中国多发性骨髓瘤诊治指南ppt课件.pptx

中国多发性骨髓瘤诊治指南 2015年修订 1 内容 背景临床表现诊断标准 分型 分期鉴别诊断疗效评判治疗与监测随访监测 2 背景 多发性骨髓瘤 multiplemyeloma MM 是浆细胞恶性增殖性疾病 是第2常见的血液系统恶性肿瘤 特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白或其片段 M蛋白 多发于老年人 目前仍无法治愈 随着新药不断问世及检测手段的提高 MM的诊断 治疗及疗效标准不断改进和完善 因此每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义 3 临床表现 骨髓瘤相关器官功能损害 CRAB 症状C 血钙增高R 肾功能损害 轻链管型肾病 蛋白尿 肌酐清除率下降 A 贫血 常为单纯正细胞正色素性贫血 少数伴白细胞 血小板减少 B 骨病 骨痛 局部肿块 病理性骨折 其他 免疫力下降 高粘滞血症 淀粉样病变等 4 诊断标准 活动性 有症状 多发性骨髓瘤无症状骨髓瘤 冒烟型骨髓瘤 5 活动性 有症状 多发性骨髓瘤诊断标准 需满足第1条及第2条 加上第3条中任何一项 1 骨髓单克隆浆细胞比例 10 和 或组织活检证明有浆细胞瘤2 血清和 或尿出现单克隆M蛋白a3 骨髓瘤引起的相关表现 1 靶器官损害表现 CRAB bC校正血清钙 2 75mmol LcR肾功能损害 肌酐清除率 40ml min或肌酐 177umol L A贫血 Hb低于正常下限20g L或小于100g L B溶骨性破坏 通过影像学检查 X线片 CT或PET CT 显示1处或多处溶骨性病变 6 2 无靶器官损害表现 但出现以下1项或多项指标异常 sLiM S骨髓单克隆浆细胞比例 60 dLi受累 非受累血清游离轻链比 100eMMRI检查出现 1处5mm以上局灶性骨质破坏注 a无血 尿M蛋白量的限制 如未检测出M蛋白 诊断不分泌型MM 则需骨髓瘤单克隆浆细胞 30 或活检为浆细胞瘤并需要免疫组化等证实 或 轻链限制性表达 b其他类型的终末器官损害也偶有发生 且需要治疗 若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关 可进一步支持诊断和分类 c校正血清钙 mmol L 血清总钙 mmol L 0 025 血清白蛋白浓度 g L 1 0 mmol L 或校正血清钙 mg dL 血清总钙 mg dL 血清白蛋白浓度 g L 4 0 mg dL d浆细胞克隆性可通过流式细胞学 免疫组化 免疫荧光的方法鉴定其轻链 限制性表达 骨髓浆细胞比例优先于骨髓细胞涂片和骨髓活检方法 在穿刺和活检比例不一致时 选用浆细胞比例高的数值 e建议使用英国TheBindingSiteGroup Birmingham UK 的检测技术 需要受累轻链数值至少 100mg L 7 无症状骨髓瘤 冒烟型骨髓瘤 诊断标准 需满足第3条 加上第1条和 或第2条 1 血清单克隆M蛋白 30g L或24h尿轻链 1g2 骨髓单克隆浆细胞比例10 60 3 无相关器官及组织的损害 无SLiM CRAB等终末器官损害表现 包括溶骨改变 8 分型根据免疫球蛋白类型 IgG型 IgA型 IgD型 IgM型 IgE型 轻链型 双克隆型及不分泌型根据轻链类型 型 型 9 宿主因素预后MM肿瘤负荷肿瘤生物学因素 疾病侵袭性 宿主 年龄 体能状态 治疗相关因素 序贯移植 药物选择 能否获得CR等 MM肿瘤负荷 2 MG 血清钙 肌酐 白蛋白水平 溶骨性病灶数量 浆细胞形态 循环浆细胞数量和骨髓浆细胞比例 肿瘤生物学因素 细胞遗传学异常 M蛋白类别 LDH CRP 浆细胞指数等 有研究者发现 PLT量 TPO浓度 MM骨髓微环境相关因子 如IL 33 可能与疾病分期及预后相关 10 分期Durie Salmon分期体系分期分期标准I期满足以下所有条件 1 血红蛋白 100g L 2 血清钙 2 65mmol L 11 5mg dL 