者70例 结果显示 TACE 索拉非尼的中位TTP和中位PFS分别达13 8个月和12 8个月 一个周期 天 一个周期 天 无疾病进展率 无疾病进展率 35 START研究期中分析 联合治疗延长TACE治疗间隔 保肝获益 2年观察期时 73 5 的患者只接受了1 2次TACE ChaoY etal Int J Cancer 132 2448 2458 2013 患者比例 TACE次数 36 SPACE研究 TACE联合索拉非尼 亚洲人群获益显著 疾病进展风险 1 HR 100 死亡风险 1 HR 100 Availablefrom2012GastrointestinalCancersSymposium OS 亚洲死亡风险 降低33 索拉非尼中位OS NR95 CI 500天 NR 安慰剂中位OS NR95 CI 366天 NR HR 0 67795 CI 0 355 1 29P 0 117 索拉非尼中位TTP 168天95 CI 164天 179天 安慰剂中位TTP 113天95 CI 111天 171天 HR 0 72095 CI 0 456 1 135P 0 078 TTP 亚洲疾病进展风险 降低28 生存率 无疾病进展率 天 天 37 小结 TACE是中期HCC的标准治疗复发是TACE治疗肝癌患者生存期的影响因素TACE联合索拉菲尼可有效延长肝癌患者生存期 38 晚期全身治疗方案 39 晚期肝癌患者的特征 有淋巴结转移或远处器官转移 Child PughA B级 PS评分为1 2分 肿瘤侵犯门静脉 FornerA etal Lancet 2012 379 1245 55 40 国内外权威性指南 共识一致推荐索拉非尼治疗晚期HCC的首选 美国国家综合癌症网 NCCN HCC临床实践指南 巴塞罗那 BCLC HCC分期和治疗策略 亚太肝病学会 APASL HCC治疗指南 日本肝脏病学会 JSH HCC临床实践指南 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 美国肝病研究协会 AASLD HCC临床治疗指南 EASL EORTCHCC诊疗指南 索拉非尼指南证据充足 EMSO ESDO治疗 诊断及随访临床实践指南 注 ESMO 欧洲肿瘤内科协会 ESDO 欧洲消化道肿瘤学会 EASL 欧洲肝脏研究学会 EORTC 欧洲癌症研究与治疗组织 41 目前靶向药物在肝癌治疗中的进展索拉非尼唯一被证实可延长患者生存期 42 研究表明 综合治疗能给肝癌患者带来较好的生存获益 研究显示 在肝癌发生肺转移时 采用综合治疗 其生存获益优于单一治疗以及不治疗 中位OS分别为18 6个月 6 3个月及4 1个月 P 0 001 生存率 时间 月 综合治疗组 单一治疗组 不治疗组 患者例数 综合治疗 不治疗 总计 单一治疗 肝切除 索拉非尼 放疗 TACE综合治疗 肝切除 索拉非尼肝切除 TACE 放疗肝切除 放疗肝切除 TACE 放疗 索拉非尼肝切除 放疗 索拉非尼TACE 放疗TACE 放疗 索拉非尼TACE 索拉非尼放疗 索拉非尼不治疗 仅接受保守治疗 对76例晚期肝癌伴肺转移患者进行研究 35例采用综合治疗 19例采用单一治疗 22例不治疗 探讨晚期HCC伴肺转移患者的临床特点及预后 单一治疗 YangT etal WorldJGastroenterol2012May28 18 20 2533 2539 43 西京医院韩国宏研究索拉非尼联合TACE治疗研究 纳入标准BCLCB C期HCCECOGPS0 1Child PughA B 试验设计 TACE 索拉非尼 N 45 终点指标OS N 222 索拉非尼400mg bid 所有患者每6 8周随访一次 每次随访内容都包括详细的病史和体格检查 ECOG体能状态评分 Child Pugh评估和腹部CT MRI扫描 TACE前后持续服用索拉非尼治疗 ZhaoY etal AnnOncol 2013 24 7 1786 92 晚期患者占80 晚期肝癌使用索拉非尼联合TACE治疗 一个222例患者的大规模多中心研究 44 研究结果显示 索拉非尼联合TACE可有效治疗晚期肝癌 全体患者中位OS为12个月C1组晚期HCC患者采用索拉非尼联合TACE治疗 中位OS为17个月 经过优选患者 可延长患者生存时间 ZhaoY etal AnnOncol 2013 24 7 1786 92 月 生存率 生存率 月 C1 17月 C2 7 7月 45 中山医院王建华研究索拉非尼联合TACE治疗研究 纳入标准BCLCB C期HCCECOGPS0 1Child PughA B 试验设计 TACE 索拉非尼 N 45 TACE N 45 终点指标OS N 90 索拉非尼400mg bid 所有患者每6 8周随访一次 每次随访内容都包括详细的病史和体格检查 ECOG体能状态评分 Child Pugh评估和腹部CT MRI扫描 TACE前3天中断和TACE后至少3天中断索拉非尼治疗 QuXD WangJH etal BMCCancer 2012 12 263 晚期患者占62 晚期患者占64 OverallSurvival OS 总生存期 TheefficacyofTACEcombinedsorafenibinadvancedstageshepatocellullarcarcinoma晚期肝癌使用索拉非尼联合TACE的疗效研究 46 研究结果显示 与单用TACE组相比 索拉非尼联合TACE组显著延长晚期肝癌生存期 