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微波辐射法合成5-取代四氮唑衍生物姜凤超 王静 华中科技大学同济医学院药学院 摘要：本文研究了将氰化物与叠氮化合物在微波辐射条件下反应，得到5-取代四氮唑的具体反应条件，合成了四个5-芳香取代的四氮唑衍生物，所得产物经IR，NMR鉴定。与原有的方法相比，微波辐射法具有反应时间大大缩短（由几十个小时缩短为几十分钟），产率较高，后处理简单等优点。 关键词：微波辐射；四氮唑衍生物；合成The synthesis of 5-substituted Tetrazole derivativesby microwave radiation methodJiang Fengchao Wang Jing School of pharmacy, Tongji Medical college of HUST, Wuhan, China (430030)Tetrazole derivatives have been extensively used in medicine, and the classic synthetic method needs tens hours at least, and some even to the extent that reach several days. And the yield is too low and the after-treatment is troublesome. Using microwave irradiation method four 5-substitued Tetrazole derivatives were prepared in 30 minutes, and the optimum reaction condition has been studied. The target compounds are identical with the document.Key words: microwave radiation.；Tetrazole derivatives；synthesis一、引言四氮唑类化合物是有机合成的重要中间体，可用来合成医药、农药及工业用的发泡剂等产品1 。同时四氮唑是羧基的生物电子等排体，与羧基具有相似的理化性质并能产生类似的生物活性，可用来取代药物中的羧基基团以缓解羧基在体内引起的不良反应，并可增加药物的脂溶性，进而提高药物的生物利用度，如头孢菌素的7-位酰氨基是抗菌谱的决定基团，用N-甲基四氮唑取代，合成了第一代头孢菌素头孢唑啉，扩大了抗菌谱并提高了活性。5-位取代四氮唑具有显著的生物活性，常用于头孢菌素类抗生素、血管紧张素受体抑制剂及抗肿瘤药物等的修饰改造，故近年来四氮唑类化合物在医药领域的应用越来越多2，并且有着良好的发展前景。 5-位取代四氮唑衍生物的合成方法有很多，利用腈类与叠氮钠在以醇（如正丁醇、异丙醇）作溶剂，酸（如冰乙酸）作催化剂的条件下合成四氮唑类化合物是最经典的方法3，但该法只适用于合成结构简单的四氮唑。将溶剂改换为非质子型溶剂（如DMF），并用无机铵盐（如NH4Cl）作催化剂4，腈类与叠氮钠反应可以制备出结构复杂的带有芳香基的四氮唑类衍生物，但与上述反应相同，反应速度较慢，反应时间长（需要几天），易产生有毒、易爆的HN3，NH4N3等。亦有人利用有机锡催化5，在芳香烃溶剂中也可以合成含有多官能团的四氮唑衍生物，但目标产物难以完全分离，后处理繁琐，并且锡化合物有很高的毒性。以盐酸三乙胺为催化剂6，用腈类与叠氮钠反应也可合成四氮唑衍生物，反应条件温和，反应时间虽比上述几种方法缩短，但也还需要十几个小时，本文根据微波反应的原理，利用微波辐射快速合成了4种5-位取代的四氮唑衍生物，且操作方便，后处理简单，具有一定的实用价值。基本合成路线为：二、合成部分2.1仪器微波反应器用三乐牌WP-650型家用微波炉改装(南京).IR: 样品以KBr压片，于Nicolet Avatar 360FT-IR光谱仪上扫描，波数范围4000400cm-1. 1HNMR，PARIAN MERCURY VX-300核磁共振仪/内标TMS；300MHz，溶剂：CD3OD;13C NMR，PARIAN MERCURY VX-300核磁共振仪/内标TMS；溶剂：CD3OD2.2 实验步骤2.2.1 2-羟基苯甲腈的制备在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的250ml三颈瓶中依次加入水杨酸13.8g（0.10mol），尿素9.0g（0.15mol），氨基磺酸19.4g(0.20mol)以及20.0g氯化钠和50ml二苯醚，搅拌混匀，缓缓升温至140，保温反应40min，再升温至190 ，补加尿素6.0g，保温反应1h，反应完毕，趁热过滤。