3 骨骼X平片 骨骼结构正常或骨型孤立性浆细胞瘤 4 血清骨髓瘤蛋白产生率低 1 IgG 50g L 2 IgA 30g L 3 本周蛋白 4g 24hII期不符合I期和III期的所有患者III期满足以下一个或多个条件1 血红蛋白 85g L 2 血清钙 2 65mmol L 11 5mg dL 3 骨骼检查中溶骨病变大于3处 4 血清骨髓瘤蛋白产生率高 1 IgG 70g L 2 IgA 50g L 3 本周蛋白 12g 24h亚型A亚型肾功能正常 肌酐清除率 40ml min或血清肌酐水平 177umol L 2 0mg dl B亚型肾功能不全 肌酐清除率 40ml min或血清肌酐水平 177umol L 2 0mg dl 11 1975年Durie和Salmon提出的基于肿瘤负荷的分期系统不能判断不分泌型和寡分泌型MM的预后由于大剂量化疗和新药的应用可明显降低MM肿瘤负荷 使得D S分期与MM患者生存期相关性较差 12 国际分期体系 ISS 及修改的国际分期体系 R ISS 分期ISS的标准R ISS的标准I期 2 MG 3 5mg LISSI期和细胞遗传学标危和白蛋白 35g L患者同时LDH正常水平II期不符合I期和III期不符合ISSI期和III期的所所有患者有患者III期 2 MG 5 5mg LISSIII期同时细胞遗传学高危患者a或LDH高于正常水平注 2 MG 2微球蛋白 a细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del 17p t 4 14 t 14 16 标危即未出现此类异常 13 2005年提出的ISS分期比D S分期简单 可有效评估接受大剂量化疗和新药治疗的MM患者预后不能用于MM的诊断及MGUS和冒烟型MM的预后评估 仅适用于已确诊的有症状患者的预后判断临床上对于存在肾功能不全的患者 ISS无法区分 2 MG增高是肿瘤负荷相关还是由肾功能损害引起对于接受自体造血干细胞移植的患者 ISS也不能提示移植后的预后ISS无法反应肿瘤生物学行为的相关因素R ISS未纳入宿主因素 如年龄 体能状况及并发症等 14 mSMART的危险分层危险分层分层标准高危FISH del 17p t 14 16 t 14 20 GEP 高危标志中危FISH t 4 14 常规细胞遗传学del 13 亚二倍体浆细胞 3 低危包括所有其他及FISH t 11 14 t 6 14 注 mSMART Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗 FISH 荧光原位杂交 GEP 基因表达谱 15 国际骨髓瘤工作组 IMWG 的多发性骨髓瘤危险分层危险分层分层标准患者比例中位总生存期 年 低危ISSI II期 无t 4 14 20 1017p13缺失和1q21扩增 年龄 55岁中危所有不符合低危和高危者607高危ISSII III期和t 4 14 20217p13缺失注 ISS 国际分期体系 16 鉴别诊断 其他可以出现M蛋白的疾病 意义未明的单克隆丙种球蛋白病 MGUS 华氏巨球蛋白血症 WM 冒烟型WM及IgM型MGUS AL型淀粉样变性 孤立性浆细胞瘤 骨或骨外 POEMS综合征 Castleman病 CLL 非霍奇金淋巴瘤 B细胞性 重链病 浆细胞白血病 反应性浆细胞增多症 RP 骨转移性癌 骨结核的溶骨性病变 其他可以出现M蛋白的疾病 17 疗效评判标准 完全缓解 CR 严格意义的完全缓解 sCR 免疫表型CR ICR 分子学CR MCR 部分缓解 PR 非常好的PR VGPR 微小缓解 MR 疾病稳定 SD 疾病进展 PD 治疗期间需每隔30 60d进行疗效评估 18 完全缓解 CR 血清和尿免疫固定电泳阴性 软组织浆细胞瘤消失 骨髓中浆细胞 5 对仅依靠血清游离轻链 FLC 水平作为可测量病变的患者 除满足以上CR的标准外 还要求FLC的比率恢复正常 0 26 1 65 以上指标均需连续两次评估 严格意义的完全缓解 sCR 