PPI合理应用---.ppt

PPI protonpumpinhibitor 合理应用 河北医科大学第三医院消化内科刘改芳2013 10 12 内容 1PPI临床应用及抑酸机制2口服制剂剂型的改变与临床效果3静脉应用PPI制剂需注意的问题4埃索美拉唑药物特点 1PPI临床应用及抑酸机制 抑酸药物的发展历程 20世纪70年代以前 80 90年代 90年代以来 抑酸作用 弱 强 PPIs的临床应用适应证 NSAIDs溃疡 应激性溃疡 消化性溃疡 上消化道出血 Hp感染 胃食管反流 胃酸在哪儿产生 1973ForteandSachs Detectionofprotonpump PPI的作用环节 PPI的抑酸机制 体循环水平 壁细胞水平 不同疾病最佳抑酸水平与时限 DUGU胃内PH 3 18h dGERD胃内PH 4 18h d根除Hp胃内PH 5 18h dPU出血胃内PH 6 20h dFD胃内PH 3 12h d 2口服制剂剂型的改变与临床效果 PDR2005 59 621 625 1192 3202 3389 ThestabilityofPPIisafunctionofpH itisrapidlydegradedinacidmedia andismorestableunderalkalinecondition PPI在酸性环境下会被破坏 A 空腹以MMC4相的方式进行 不同时间排空的速率不同B 餐后液体排空立即发生 取决于渗透压和热卡C 餐后固体或半固体排空存在延迟相 与进食量 渗透压 颗粒大小和食物质量有关 淀粉 蛋白 脂肪 胃的排空 PPI剂型的改变 肠溶片 单一系統 缺点表面的小破损将影响整片药效不能掰开服用不能通过鼻饲管给药 Ref Drugs2005 65 10 1419 1426 PPI剂型的改变 小顆粒 多重系統 优点表面的小破损不会影响整体药效可以鼻饲管给药 Ref Drugs2005 65 10 1419 1426 Takepron Lansoprazole capsule达克普隆肠溶胶囊 Nexium Esomeprazole MUPS耐信肠溶片 MUPS MUPS MultipleUnitPelletSystem 多单位微囊系统 MUPS剂型含有多个包含药物核心的微囊 因此药物的分散性更佳 吸收更充分 耐信MUPS剂型特点1 每片耐信片剂由约1000个含耐信三水化镁盐的抗酸微囊和非活性的赋形剂组成2 每个三水化镁抗酸微囊共3部分构成 包括核心 埃索美拉唑镁盐 包衣 共三层包衣 内包衣 肠溶包衣 外包衣 组成 耐信MUPS剂型优势 1 稳定性更好 化学稳定性好 水中可保持30分钟2 分散性好 吸收更充分 胃内崩解 从十二指肠即开始均匀分布 使得吸收更充分 滞后期短3 可配置混悬液 方便鼻胃管给药和儿科患者喂服 耐信MUPS剂型优势 药片纤细易于吞咽不含乳糖和凝胶 对于乳糖不耐受症的病人减少胃肠道反应整片肠溶片或胶囊因在胃内不崩解 胃排空延迟的患者药物作用会受到影响 而耐信MUPS剂型则不存在这一问题 3静脉应用PPI制剂需注意的问题 PPIs静脉制剂的稳定性问题 电中性洛赛克水溶性差 0 1 离子化洛赛克水溶性好 但稳定性对pH敏感酸性pH时 阳离子态 降解半衰期数分钟碱性pH时 阴离子态 较稳定冻干粉 定溶剂 定容量 定注药时间推注用 专用溶媒 含pH缓冲剂 10ml pH9iv2 5min输注用 NS100ml pH10inf数小时容量过小 pH11静脉炎风险高 过大 pH近中性不稳定 洛赛克 采用B型结晶原料 分子中少量的结晶水 贮存稳定性比国产奥美拉唑采用A型结晶原料的稳定性更高 H20 H20 H20 洛赛克 国产奥美拉唑 晶型B型A型 专利保护ZL98806616 5无热力学特性稳定不稳定吸湿性非吸湿性吸湿生产过程固定装料按含水量装料批间重现性好差贮存稳定性好差 OMP ESO不同结晶型的影响 耐信针剂一种剂型 两种用法 适应临床不同需求 静脉注射 