白血病（本科）课件.ppt

白血病Leukemia 2 目的要求 掌握急性白血病的FAB分类 临床表现 诊断依据及治疗原则 熟悉急性白血病的分类 实验室检查和鉴别诊断 了解急性白血病的治疗策略 治疗进展及预后 掌握慢性粒细胞白血病的临床表现 实验室检查特点和诊断 熟悉慢性粒细胞白血病的病程演变 鉴别诊断及治疗 了解慢性粒细胞白血病的治疗进展和预后 3 概述Introduction 白血病是一类起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段 特征 骨髓中异常的原始细胞大量增生 阻碍正常血细胞生成的生成 导致贫血和血小板减少 在形态学上有多种变异型 每种亚型均有独特的临床和实验室特征 4 分类Classification 5 何谓急性和慢性白血病 6 问题一 急性和慢性白血病是由发病的时间来决定吗 还是有其他的意思 急性白血病 意味着生长快速 通常还伴有细胞分化障碍 其中的恶性肿瘤细胞往往是非常原始的细胞 慢性白血病 增殖池中的细胞能够成熟和分化 但是有细胞凋亡障碍 其中的恶性肿瘤细胞往往是比较熟度 起病时间的早晚不能决定白血病的性质 某些急性白血病起病隐匿 例如淋巴细胞性白血病往往有这样的特性 7 发病情况Epidemiology 发病率为2 76 10万恶性肿瘤死亡率 在总体中居第6位 M 和第8位 F 在儿童及35岁以下成人中则居第1位急性白血病比慢性白血病约5 5 1AML1 62 10万ALL0 69 10万CML0 36 10万CLL0 05 10万 8 性别 男性发病率略高于女性 1 81 1 成人急性白血病中以AML最多见 80 儿童中以ALL较多见 80 85 CML随年龄增长而发病率逐渐升高CLL发病在50岁以后才明显增多区域或人种白血病发病率与亚洲国家相近 低于欧美国家我国慢淋白血病少见 而欧美国家则较常见 占白血病的25 发病情况Epidemiology 9 病因和发病机制Etiology Pathogenesis 生物因素物理因素化学因素遗传因素其他因素 白血病的病因与发病机制目前未完全清楚 受影响的因素很多 概括起来主要有这些因素 10 生物因素 主要是各种病毒 如人类T淋巴细胞病毒 I HTLV 1 感染可引起成人T细胞性白血病物理因素 主要是电离辐射 接触剂量越大 时间越长 发生白血病的几率增高 化学因素 多种药物 尤其是烷化剂和其他细胞毒性药物 遗传因素 与白血病的发生有一定关系 如遗传性疾病Fanconi贫血 Down综合征等发生白血病的机会较高 另外 家族性白血病时有报道 其他因素 白血病与人类多种疾病有紧密联系 这些疾病可发生白血病转化 11 有可能转化为白血病的其他血液病 骨髓增殖性疾病慢性粒细胞白血病 CML 真性红细胞增多症 PV 原发性血小板增多症 ET 原发性骨髓纤维化 MF 骨髓增生异常综合征 MDS 阵发性睡眠性血红蛋白尿 PNH 淋巴瘤 Lymphoma 骨髓瘤 Myeloma 再生障碍性贫血 AA 12 急性白血病AcuteLeukemia 13 定义Definition 急性白血病是造血干细胞的克隆性恶性疾病 发病时骨髓中异常的原始细胞 Blast 大量增殖并浸润各种器官 组织 使正常造血受抑制 主要表现为肝脾和淋巴结肿大 贫血 出血 继发感染和多种脏器受压迫或功能异常等 14 问题二 什么是白血病的Blast 原始细胞 正常骨髓中有原始细胞吗 15 正常骨髓中含有各系的原始细胞 它们是造血的祖细胞 Progenitor 或前体细胞 Precursor 各系的子细胞或成熟细胞均来源这些原始细胞 白血病的原始细胞 Blast 在概念上不同于正常的原始细胞 实质上应该称之为白血病细胞 Leukemiccell 无论在形态上还是在功能上均不同于正常原始细胞 他们均有肿瘤细胞的一般特性 转移性和无限制生长性 16 急性白血病的FAB分类 急性非淋巴细胞白血病ANLL AMLM0M1M2 a b M3 a v M4 a b c EO M5 a b M6M7 急性淋巴细胞白血病ALLL1L2L3 