满足CR标准的基础上要求FLC比率正常以及经免疫组化或2 4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞 以上指标据需连续两次评估 19 免疫表型CR ICR 满足sCR标准的基础上 要求经多参数流式细胞术 至少4色 检测106个骨髓细胞 证实无表型异常的浆细胞 克隆性 分子学CR MCR 满足CR标准基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR ASO PCR 检测阴性 敏感度为10 5 20 部分缓解 PR 1 血清M蛋白减少 50 24h尿M蛋白减少 90 或降至 200mg 24h 2 若血清和尿中M蛋白无法检测 则要求受累与非受累FLC之间的差值缩小 50 3 若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定 并且基线骨髓浆细胞比例 30 时 则要求骨髓内浆细胞数目减少 50 4 除上述标准外 若基线存在软组织浆细胞瘤 则要求浆细胞瘤缩小 50 以上指标均需连续两次评估 如做影像学检查 则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据 21 非常好的PR VGPR 蛋白电泳检测不到M蛋白 但血清和尿免疫固定电泳阳性 或血清M蛋白降低 90 且尿M蛋白 100mg 24h 在仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者 除满足以上VGPR的标准外 还要求受累和未受累FLC之间的差值缩小 90 以上指标均需连续两次评估 22 微小缓解 MR 血清M蛋白减少25 49 24h尿轻链减少50 89 若基线存在软组织浆细胞瘤 则要求浆细胞瘤缩小25 49 溶骨性病变数量和大小没有增加 可允许压缩性骨折的发生 疾病稳定 SD 不符合CR VGPR PR及PD标准 如做影像学检查 则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据 23 疾病进展 PD 诊断至少应符合以下1项 以下数据均为与获得的最低数值相比 1 血清M蛋白升高 25 升高绝对值须 5g L 若基线血清M蛋白 50g L M蛋白增加 10g L即可 2 尿M蛋白升高 25 升高绝对值须 200mg 24h 3 若血清和尿M蛋白无法检出 则要求血清受累与非受累FLC之间的差值增加 25 增加绝对值须 100mg L 4 骨髓浆细胞比例升高 25 增加绝对值须 10 5 原有骨病变或软组织浆细胞瘤增大 25 或出现新溶骨性病变或软组织浆细胞瘤 6 出现与浆细胞异常增殖相关的高钙血症 校正后血钙 2 8mmol L或11 5mg dL 在开始新治疗前必须进行连续两次疗效评估 24 治疗与监测 治疗原则无症状骨髓瘤的治疗孤立性浆细胞瘤的治疗有症状骨髓瘤的治疗 诱导治疗 巩固治疗 维持治疗 25 治疗原则1 有症状的MM 采用系统治疗 包括诱导 巩固治疗 含干细胞移植 及维持治疗 达到SD及以上疗效时可用原方案继续治疗 直到获得最大程度缓解 不建议在治疗有效患者变更治疗方案 未获得MR的患者应变更治疗方案 2 适合自体移植的患者 尽量采用含新药的诱导治疗 干细胞移植 诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物 避免使用烷化剂以及亚硝脲类药物 来那度胺使用不超过4个周期 3 适合临床试验的患者 可考虑进入临床试验 26 无症状骨髓瘤的治疗不推荐治疗 高危患者可根据意愿进行综合考虑或进入临床试验 孤立性浆细胞瘤 骨型 对受累野放疗 45Gy或更大剂量 骨外型 先对受累野放疗 45Gy或更大剂量 必要时手术治疗 疾病发展为MM者 按MM治疗 27 有症状骨髓瘤的治疗 1 诱导治疗决定是否行造血干细胞移植 年龄 原则上 65岁 28 移植候选患者诱导治疗方案硼替佐米 地塞米松 VD 来那度胺 地塞米松 