注射液的制备是通过加入5ml的0 9 氯化钠溶液至本品小瓶中供静脉使用 静脉滴注 滴注液的制备是通过将1支本品用0 9 氯化钠溶液溶解至100ml 供静脉使用 配制后的注射用或滴注用液体均是无色至极微黄色的澄清溶液 应在12小时内使用 保存在30 以下 从微生物学的角度考虑最好立即使用 配置和使用 耐信 针剂 洛赛克针剂及部分国产奥美拉唑说明书 静脉PPI稳定性的比较 说明书 不同静脉负荷给药方式导致胃内pH升至6以上的时间差异 20min内 12小时 80mg 2小时 负荷方式 pH 6时间 80mg 2分钟 静脉输注与注射Losec后的胃内pH变化 80mg 8mg h 80mg 40mg 40mg 50mgq6h 4埃索美拉唑药物特点 药动学与药效学优势 药物代谢 drugmetabolism 步骤 相代谢反应 氧化还原水解 非极性脂溶性化合物变为极性和水溶性代谢物 药物代谢酶95 以上是细胞色素P450酶系统 相代谢反应 结合反应 药物或I相代谢物与内源性结合剂的结合反应 极性进一步增加葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸 注 不同的化合物代谢不同 有的仅需要I相代谢 有的可能不经过I相代谢直接进入II相代谢 药物代谢后的变化大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失某些药物必须经代谢后才能发挥作用 药物代谢 drugmetabolism 部位 肝脏微粒体主要酶系 细胞色素P450酶系统 cytochromeP450enzymaticsystem 参与药物代谢的主要酶类 CYPs参与了90 以上药物的代谢 细胞色素P450酶系统 肝药酶 特点 非专一性酶 药物代谢 drugmetabolism 特异性低活性有限个体差异大可被药物诱导或抑制 质子泵抑制剂 PPIs 的代谢 CYP3A CYP2C19 PPIs 无活性代谢物 CYP2C19活性 CYP2C19活性受一对等位基因调控 突变纯合子 mut mut 杂合子 wt mut 野生型纯合子 wt wt PMs EMs EMs CYP2C19 细胞色素P2C19 强代谢型 EM 弱代谢型 PM 纯合子EM 杂合子EM 表型 基因型 野生型纯合子 EM 杂合子 EM 突变纯合子 PM 的频率亚洲人种分别为40 50 和11 22 PPI临床疗效的个体差异与CYP2C19基因多态性有关 PPI的药代动力学特征 PPI的药代动力学特征 是指大多数CYP2C19功能正常的个体 野生型纯合子即快代谢型 的药代动力学特征 人群中大约有1 2 的个体缺乏有活性的CYP2C19酶 称为慢代谢者 亚洲慢代谢人群占11 22 中国慢代谢人群占24 药物临床信息参考 2004年 四川科学技术出版社中国医师 药师临床用药指南 2009年 第一版 重庆出版社 埃索美拉唑 埃索美拉唑 奥美拉唑的S 异构体 埃索美拉唑代谢的立体选择性 Stereoselectivity 代谢产物 砜 5 羟基 5 氧 去甲基 27 27 2C19 3A4 46 94 4 3A4 2C19 R OMP 2 埃索美拉唑 bel etal2000 14 6 CL inttot 42 5 CL inttot ml min mgprotein 慢消除 快消除 CYP3A4途径与CYP2C19途径的区别 CYP3A4 CYP2C19 奥美拉唑砜 5 羟奥美拉唑 比较 代谢产物 很慢 快 代谢速率 较小 很大 活性变异度 CYP2C19 5 O 去甲基奥美拉唑 慢 很大 埃索美拉唑的药动学与药效学优势 较低的内在清除率增加到达作用部位的浓度和滞留时间更持久抑制质子泵 bel etal2000 Andersson Bredbergetal2000 Andersson R hssetal2000 Hassan Alinetal2000 Lind