17 白血病MIC分型 即M Morphology 形态学 I Immunology 免疫学 和C Cytogenetics 细胞遗传学 如果再加M Molecularbiology 分子生物学 就是MICM分型 做到MIC或MICM分型已经是现代白血病诊断和治疗的基本要求 18 19 20 M0 微分化型 UndifferentiatedLeukemia 原始细胞在光镜下类似L2型细胞 核仁明显 胞浆透明 嗜碱性 无嗜天青颗粒及Auer小体 髓过氧化酶 MPO 及苏丹黑B阳性细胞 3 在电镜下MPO 免疫表型 CD33 CD13 CD34 淋巴系抗原通常为 但有时CD7 TdT 遗传学 常见5q 7q 注意 该亚型仅凭形态学诊断误诊率较高 21 M0 微分化型 22 Ml 未分化型 AcuteMyeloblasticLeukemiawithimmaturecells 未分化原粒细胞 I型 II型 占骨髓非幼红细胞的90 以上 至少3 细胞为MPO 免疫表型 CD13 CD33 染色体核型 8 5 7 23 M1 24 M2 部分分化型 AcuteMyeloblasticLeukemiawithsomematurecells 原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30 89 单核细胞10 M2a型即M2型M2b 特点为骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多 但以异常的嗜中性中幼粒细胞为主 其核常有核仁 有明显的核浆发育不平衡 此类细胞 30 染色体核型 t 8 21 q22 q22 AML1 ETO 25 M2a 部分分化型 26 M2b 中幼粒细胞白血病 27 M3 急性早幼粒细胞白血病 AcutePromyelocyticLeukemia 骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主 此类细胞在非红系细胞中 30 M3a 粗颗粒M3v 变异型 细颗粒免疫表型 CD13 CD33 HLA DR 染色体核型 t 15 17 t 11 17 t 5 17 分子标记 PML RAR 28 M3a 29 M3v 30 AuerBody 31 M4 急性粒 单核细胞白血病 AcuteMyelomonocyticLeukemia 骨髓中原始细胞占非红系细胞的30 以上 各阶段粒细胞占30 20 M4a 髓系原始细胞为主 原幼单 20 M4b 原幼单细胞为主 髓系原始细胞 20 M4c 原始细胞既有髓系 又有单核系特征M4EO 粗大而圆的嗜酸颗粒及染色较深的嗜碱颗粒的细胞 占5 30 NEC inv del 16 q22 CBFB MYH11 32 M4a 33 M4c 34 M5 急性单核细胞白血病 AcuteMonocyticLeukemia 骨髓非红系细胞中原单核 幼单核及单核细胞 80 M5a 原单核细胞 80 M5b 原单核细胞 80 免疫表型 CD13 CD33 HLA DR CD14 染色体核型 11q23 35 M5a 36 M5b 37 M6 急性红白血病 AcuteErythroleukemia 骨髓中幼红细胞 50 非红系细胞中原始细胞 I型 II型 30 免疫表型 glycophorin 38 M7 急性巨核细胞白血病 AcuteMegakaryoblasticLeukemia 骨髓中原始巨核细胞 30 电镜下PPO 免疫表型 CD41a CD42 CD61 39 ALL L1 原始和幼淋巴细胞以小细胞 直径 12 m 为主 40 ALL L2 原始和幼淋巴细胞以大细胞 直径 l2 m 为主 41 ALL L3 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主 大小较一致 细胞内有明显空泡 胞浆嗜碱性 染色深 42 临床表现ClinicalFeatureSigns Symptoms 起病急缓不一四大主要表现 贫血 