联合组中位OS27个月 单用TACE组中位OS17个月 QuXD WangJH etal BMCCancer 2012 12 263 P 0 001 累计生存率 总生存时间 月 TACE TACE Sorafenib TACE censored TACE Sorafenib censored 47 小结 索拉非尼是晚期HCC的标准治疗 目前尚无其他有效的系统治疗手段在患者情况允许的情况下 以索拉非尼治疗为基础 考虑索拉非尼联合其他治疗 以提高疗效优选患者BCLCC1期可TACE联合索拉非尼治疗 非优选BCLCC2期可单用索拉非尼临床上 以索拉非尼联合TACE治疗最为常用 其安全性和疗效已被多个研究所证实 48 HBV相关性HCC的治疗 49 病毒性肝炎相关性肝细胞癌需行抗病毒治疗 抗病毒治疗有可能减少HCC复发 提高患者的生活质量 延长生存期随机对照临床试验 RCT 研究也提示NAs 改善HBV相关性HCC患者的肝功能 提高生存率 在HBV HCV相关性肝硬化基础上 病毒活跃复制不仅导致HCC的发生 复发 同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素 Nas 核苷 酸 类似物 1 HBV HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议 50 抗病毒治疗显著降低肝癌术后复发风险 1 WongJS etal AlimentPharmacolTher 2011May 33 10 1104 12 51 抗病毒治疗显著降低肝癌术后全因死亡 1 WongJS etal AlimentPharmacolTher 2011May 33 10 1104 12 52 抗病毒治疗显著降低肝癌术后肝衰竭死亡率 1 WongJS etal AlimentPharmacolTher 2011May 33 10 1104 12 53 晚期肝癌治疗进展后的治疗方案 54 其他靶向药物二线治疗研究未取得阳性结果 55 索拉非尼治疗疾病进展后加量可降低疾病进展风险 101例患者在索拉非尼治疗HCC常规剂量失败后随机分为两组 一组将索拉非尼加量至600mgBid 一组对症支持治疗 2011ASCO年会 两组疗效未见显著差异 P 0 05 但疾病进展风险下降了33 且安全性良好 RimassaL PressianiT BoniC etal AphaseIIrandomizeddoseescalationtrialofsorafenibinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma Oncologist 2013 18 4 379 80 56 正确认识不良反应 57 在获益的同时也引起了相应的不良反应 陈喆 梅丹 汤致强 中国新药杂志 2009 18 18 1807 11 58 正确的态度来看待不良反应 索拉非尼相关的药物不良反应 可以在早期预测患者的疗效出现不良反应者 中位生存时间更长 ZhaoY YangM QiX etal Hepatology 2012 56 2 790 791 BettingerD SchultheissM Kun ppelE etal Hepatology 2012 56 2 789 790 59 研究结果显示 索拉菲尼常见不良反应与患者生存率相关 中位生存期 月 P 0 01 P 0 01 P 0 090 P 0 020 P 0 358 P 0 346 P 0 351 安林静 解放军护理杂志 2011年9月 2B 9A 60 研究显示 索拉非尼皮肤毒性反应与疗效具有相关性 一项汇总分析对毒性反应与疾病进展时间 TTP 的关系进行了研究 D Strumberg etal EuroJCancer 2006 42 548 556 索拉非尼在达到或接近临床试验推荐剂量400mgbid水平 即300mg 600mgbid 时 出现皮肤毒性 腹泻患者的TTP较那些未出现毒性反应的患者显著延长 p 0 05 61 研究显示 早期出现皮肤反应预示较好的治疗效果 BrunoVincenzi etal TheOncologist2010 15 85 92 早期皮肤反应 开始治疗1月内发生的皮疹和 或手足反应 无早期皮肤反应 有早期皮肤反应 至疾病进展时间 月 累积生存率 N 65 P 0 006 中位TTP 8 1月 中位TTP 4 0月 62 研究显示 出现高血压的患者生存率显著提高 EstfanB etal AmJClinOncol 2012Apr27 Epubaheadofprint 一项回顾性分析纳入41例HCC患者 分析高血压与临床结局的关系结果 当患者治疗过程中出现高血压时 生存时间明显延长 4 5个月vs18 2个月 P 0 016 63 研究显示 出现腹泻不良反应的患者生存率显著提高 DOMINIKBETTINGER etal HEPATOLOGY 2012 56 2 789 64 综合管理不良反应可提高依从性 索拉非尼相关不良反应通常是可控制和可逆的多数不良反应不需要中断治疗积极与患者沟通可能的不良反应及应对措施 65 早期发现迅速应对 患者教育积极与患者沟通可能的不良反应及应对措施早期发现早期治疗 有利于及早控制不良反应 有利于提高患者的依从性 有助于提高患者的生活质量 NaeemBhojani etal Eururol 2007 doi 10 1016 j eururo 2007