蒽环类药物心脏毒性防治指南解读.ppt

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会 CSCO 中华医学会血液学分会蒽环类药物心脏毒性防治指南解读 目录 前言蒽环类药物心脏毒性简介 特征 机理 诊断 检测 蒽环类药物心脏毒性的预防和处理小结 前言 蒽环类药物治疗血液淋巴系统肿瘤和实体肿瘤疗效确切 蒽环类药物存在心脏毒性 心脏毒性呈进展性与不可逆性 且第1次使用就可能对心脏造成损伤 早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要 传统药物 蒽环类药物紫杉醇环膦酰胺5 Fu等靶向药物 曲妥珠单抗VEGF抑制剂BCR ABL抑制剂等 多种化疗药物具有心毒性 Colomb0A etal CurrCardiolRep 2013May 15 5 362 doi 10 1007 s11886 013 0362 6 柔红霉素 DNR 去甲氧柔红霉素 IDA 盐酸阿霉素 ADM 表阿霉素 EPI 阿克拉霉素 ACM 米托蒽醌 MIT 吡喃阿霉素 THP 脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素 Meta分析 18项研究纳入 共49017例肿瘤患者 使用蒽环类治疗的有22815例 其心脏毒性结果如下表所示 中位随访9年结果 蒽环类药物心脏毒性发病率高 研究结果表明 尽管化疗方案不断改良 心脏毒性发病率依然高 尤其是亚临床心毒性 其发病率是临床心毒性的3倍 更应得到临床医生的关注 LotrionteM AmJCardiol 2013112 12 1980 1984 急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化 尸检 左图 心肌纤维化 坏死 右图 心肌细胞空泡化 典型病例 蒽环类药物心脏毒性的特征 蒽环类药物心脏毒性分类 慢性 蒽环类药物心脏毒性 急性 迟发性 给药后几小时或几天内发生 主要表现 心内传导紊乱和心律失常 极少数表现 心包炎和急性左心衰 化疗1年内发生 表现 左心室功能障碍 最终导致心衰 化疗后数年发生 表现 心衰 心肌病及心律失常等 Drugs2005 65 1005 1024 蒽环类药物的最大累积剂量 ExpertOpin Pharmacother 2007 8 1039 1058 阿霉素累积剂量与心衰发生的关系 AnnInternMed 1979 91 710 717 Cancer 2003 97 2869 2879 蒽环类药物剂量换算表 SeminOncol 2001 28 4Suppl12 2 7 1 蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关 2 蒽环类药物没有绝对的安全剂量 低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性 原因 可能是个体差异 患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同 3 蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现 蒽环类药物心脏毒性特征 Crit Rev Oncol Hematol2005 54 171 196JAmSocEchocardiogr2007 20 1351 1358 Circulation1997 96 2641 2648 机理复杂 尚未完全阐明 ATP GTP生成 干扰Ca 转运膜结构改变酶活性改变 自由基 线粒体损伤 蒽环类药物诱导的心脏毒性 其主要的作用机制是形成含蒽环类药物 三价铁复合物的自由基 蒽环类药物心脏毒性的机理 ExpertOpin Pharmacother 2007 8 1039 1058 PharmacologicalReports2009 61 154 171 心脏是人体最大的耗能器官 线粒体是能量的主要来源 心脏的线粒体非常丰富 是产生活性氧簇 ROS 的根源 心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶 超氧化物岐化酶 过氧化氢酶 谷胱甘肽过氧化物酶 其抗氧化作用较弱 心脏更易受蒽环类药物的损伤 PharmacologicalReports2009 61 154 171 蒽环类药物心脏毒性的机理 心脏毒性的高危因素 有高血压病史者 原有心血管疾病者 既往接受过蒽环类药物治疗 既往或目前正进行纵隔放疗 年轻或年龄大于65岁患者 非洲或美洲后裔 女性 21 三体综合征患者 合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物 Bovelli D Plataniotis G Roila F AnnOncol 2010 蒽环类药物心脏毒性诊疗概要 蒽环类药物心脏毒性 诊断 检查 预防或减少 治疗 1 不良事件评定标准 CTCAE4 