用热溶剂洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体，用热水重结晶得白色晶体（-2），mp124.5-126.5（文献值8125-127），产率81.2%， IR(cm-1)CN:22302.2.2 对羟基苯甲腈的合成 在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的250ml三颈烧瓶中依次加入对羟基苯甲酸13.8g（0.10mol），尿素9.0g（0.15mol），氨基磺酸19.4g(0.20mol)以及20.0g氯化钠和50ml二苯醚，搅拌混匀，缓缓升温至150，保温反应40min，再升温至190 ，补加尿素6.0g，保温反应1h，反应完毕，趁热过滤。用热溶剂洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体，用热水重结晶得白色晶体（-1）99.9g，产率87.7%，mp107.5-110.9（文献值9112）。IR(cm-1)CN:22302.2.3 5-苯基四氮唑的合成于100ml圆底烧瓶中加入苯甲腈5.2 g ( 0.05mol )，叠氮钠4.2 g ( 0.065mol )，盐酸三乙胺8.9 g ( 0.065mol )，甲苯50ml，搅拌均匀，置于微波反应器中，调节微波辐射功率325W反应45min，反应完毕后，冷却至室温，用水萃取，水层用浓HCl调pH至微酸性。放置，过滤析出的固体，得白色结晶（-1）6.7g，产率93.4%。mp216.5-217.8（文献值6217-218）2.2.4 5-(4-羟基苯基）四氮唑的合成在150ml单口烧瓶中依次加入对羟基苯甲腈5.9g（0.05mol），叠氮钠9.6g（0.15mol），盐酸三乙胺20.5g（0.15mol），甲苯50ml，搅拌均匀，置于微波反应器中，调节微波辐射功率为325W反应35min，反应完毕，冷却至室温，用水萃取，水层用浓HCl调节pH微酸性。放置，过滤析出的固体，得白色结晶（-2）7.1g，mp 235.8 -238.9 ，（文献值 7233-241），产率87.7%。2.2.5 5-（2-羟基苯基）四氮唑的合成在150ml单口烧瓶中依次加入邻羟基苯甲腈5.9g（0.05mol），叠氮钠9.6g（0.15mol），盐酸三乙胺20.5g（0.15mol），甲苯50ml，搅拌均匀，置于微波反应器中，在微波辐射功率325W条件下反应30min，反应完毕，冷却至室温，用水萃取，水层用浓HCl调节pH微酸。放置，过滤析出的固体，水洗，干燥。得白色结晶（-3）7.3g， mp 223.1-224.6 （文献值6221-222），产率90.1% 2.2.6 5-苄基四氮唑的合成在150ml单口烧瓶中依次加入苄基腈5.9g（0.05mol），叠氮钠9.6g（0.15mol），盐酸三乙胺20.5g（0.15mol），甲苯50ml，搅拌均匀，置于微波反应器中，在微波辐射功率325W条件下反应15min，反应完毕，冷却至室温，用水萃取，水层用浓HCl调至pH微酸性。放置，析出晶体，过滤，水洗，干燥。得白色结晶（-4）5.8g， mp123.5-124.8（文献值6125.5-126），产率72.5%。三、结构鉴定3.1 IR波谱解析：从4-3表中可以看出化合物、都具有的振动吸收峰有以下几种N-H的伸缩振动（2982 cm-1，3258 cm-1，3195 cm-1，3108 cm-1），NH形成分子间氢键的伸缩振动（30982546 cm-1），苯环的骨架振动和C=N的伸缩振动（14111613 cm-1），C-N的弯曲振动（12811102 cm-1），C-H的弯曲振动（960690 cm-1），四氮唑特征环振动（717522 cm-1），说明这四种化合物都具有苯环及四氮唑环。化合物、的C -H弯曲振动显示两个峰，说明苯环是单取代；化合物、的C-H弯曲振动显示一个峰，说明苯环是双取代。化合物、还具有O-H的伸缩振动（35003300 cm-1），C-O的弯曲振动（1250 cm-1，1252 cm-1），说明结构中有羟基。化合物在2998 cm-1处有吸收峰，是C-H的伸缩振动，说明结构中含有亚甲基。Tab. 4-3 IR and H1NMR spectral data of the Tetrazole derivativesComp.IR( cm-1)1H NMR(,ppm)2982(N-H), 29182546,1609, 1563,1482,1464(C=N,C=C), 670526 (Ring, tetrazole)7.51(m,2H)，7.38 (m 2H)，7.09(m，1H),15.5(s,1H)3431（O-H）3258(N-H) 30982642, 1613,1513,1415, 1471 (C=N,C=C), 717522(Ring, tetrazole)7.29(m,2H),6.82( m, 2H), 5.51(s,1H), 16.41(s 1H)3298（O-H）,3195(N-H) 30022642, 