Anemia 正细胞正色素性发热 Fever 口腔炎 牙龈炎 咽峡炎常见 G 最常见出血 Hemorrhage 为死亡的主要原因之一 以皮肤粘膜为主器官和组织浸润 Infiltration 43 贫血 Anemia 往往是首起表现 呈进行性发展症状 非特异性症状缺血缺氧性症状体征 皮肤粘膜苍白实验室特征 正细胞正色素性 44 发热 Fever 半数的患者以发热为早期表现特征 可低热 亦可高达39 40 以上 伴有畏寒 出汗等机制 肿瘤热 中低热 一般 38 5 继发感染 部位 感染可发生在各个部位 口腔炎 牙龈炎 咽峡炎最常见 严重时可致败血症 致病菌 为条件致病菌 最常见为革兰阴性杆菌 长期应用抗生素者 可出现真菌感染 可有病毒或原虫感染 CMVPCP 45 急性白血病肛周脓肿 46 白血病皮肤疱疹病毒感染 47 出血 Hemorrhage 急性白血病以出血为早期表现者近40 出血者占62 24 其中87 为颅内出血 其次为肺出血 为死亡的主要原因之一 出血以皮肤粘膜为主 可有内脏出血机制 血小板减少和 或功能障碍凝血机制异常 并发DIC血管壁受浸润 48 白血病皮肤出血 49 器官和组织浸润 Infiltration 淋巴结和肝脾大 以急淋白血病较多见骨骼和关节 眼部 粒细胞肉瘤 granulocyticsarcoma 或称绿色瘤 chloroma 常累及骨膜 以眼眶部位最常见 见于髓细胞白血病口腔和皮肤 牙龈增生 肿胀 多见于单核细胞白血病 50 器官和组织浸润 Infiltration 中枢神经系统 CNS L发生在疾病各个时期 但常发生在缓解期 以急淋白血病最常见 但各亚型均可发生 睾丸 无痛性肿大 多为一侧性多见于ALL化疗缓解后的男性幼儿或青年 是仅次于CNS L的髓外白血病其他各器官 如肺 心 消化道 泌尿系统 51 急性粒单细胞白血病牙龈浸润 52 急性粒单细胞白血病牙龈浸润 增生 53 白血病肺部浸润 54 实验室检查LaboratoryFeatures 血象骨髓象细胞化学免疫学检查染色体和基因改变CNS L的实验室检查 55 WBC数量 可增多 减少和正常 疾病晚期多增高高白细胞性白血病非白血性白血病 外周血白细胞不增高 没有原幼细胞RBC 不同程度的正常细胞性贫血 少数可有红细胞大小不等 可找到幼红细胞BPC 约50 的患者血小板低于60 109 L 晚期血小板往往极度减少 血象 PeripheralBlood 56 骨髓象 MorphologyofBoneMarrow 增生度 多数病例骨髓象有核细胞显著增多低增生性急性白血病 10 AML形态学 胞体较大 核浆比例增加 核的形态异常 如切迹 凹陷 分叶等 染色质粗糙 排列紊乱 核仁明显等 Auer小体较常见于急粒白血病细胞浆中 M4和M5细胞浆中有时亦可见到 但不见于ALL 诊断标准 白血病性原始细胞占非红系细胞的30 以上 57 常见白血病的细胞化学反应 Histochemicalstaining 58 免疫学检查 Immunology 区别急淋与急非淋白血病区别T细胞和B细胞急淋白血病急淋白血病的亚型确诊双表型或杂合型白血病 免疫学检查在白血病诊断和治疗中的作用 59 常见染色体和基因特异改变 Cytogenetics MolecularMarks 60 CNS L的实验室检查 脑脊液压力增高 20cmH2O白细胞数 0 01 109 L蛋白质 450mg L糖定量减少涂片中可找到白血病细胞 诊断的金标准 61 诊断Diagnosis 62 诊断思路Bennettetal 1985 63 鉴别诊断DifferentialDiagnosis 骨髓增生异常综合征某些感染引起的白细胞异常巨幼细胞贫血再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜 64 MDSRAEB RAEB T 共同点 外周血中有原始和幼稚细胞 全血细胞减少和染色体异常鉴别点 两系以上病态造血 骨髓中原始细胞不到30 65 某些感染引起的白细胞异常 类白血病反应 共同点 血白细胞增高 可有幼稚细胞 