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超敏反应 hypersensitivity 教师 齐静姣 DepartmentofImmunology 超敏反应的概念 分型 各型超敏反应发生机制及特点 各型超敏反应的常见疾病 学习内容 超敏反应 hypersensitivity 指机体受到某种抗原持续刺激或同一抗原再次刺激后 发生的一种以生理功能紊乱和 或 组织细胞损伤为主要表现的适应性免疫应答反应 分类 型超敏反应 抗体介导 型超敏反应 抗体介导 型超敏反应 细胞介导 型超敏反应 抗体介导 又称速发型超敏反应 immediatehypersensitivity 或过敏反应 anaphylaxis I型超敏反应 type hypersensitivity 概念 相同抗原再次入侵机体后 主要由IgE介导的 肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒 释放活性介质 引起的以生理功能紊乱为主要表现的异常反应 特点 再次接触过敏原 由IgE抗体介导 反应发生快 消退快 以生理功能紊乱为主 具有明显的个体差异和遗传倾向 一 参与I型超敏反应的主要成分 变应原效应分子与细胞生物活性介质 一 参与I型超敏反应的抗原 变应原 allergen 能选择性激活CD4 Th2细胞与 细胞 诱导产生特异性IgE抗体应答的物质 变应原的特点与分类 1 吸入性变应原 植物花粉 霉菌孢子 螨等 2 食物变应原 牛奶 鸡蛋 鱼 虾等 3 药物及生物制品 青霉素 异种动物血清 4 其它 某些酶类物质等 二 参与I型超敏反应的效应分子与细胞 效应分子 变应素IgEFc R 效应细胞 肥大细胞嗜碱粒细胞嗜酸粒细胞 IgE为亲细胞性抗体 通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面Fc R 结合 使机体处于致敏状态 1 变应素 allergin 引起I型超敏反应的特异性IgE IgE产生部位 呼吸道和消化道粘膜固有层中 CD4 Th2细胞 CD4 初始T细胞 IL 4等 IL 4等 特异性的B细胞增殖分化为浆细胞 IgE IgE的产生及IL 4对之的调节作用 IL 4 IgE合成的调节 1 遗传因素家族易感性 IgE水平高 肥大细胞多 2 Th细胞与细胞因子Th2产生的IL 4 IL 13促进IgE的合成Th1产生的IFN g及IL 12则抑制IgE的合成 2 IgEFc受体 FceRI 与IgE有极高的亲和力 存在于肥大细胞和嗜碱粒细胞上 Fc RII CD23 低亲和力受体 存在于APC 嗜酸粒细胞 活化T细胞及NK细胞上 Fc RII可调节IgE 血清IgE高 有负调节作用 IgE低 则发挥正调节作用 3 肥大细胞和嗜碱粒细胞 分布 肥大细胞主要分布于结缔组织和粘膜 嗜碱粒细胞分布于外周血 细胞生物学特征 1 表面均表达高亲和力Fc R 2 胞质内含大量颗粒 3 Fc R 与IgE特异性结合 可介导脱颗粒反应 释放活性介质 4 嗜酸粒细胞 生物学特征 1 不表达高亲和性Fc R 分布 呼吸道 消化道 泌尿生殖道粘膜组织 Fc R Fc R CR1表达 脱颗粒 释放活性介质可直接吞噬肥大细胞释放的颗粒 并释放多种酶发挥负调节作用 2 IL 3 IL 5 GM CSF PAF刺激 主要起负反馈调节作用 三 参与I型超敏反应的生物活性介质储存介质 组胺 是引起速发相反应的介质 作用十分短暂 激肽原酶 为参与迟发相反应的介质 嗜酸粒细胞趋化因子 能趋化嗜酸粒细胞 新合成的介质 前列腺素D2 PGD2 可使血管扩张 支气管收缩 白三烯 LTs 是引起迟发相反应时支气管持续痉挛的主要介质 血小板活化因子 PAF 致毛细血管扩张和通透性增加 细胞因子 主要有IL IL IL 及IL 13等 可分别促进Th2细胞应答和B细胞发生IgE类别转换等 二 发生过程和发生机制 致敏阶段 发敏阶段 效应阶段 1 致敏阶段 变应原初次进入机体 细胞产生特异性IgE IgEF 段与肥大细胞 嗜碱粒细胞表面F R 结合 机体处于致敏状态 IgE产生并结合在靶细胞上 具有过敏体质的机体受抗原刺激2周即可致敏 此状态可维持半年以上 2 发敏阶段 释放生物活性介质 相同变应原再次进入机体 与致敏细胞表面两个以上相邻的IgE结合 使FceRI桥联 肥大细胞 嗜碱粒细胞脱颗粒 同一Ag再次进入机体 与靶细胞表面IgE结合 靶细胞脱颗粒 释放生物活性介质 此介质作用于效应器官 发生过敏反应 