1610,1592,1515,1411(C=N,C=C), 650532(Ring, tetrazole)7.35(d 1H),7.14 (t 1H), 6.756,82(m 2H),5.16(s, 1H), 14.8(1s 1H)3108(N-H) 29282689, 1606,1580, 1502, 1488 (C=N,C=C), 689558 (Ring, tetrazole)3.82(s 2H),7.097.12(m 5H), 15.51(s 1H)3.2 NMR波谱分析化合物、的1H NMR谱中都具有明显的四氮唑环上的N-H的H的化学位移（值在15ppm附近），同时在为7附近出现芳香基的H的特征化学位移，化合物，有羟基的H的特征化学位移（在5ppm附近）。为进一步确证化合物，对化合物作了相应的碳谱（13 C NMR(,ppm) 165.6,131.2,128.9,128.5，128.8,126.2,126.5），其中，165.6ppm为四氮唑环上的碳原子的化学位移，131.2 ppm为苯环上连接四氮唑环的碳原子的化学位移。13 C NMR的结果从另一方面证明了化合物的结构。四、讨论4.1 腈类化合物的合成条件选定合成含有多功能基的四氮唑衍生物过程中，腈类化合物是关键的起始原料，合成方法很多8，9，本文选用苯甲酸衍生物与尿素、氨基磺酸共热，一步合成苯甲腈衍生物。在反应过程中，对羟基苯甲酸先和尿素反应生成对羟基苯甲酰胺，后者再与氨基磺酸反应生成N-磺酸酰胺和氨，继续反应生成对羟基苯甲腈。生成酰胺所需的温度较酰胺脱水生成腈的温度要低，故在150保温反应40min可让羧酸尽可能的转化成酰胺，在升温到190以脱水生成腈。尿素在高温下分解为氨和异氰酸，后者能和水结合形成氨和二氧化碳，这种供氨和脱水作用可使反应向右移动，使产率提高。反应过程见下图。4.2 5-位取代四氮唑衍生物的合成条件选定合成5-位取代四氮唑衍生物时，常见的合成方法是在芳香溶剂中，用睛与叠氮钠反应生成四氮唑，但此反应不易进行，需用催化剂催化。常用的催化剂包括无机酸或Lewis酸（如无机铵盐、有机锡）等，但都或多或少的存在着一些问题。本文选用盐酸三乙胺为催化剂，经过反复多次的试验，成功地在微波条件下合成了多个四氮唑衍生物。该方法反应条件温和，操作简单，反应时间比文献报道的要缩短几十倍，且产率也得到提高。盐酸三乙胺的催化机理如图4-3所示，NaN3在芳香溶剂中的溶解度很小（在甲苯中98时溶解1ppm），若加入Et3NHCl则生成Et3NHN3，该物质能在甲苯中溶解，促使反应顺利进行。反应结束后，加水，产物的三乙胺盐溶在水层，而未反应完的原料在甲苯层，水层滴加浓盐酸至pH微酸，产物即游离析出。用此方法合成四氮唑无处理难题，并且甲苯层可重复使用。4.3 反应条件的优化根据文献资料所示，利用易得的苯甲腈为起始原料，对微波辐射合成5-苯基四氮唑的反应条件进行了考察，确定了最佳反应条件。实验条件见表4-1Tab. 4-1 Selection of reaction condition of 5-phenyl-Tetrazole 反应物#编号 反应时间（min） 微波功率（W） 产率（%）1 25 325 50.82 35 195 75.63 45 195 89.54 50 195 89.9#：称取苯甲腈50mmol，叠氮钠65mmol，盐酸三乙胺65mmol，加入50ml甲苯中，搅拌均匀，置于微波反应器由表4-1可以看出反应时间过短（25min），虽然功率达到325W，产率也只有50.8%，反应时间过长（50min），产率增加的并不明显。甲苯的沸点是110.6，功率过高会使其剧烈沸腾，溢出冷凝器外，从而影响产率。所以，选择反应条件为：微波辐射功率195W，反应时间45min，水平实验三次，平均产率93.4%。以-苯基四氮唑的最佳反应条件为基础，通过多次试验，确定了其它几种四氮唑衍生物的最佳反应条件，最终产率都是经过水平试验得出。见表4-2Tab.4-2 Selection of reaction condition of Tetrazole derivatives 产 物 反应时间（min） 微波功率（W） 产 率（%）-2 35 195 87.7-3 30 195 90.1-4 15 195 72.5腈基是可极化基团，如果取代基R是吸电子基，可使腈基的电子云密度降低，影响腈基的极性；若R是供电子基，则使腈基的电子云密度增加，腈基的极化性变大，有较高的反应活性。从上表可以看出，当取代基为苯基时，苯环的电子云分布比较均匀，由于它的均化效应，使腈基的电子云密度降低，所以产物-1的反应时间最长。当苯环上有供电子取代基，如羟基，若在邻位可使睛基的电子云密度增大，若在对位因苯环的原因，供电子效应比邻位稍差，所以反应时间也有差别；当取代基为苄基（-4）时，因腈基直接与亚甲基相接，亚甲基是强供电子基，使腈基的电子云密度增大，故而反应时间最短。四结论 四氮唑衍生物不仅在医药领域中有着广泛的用途，还可用于农业及工业生产中，故而研究较多，但合成方法（如前文所述）均