鉴别点 原发病 重症感染的表现白细胞一般低于50 109 L 幼稚细胞为中晚幼粒NAP增高传染性单核细胞增多症 EB病毒感染 血中有异淋 但形态与原始细胞不同血清中嗜异性抗体效价逐步上升病程短 可自愈 66 巨幼细胞贫血 共同点 BM中幼红细胞增多特点 巨幼样变 幼核老浆 鉴别点 骨髓中原始细胞不增多幼红细胞PAS反应常为阴性 67 AA ITP 共同点 血象与白细胞不增多性白血病和非白血性白血病可能混淆再障有造血系统萎缩现象 骨髓象检查可明确鉴别 68 治疗 Treatment 69 急性白血病治疗已有显著进展 成人AML和ALL完全缓解率 Completeremission CR 分别达60 85 和72 77 5年无病生存率 DFS 分别达30 40 和50 原因 支持治疗的完善 感染的防治 血制品的应用发病机制的逐渐明确 联合化疗 髓外白血病的预防及治疗 残余病灶的检测和治疗 新药开发与应用 抗耐药治疗等新的治疗措施的应用 HSCT 免疫治疗 靶向治疗等 70 支持治疗 高白细胞血症的处理防治感染成分输血支持防治高尿酸血症肾病维持营养 71 化学治疗Chemotherapy 目的 达到完全缓解并延长生存期化疗原则 早期 足量 联合 个体化周期设计 治疗期 每一疗程化疗需持续7 10天间歇期 一般为2周再用第二疗程治疗阶段 三阶段 诱导缓解阶段巩固强化阶段维持阶段 72 联合化疗的原则 作用于细胞周期不同阶段的药物各药物间有相互协同作用 以最大程度地杀灭白血病细胞各药物副作用不重叠 对重要脏器损伤较小 73 常见化疗药物的分类 烷化剂 CTX 出血性膀胱炎 抗代谢药 6 MP 6 TG MTX 粘膜溃疡及巨幼变 Ara C CC植物生物碱类 VCR 末梢神经炎 HHT蒽环类 心脏毒性 DAUN ADM ACR IDA NVT鬼臼霉素 VP16 VM26酶类 L ASP 过敏 高血糖 胰腺炎 出凝血障碍等 维生素A衍生物 ATRA 维甲酸综合征 其他 HU AMSA As2O3 PDN共同毒副作用 骨髓抑制 消化道反应 脱发 肝功能损害等 74 急淋白血病的化学治疗 诱导缓解治疗 儿童 常用方案 VP 至少2 3周 VCR 1 4mg m2ivqwPDN 1 1 5mg kgpo儿童CR率80 90 成人仅50 且易复发成人 VLP VDP或VLDP方案CR率72 77 8 一般认为对成人急淋CR后应予早期巩固强化治疗 然后再继续维持治疗3 4年 75 急淋白血病的化学治疗 缓解后治疗 巩固强化 6个疗程第1 4疗程用原诱导方案第2 5疗程用VP 16 75mg m2 iv d1 3 及Ara C 100 150mg m2 iv d1 7 第3 6疗程用HDMTX 1 1 5g m2 第1日静滴 维持24小时 停药后12小时以CF解救 6 9mg m2 肌注每6小时1次 共8次 76 急淋白血病的化学治疗 缓解后治疗 间歇期 需用6MP和MTX交替长期口服维持治疗 可选用上述方案 逐步延长间歇期 治疗3 5年 中枢神经系统白血病预防性治疗 在缓解前或至少缓解开始时进行可以单独鞘内注射MTX或MTX加Ara C 77 ANLL的化学治疗 标准的诱导缓解方案 D3A7方案DAUN 45mg m2ivd1 3Ara C 100mg m2ivgttd1 7CR率可达85 78 APL的治疗 诱导分化治疗 通过封闭APL的特异基因片断 使异常的早幼粒细胞继续正常分化 从而达到缓解 首选 ATRA30 40mg d初治缓解率可达85 减少DIC的发生 降低初治死亡率毒副作用 高细胞综合征 高组胺综合征 高颅压 高热 毛细血管渗漏综合征等缓解后单用维A酸巩固强化治疗易复发 故宜与其他化疗联合治疗或交替维持治疗 79 ANLL的缓解后治疗 原则 趋向于缓解后早期强化治疗 定期巩固 毋需长期维持巩固强化治疗方法 原诱导方法巩固4 6疗程以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗 用与原诱导治疗方案无交叉耐药的新方案 如VPl6 米托蒽醌 等每1 