产生生物学效应 3 效应阶段 释放的活性介质 预先储备的介质 组胺 激肽原酶等 新合成的介质 白三烯 前列腺素 PAF 细胞因子 IL 4 IL 13 等 生物活性介质作用于效应组织和器官 气管 支气管 胃肠道平滑肌收缩 小血管扩张 毛细血管通透性增强 促进腺体分泌增加 趋化炎症细胞和促进局部炎症反应 组胺PAFPGD2LTC4 TNF PGD2 PAF LTC4 酶 血管扩张 通透性增加 支气管收缩 肠能动性增强 炎症 组织重构 三 早期相反应与晚期相反应 早期相反应 特征 再次接触相同变应原后数秒至数十分钟内发作 一般在数小时后消退 主要由组胺 前列腺素等引起 严重时可致过敏性休克或死亡 表现 为血管通透性增强 平滑肌快速收缩 黏液分泌 血压降低及组织损伤等 多为功能紊乱 经过紧急治疗可完全恢复 晚期相反应 特征 在变应原刺激后4 6小时发生 可持续1 2天或更长 主要由新合成的白三烯 PAF和某些细胞因子引起 其特征是以嗜酸粒细胞浸润为主的炎症反应 好发部位 皮肤 支气管粘膜 鼻粘膜和胃粘膜 3 消化道过敏反应 四 常见的I型超敏反应性疾病 1 全身过敏性反应 1 药物过敏性休克 2 血清过敏性休克 2 呼吸道过敏反应 支气管哮喘 过敏性鼻炎 4 皮肤过敏反应 患者先感到胸闷 气急 头晕 心悸 面色潮红 四肢麻木 畏寒 继之面色苍白 四肢末端皮肤发冷或发绀 全身冷汗 呼吸困难 脉细弱 血压下降 患者恐惧或烦躁 以至神志不清或昏迷而死亡 有的可伴发荨麻疹或血管性水肿 过敏性休克 是药物过敏反应中的一种表现 发病突然 来势凶猛 危险性大 需立即进行抢救 多数患者发生在药物治疗后5min内 快者发生在注射针头尚未拔除或正在皮试过程中 一旦发生过敏性休克 必须分秒必争 就地抢救 并严密观察血压 呼吸 脉搏变化 1 立即停用或清除引起过敏反应的药物 2 立即注射肾上腺素 3 注射抗组胺药物 如非那根或扑尔敏 皮肤过敏 药物防治抑制活性介质合成与释放拮抗活性介质的效应改善效应器官反应性 五 型超敏反应防治原则 查明变应原并避免接触 脱敏治疗 治疗新思路 药物治疗 抑制免疫功能的药物地塞米松 氢化可的松等 抑制生物活性介质释放的药物 1 色苷酸二钠 稳定肥大细胞膜 阻止脱颗粒 2 肾上腺素 异丙肾上腺素 儿茶酚胺类 前列腺素E和氨茶碱 提高细胞内cAMP的浓度 3 阿司匹林 抑制前列腺素等介质生成生物活性介质拮抗剂 1 组胺拮抗剂 苯海拉明 扑尔敏 异丙嗪等 2 缓激肽拮抗剂 水杨酸 阿司匹林 3 多根皮苷酊磷酸盐 白三烯拮抗剂改善效应器官反应性的药物肾上腺素 钙片 Vc等 又称细胞溶解型或细胞毒型超敏反应 II型超敏反应 typeIIhypersensitivity II型超敏反应概念 IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合 在补体 吞噬细胞和NK细胞作用下 引起以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应 一 参与II型超敏反应的抗原 1 同种异型抗原2 异嗜性抗原3 自身抗原4 外来抗原或半抗原 二 参与II型超敏反应的分子与细胞 1 抗体 IgG IgM2 补体3 参与的细胞 单核 巨噬细胞 中性粒细胞 NK细胞 三 II型超敏反应的发生机制 1 激活补体溶解细胞 IgG IgM类抗体与膜抗原结合 形成免疫复合物 激活补体 介导溶细胞效应2 促进吞噬细胞吞噬 抗体通过与吞噬细胞表面FcR结合而介导的调理吞噬 补体的C3b通过与C3bR结合介导免疫黏附和调理吞噬 3 ADCC效应 NK等通过ADCC杀伤靶细胞 4 改变靶细胞功能 抗细胞表面受体的自身抗体与细胞表面相应受体结合 刺激或抑制靶细胞功能 补体介导的胞毒作用 动画演示ADCC作用 四 常见的II型超敏反应性疾病 1 输血反应 异型输血所致由于血型抗体为天然抗体 IgM 输血后可迅速发生溶血反应 2 新生儿溶血症 母胎血型不符Rh血型 母Rh 子Rh ABO血型 母O型 子A B型3 自身免疫性溶血性贫血4 药物过敏性血细胞减少症溶血性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 5 肺出血 肾炎综合征 病毒感染或吸入某些有机溶剂所致肺出血和肾炎或肾功能衰竭 6 甲状腺功能亢进 重症肌无力 由自身受体抗体引起 致细胞功能紊乱 甲亢 抗促甲状腺激素受体的自身抗体重症肌无力 抗乙酰胆碱受体的自身抗体 免疫性血细胞减少症的途径 肺出血 肾炎综合征 Goodpasture