RD 硼替佐米 阿霉素 地塞米松 PAD 硼替佐米 环磷酰胺 地塞米松 VCD 硼替佐米 沙利度胺 地塞米松 VTD 沙利度胺 阿霉素 地塞米松 TAD 沙利度胺 地塞米松 TD 沙利度胺 环磷酰胺 地塞米松 TCD 长春新碱 阿霉素 地塞米松 VAD 不宜长于4 6个疗程 以免损伤造血干细胞并影响其动员采集 29 不适合移植患者除以上方案 尚可选以下方案 马法兰 泼尼松 硼替佐米 VMP 马法兰 泼尼松 沙利度胺 MPT 马法兰 泼尼松 来那度胺 MPR 来那度胺 低剂量地塞米松 Rd 马法兰 泼尼松 MP 长春新碱 卡莫司汀 马法兰 环磷酰胺 泼尼松 M2 30 2 自体造血干细胞移植 ASCT 肾功能不全及老年并非移植禁忌症 相比于晚期移植 早期移植者无事件生存期更长 对于原发耐药患者 ASCT可作为挽救治疗措施 对于移植候选者 建议采集足够2次所需的干细胞量 若首次移植后获得CR或VGPR 则暂不考虑第2次移植 首次移植后未达VGPR 可序贯行第2次移植 第2次移植一般在首次移植后6个月内进行 31 3 巩固治疗 ASCT后进行以新药为基础的巩固治疗可进一步提高缓解率和缓解深度 采用原诱导方案短期巩固治疗2 4个疗程 4 维持治疗 控制残余肿瘤克隆 提高患者的PFS和OS 可选用来那度胺或沙利度胺单药 硼替佐米联合沙利度胺或泼尼松 对于哪些患者需要维持治疗和维持治疗的时间 一直使用到疾病进展或至少2年 目前尚未达成共识 为了避免治疗不充分和治疗过度 以MRD监测为导向的维持治疗的应用可能是未来发展的方向 32 5 异基因造血干细胞移植 allo HSCT是目前惟一可治愈MM的方法 慢性移植物抗宿主病导致的移植相关病死率高达30 限制了其临床使用 初诊MM患者一般不推荐使用此治疗方案 年轻 高危 复发难治患者可考虑 33 6 原发耐药MM的治疗换用未用过的新方案 如能获得PR及以上疗效者 条件合适者应尽快行ASCT 符合临床试验条件者 进入临床试验 可选方案 来那度胺 地塞米松 Rd 来那度胺 硼替佐米 地塞米松 RVD 来那度胺 泼尼松 马法兰 MPR 来那度胺 环磷酰胺 地塞米松 RCD 来那度胺 阿霉素 地塞米松 RAD 地塞米松 环磷酰胺 依托泊苷 顺铂 硼替佐米 DCEP B 地塞米松 沙利度胺 顺铂 阿霉素 环磷酰胺 依托泊苷 硼替佐米 DT PACE V 大剂量环磷酰胺 HD CTX 低剂量环磷酰胺 醋酸泼尼松 CP 34 7 MM复发患者的治疗 化疗后复发 缓解后半年内复发 换用未用过的新方案 缓解后半年以上复发 可试用原诱导缓解方案或换用新方案 干细胞移植 自体 异基因 硼替佐米 来那度胺 沙利度胺是关键药物 常与在功能上具有相加或协调作用的药物 如蒽环类 烷化剂 激素 联合使用 再诱导的疗程数为6 9个 尽管某些患者在1 2个疗程时就已获得较深程度的缓解 移植后复发 如有冻存的干细胞 且首次ASCT后缓解时间超过2年 可行第2次ASCT 使用以前未使用的 含新药的方案 年轻患者有同胞相合供者时可考虑行异基因造血干细胞移植 35 2013年诊治指南关于复发的定义 临床复发至少符合以下一项 1 出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤 2 明确的骨病变或软组织浆细胞瘤增大 取所有可测量病灶中增大最明显者 明确增大定义为病灶两垂径乘积较前增大50 以上并至少增大1cm2 3 高钙血症 2 65mmol L或11 5mg dl 4 Hb下降 20g L 5 血肌酐上升 177umol L 2mg dl 36 CR后复发至少符合以下一项 1 免疫固定电泳或常规电泳检查血或尿M蛋白再次出现 2 骨髓浆细胞比例 0 05 3 出现PD的任何其他指征 如新出现的浆细胞瘤 溶骨性病变或高钙血症 37 支持治疗 骨病的治疗 双磷酸盐 适用于所有活动性MM 包括氯屈瞵酸 帕米磷酸二钠和唑来膦酸 静脉使用时应严格掌握输注时间 使用前后注意监测肾功能 使用时间目前没有定论 一般不少于2年 手术治疗