2个月化疗1次 共计1 2年 以后停用化疗 密切随访 如有复发再行治疗 80 髓外白血病的预防及治疗 CNS L预防 在缓解后开始MTX10mg 次itbiw共3周治疗 化疗 MTX10 15mg 次itbiw 直到CSFRt正常 然后改用5 10mg 次 it 每6 8周1次 随全身化疗结束而停用若MTX疗效欠佳 可也改用Ara C30 50mg m2 或CC25mg m2 放疗 颅部放射线照射 2400 3000cGy 和脊髓照射 1200 1800cGy 81 预后Prognosis 年龄 ALL1 9岁患者预后较好 1岁以下及9岁以上儿童 中青年和成年预后较差 60岁以上更差 AML亦然 随年龄增长而愈后差 血像 白细胞 50 109 L形态学类型 M3型经维A酸治疗 预后较好 染色体异常 急非淋者有5 7 5q 7q 及超二倍体者预后较差 而t 8 21 Inv 16 或21号三体者预后较好 急淋者有t 9 22 者预后较差 继发于放 化疗后的白血病或MDS后的白血病 有多药耐药性者以及化疗后白血病细胞下降缓慢或需较长时间化疗才能缓解者 预后较差 82 慢性粒细胞白血病ChronicGranulocytic MyeloidLeukemia 83 临床表现Signs Symptoms 各种年龄均可发病 以中年最多见男性略多于女性起病缓慢 早期常无自觉症状 症状 代谢亢进 乏力 低热 多汗或盗汗 体重减轻左上腹坠胀 84 器官侵润 脾大常最为突出 治疗后病情缓解时 脾往往缩小 但病变发展会再度增大 约半数患者有肝肿大部分患者有胸骨中下段压痛和骨骼疼痛当白细胞显著增高时可有眼底静脉充血及出血 85 CML的病程演变 慢性期 慢性期可持续1 4年加速期 加速期可维持几个月到数年急性变期 为慢粒白血病的终末期 预后极差 往往在数月内死亡 86 加速期 临床表现 常有发热 虚弱 体重下降 脾迅速肿大 胸骨和骨酪疼痛 逐渐出现贫血和出血 对原来有效的药物变得失效实验室检查血或骨髓原始细胞 10 外周血嗜碱性粒细胞 20 不明原因的血小板进行性减少或增高除Ph染色体外又出现其他染色体异常 87 急性变期 原始细胞危象 临床表现 与急性白血病类似实验室表现骨髓中原始细胞或原淋 幼淋或原单 幼单 20 一般为30 80 外周血中原粒 早幼粒细胞 30 骨髓中原粒 早幼粒细胞 50 出现髓外原始细胞浸润多数病例的急性变向急粒变发屡 20 30 为急淋变 偶有单核细胞 巨核细胞及红细胞等类型的急性变 88 实验室检查 89 血象 白细胞数量 明显增高 常超过20 109 L 疾病早期多在50 109 L以下 晚期增高明显 分类 粒细胞显著增多 可见各阶段粒细胞 以中性中幼 晚幼和杆状核粒细胞居多 原始细胞一般为1 3 不超过10 嗜酸 嗜碱性粒细胞增多 后者有助于诊断 疾病早期血小板多在正常水平 部分患者增多 晚期血小板渐减少 并可出现贫血 90 骨髓 增生度 明显至极度活跃分类 以粒细胞为主 粒 红比例可增至10 50 1中性中幼 晚幼及杆状核粒细胞明显增多 原粒细胞不超过10 嗜酸 嗜碱性粒细胞增多红系细胞相对减少巨核细胞正常或增多 晚期减少组化 NAP活性减低或呈阴性反应 治疗有效时NAP活性可以恢复 疾病复发时又下降 合并细菌性感染时可稍升高 91 CML慢性期 出现大量未成熟的粒细胞 92 CML加速期 出现原始细胞 Blast 93 细胞遗传学及分子生物学改变 CML特征性标志是出现Ph染色体 占90 以上t 9 22 q34 q11 形成bcr abl融合基因 其编码的蛋白为P210 P210具有增强酪氨酸激酶的活性 导致粒细胞转化和增殖 Ph染色体可见于粒 红 单核及巨核细胞中 慢粒白血病急变过程中 尚可有其他异常 例如8号染色体三体性 8 额外的Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色等 94 诊断 根据脾大 血液学改变 Ph染色体阳性可作出诊断 对于临床上符合慢粒白血病条件而Ph染色体阴性者 应进一步作bcr abl融合基因检测