s综合征 1 临床特点以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征2 发生机制 甲状腺机能亢进 Grave病 刺激型超敏反应 突眼 甲状腺肿 心动过速 频细震颤 胫前局限性黏液性水肿 重症肌无力的发病机制 又称免疫复合物型或血管炎型超敏反应 型超敏反应 type hypersensitivity 型超敏反应概念 中等分子可溶性免疫复合物沉积于毛细血管基底膜 通过激活补体 并在血小板 嗜碱粒细胞 中性粒细胞等作用下 引起血管及血管周围炎症反应和组织损伤 抗原诱导特异性抗体产生中等分子IC形成与沉积沉积的IC引起的炎症损伤 一 发生机制 一 抗原诱导特异性抗体产生 抗原 内源性抗原 变性IgG 核抗原 肿瘤抗原 外源性抗原 微生物 异种血清 药物等 抗体 IgG和IgM为主 少数为IgA 免疫复合物 IC 二 中等大小可溶性免疫复合物的形成 抗原或抗体过剩形成小分子IC抗原和抗体比例适当形成大分子IC抗原略多于抗体形成中等分子IC 或抗体略多于抗原 小分子量IC 被肾小球滤过排出大分子量IC 被吞噬细胞清除中分子量IC 长时间随血流播散 易沉积于组织内 1 IC的长期滞留抗原物质持续存在 IC形成过量补体与补体受体缺陷 IC不易被清除吞噬细胞功能异常 清除IC能力下降2 促进IC沉积的因素组织学结构因素 毛细血管迂回曲折血液动力学因素 血流缓慢 易形成涡流 血管静水压力较高 血管活性介质的释放 血管通透性增加 三 中等大小可溶性免疫复合物的沉积 中等分子IC的沉积或镶嵌于血管基底膜是造成血管基底膜炎症和组织损伤的始动因素 四 IC引起炎症损伤的机制 激活补体吸引中性粒细胞活化血小板和嗜碱粒细胞 1 激活补体产生过敏毒素和趋化因子等 趋化肥大细胞 嗜碱性粒细胞释放活性介质 致局部血管通透性增高 渗出和水肿 2 吸引白细胞浸润聚集中性粒细胞趋化至局部 吞噬IC并释放毒性氧化物和溶酶体酶 导致组织炎症损伤 3 活化血小板释放血管活性胺类物质 致血管扩张 通透性增加 加剧局部渗出和水肿 激活凝血系统 形成微血栓 致局部缺血 出血 坏死 血管扩张 渗出中性粒细胞浸润出血坏死及血栓为特征的血管炎 五 组织损伤特点 型超敏反应发生机制 局部免疫复合物病全身免疫复合物病 二 临床常见疾病 一 局部免疫复合物病1 Arthus反应 马血清家兔 4 6次 皮下注射后 再次注射马血清时 注射局部出现红肿 出血 坏死 2 类Arthus反应 多次注射胰岛素 狂犬疫苗等所致 血清病肾小球肾炎类风湿性关节炎系统性红斑狼疮 二 全身性免疫复合物病 1 血清病 初次大量注射抗毒素后7 14天 可出现发热 皮疹 淋巴结肿大 关节肿痛和一过性蛋白尿等 磺胺及青霉素也能引起 其症状有自限性 逐渐消失 但亦有少数症状严重者偶可引起死亡 血清病皮疹 在注射部位或全身发生红斑 瘙痒及风团等 亦有发生环状红斑 结节性红斑等 特征性皮疹表现为大片水肿型红斑与风团 相互融合成片 自觉瘙痒或烧灼感 2 免疫复合物型肾小球肾炎多由链球菌感染 2 3周 引起 亦可由葡萄球菌 肺炎球菌 某些病毒或疟原虫等引起 3 类风湿性关节炎 RheumatoidArthritis RA 在病毒或支原体的持续感染下 导致机体IgG发生变性 从而刺激机体产生相应抗体IgM即类风湿因子 RF 变性的IgG与RF结合成IC 沉积于全身小关节滑膜处 引起小关节红肿 变形僵直 失去运动功能 类风湿性关节炎 RA 骨关节炎 软骨 滑膜 骨侵蚀 细胞核物质 如DNA RNA 核内可溶性蛋白 刺激机体产生抗核抗体 形成IC 沉积于周身毛细血管 关节滑膜 心脏瓣膜等处 引起全身性损伤 心肌炎等 关节炎 狼疮肾炎 胸膜渗出物 蝶形疹 4 系统性红斑狼疮 SLE 或细胞介导型超敏反应 cell mediatedtypehypersensitivity 亦称迟发型超敏反应 delayedtypehypersensitivity 型超敏反应 type hypersensitivity 概念 由效应T细胞受相应抗原再次刺激 引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应 常需经24 72h方可出现炎症反应 故称迟发型超敏反应 delayedtypehypersensitivity DTH 一 发生机制 抗原 胞内寄生菌 某些病毒 寄生虫 真菌 细胞抗原等 过程 1 效应T细胞的形成 1 2周 2 效应T细胞介导的DTH 1 效应T细胞的形成 1 2周 APC提呈 抗原肽 MHCII类分子