0 1类 2 心内膜心肌活检评分 EMB 1 超声心动图或MUGA LVEF FS能预测心衰 但对早期的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感 1类 2 肌钙蛋白 特异性较高 能监测早期蒽环心脏毒性 1类 3 脑钠肽 判定心衰及其严重程度的客观指标 2A类 4 心电图 常规检测 特异性较低 2B类 5 心肌酶谱 常规检测 特异性较低 2B类 6 心内膜心肌活检 敏感性 特异性较高 但为有创性检测 3类 1 右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性 1类 2 限制蒽环类药物累积剂量 改变给药方法或使用脂质体蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性 1类 1 对症处理2 心衰应常规联用3种药物 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 血管紧张素受体拮抗剂 ARB 和 受体阻滞剂 1类 3 心脏保护剂 3类 蒽环类药物心脏毒性的诊断 药物心脏毒性的定义 指具有下面的一项或多项 1 左心室射血分数 LVEF 降低的心肌病 表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低 2 充血性心衰 CHF 相关的症状 3 CHF相关的体征 如第3心音奔马律 心动过速 或两者都有 4 LVEF较基线降低至少5 至绝对值 55 伴随CHF的症状或体征 或LVEF降低至少10 至绝对值 55 未伴有症状或体征 JClinOncol 2002 20 1215 1221 诊断 可通过临床症状结合心电图 超声心动图等检查进行诊断 现在国外多数临床诊疗和评价都是根据纽约心脏协会 NYHA 关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准 CTCAE4 0 进行心脏毒性分级的评定 JClinOncol1996 14 3112 3120 AnnalsofOncology2006 17 614 622 NYHA心功能分级 美国纽约心脏病协会 NYHA 心功能分级 级 体力活动不受限 日常活动不引起过度的乏力 呼吸困难或心悸 即心功能代偿期 级 体力活动轻度受限 休息时无症状 日常活动即可引起乏力 心悸 呼吸困难或心绞痛 亦称 度或轻度心衰 级 体力活动明显受限 休息时无症状 轻于日常的活动即可引起上述症状 亦称 度或中度心衰 级 不能从事任何体力活动 休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状 任何体力活动后加重 亦称 度或重度心衰 心脏不良事件评定标准 CTCAE4 0 心内膜心肌活检 EMB 是公认的评估蒽环类药物心脏毒性最敏感 最特异的方法 蒽环心脏毒性病理学改变 光镜 心肌水肿 细胞消失 间质纤维化 局限 广泛 心肌细胞肌浆网扩张 电镜 心肌纤维束缺失 Z线断裂 纤维溶解 线粒体肿胀空泡变 肌浆网水肿断裂 心肌细胞空泡化 心肌病病理组织学评分标准 EMB分级 Pediatr BloodCancer 2005 44 630 637 蒽环类药物心脏毒性的监测 蒽环类药物心脏毒性监测方法 AnnalsofOncology2009 20 816 827 生化标志物 定义 心肌损伤后 由于心肌细胞膜的通透性改变 而从心肌细胞内流出 并进入血液中被检测出的大分子物质 理想的生化标志物特异性强 在心肌细胞中浓度高 在其它组织中浓度低敏感性高 在心肌损伤后能快速释放入血窗口期长 在多日内保持异常简单快捷 检测方法成熟 检测所需时间短 1 cTn 心肌肌钙蛋白 T I 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高 且与心脏舒张功能不全相关 在出现明显的LVEF变化前即可早期监测到 Circulation1997 96 2641 2648 JClinOncol 2001 19 2746 2753 生化标记物 2 BNP 脑钠肽 浓度与心衰程度相关 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关 血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估 可鉴别心脏毒性的发生危险 TnI 化疗结束时 结束后12 24 36 72h和1个月 BNP 化疗结束时 结束后72h C AnnalsofOncology2010 21 5 v277 v282 化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病 ESMO临床实践指南 左室射血分数 LVEF 和缩短轴分数 FS 常用的监测方法 区分危险人群 预防心衰 LVEF常低估心脏损伤 LVEF正常者也可有亚临床的心功能损伤 LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感 AmJClinPathol2008 130 688 695 蒽环类药物心脏毒性的预防和处理 预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性 1 限制蒽环类药物累积剂量 2 改变给药方法 3 使用脂质体蒽环类药物 保护心肌的策略 蒽环和蒽烯二酮类似物 如EPI IDA 聚乙二醇脂质体药物传输系统 PLD 天然抗氧化剂 GSH VC VE 辅酶Q10 每周低剂量及延长持续滴注时间 钙离子拮抗剂 如维拉帕米 血管紧张素转换酶抑制剂 如卡托普利 右丙亚胺 可有效预防蒽环类药物心脏毒性 右丙亚胺 有效的蒽环心脏毒性保护剂 1995年 唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂 1999年 2002年 2008年多次进入 美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南 2007年 美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂 2010 2013年 进入 老年肿瘤NCCN指南 2010 2012年 进入 非霍奇金淋巴瘤NCCN指南 2012年 进入中国白血病诊疗指南 自由基 线粒体 蒽环类药物 游离态Fe3 Fe3 蒽环心脏损害及右丙亚胺保护作用机制 右丙亚胺 水解反应 水解反应 右丙亚胺 DZR 降低蒽环心脏不良事件 右丙亚胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用的多中心随机对照 期研究 AnnalsofOncology2006 17 614 622 右丙亚胺不影响蒽环类疗效 右丙亚胺提高蒽环累积剂量 降低心衰发生率 本研究CHF发生率仅为1 57 5个病人 既往研究 CHF发生率 单纯化疗 8 24 AmJCardiovascDrug2008 8 257 263 回顾分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者 Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines Meta analysis 8个心脏保护药物的随机对照研究 N acetylcysteine 1study 54pts phenetylamines 2studies 100pts coenzymeQ10 1study 20pts vitaminE C N acetylcysteine 1study 14pts L Carnitine 1study 40pts Carvedilol 1study 50pts Amifostine 1study 28pts Dexrazoxane 10studies 1619pts Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect CochraneDatabaseSystRev 2011 6 3917 META分析发现 除右丙亚胺 其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用 右丙亚胺 DZR 使用方法及注意事项 使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR 可以有效预防蒽环类药物心脏毒性 使用剂量DZR与蒽环类药物的剂量比为10 20 1 推荐DZR ADM 20 1 DZR DNR 20 1 DZR EPI 10 1 DZR MIT 50 1 DZR PLD 10 1 使用方法用专用溶媒乳酸钠配置后 再用0 9 氯化钠或5 葡萄糖注射液稀释至200ml 快速静脉输注 30分钟内滴完 滴完后即刻给予蒽环类药物 注意事项 为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护作用 在第1次使用蒽环类药物治疗时 即开始右丙亚胺治疗 并且每次使用蒽环类药物时都重复使用右丙亚胺治疗 需避光保存 冻干药物不得在25 以上贮存 复溶药物应立即使用 如果不能立即使用 在2 8 下贮存不得超过6小时 为避免在注射部位出现血栓性静脉炎 右丙亚胺不得在乳酸钠溶液稀释之前输注 心脏毒性的治疗 1 对症处理2 心衰应常规联用3种药物 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 血管紧张素受体拮抗剂 ARB 受体阻滞剂3 心脏保护剂 如果蒽环类药物治疗后心超显示左心室功能障碍 即使未表现出临床症状 也必须进行内科治疗 尤其对于那些有长期生存的患者 治疗包括 血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 受体阻断剂开始早期的心衰治疗 蒽环治疗结束的前2个月内 Annal