B细胞淋巴瘤的规范诊疗PPT课件

B细胞淋巴瘤的规范诊疗 通州人民医院血液科 1 B细胞肿瘤WHO分类 慢性淋巴细胞性白血病 小淋巴细胞性淋巴瘤B 幼淋巴细胞性白血病淋巴浆细胞性淋巴瘤脾边缘区淋巴瘤毛细胞性白血病浆细胞骨髓瘤骨的孤立性浆细胞瘤骨外浆细胞瘤 MALT淋巴瘤淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤纵隔 胸腺 大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤 白血病 前体B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 成熟B细胞肿瘤 2 主要类型的地区分布特点 3 规范化诊断与治疗 规范化诊断病理诊断临床分期预后因素分层治疗如何分层及选择治疗途径一线与二线治疗造血干细胞移植维持治疗治疗相关问题的处理乙肝患者的免疫化疗肿瘤溶解综合症 4 目前诊疗中常见问题 一 诊断过程不严谨 缺乏足够资料 导致误诊非淋巴瘤误诊为淋巴瘤淋巴瘤长期无法确诊淋巴瘤分型错误 治疗选择不当二 治疗策略不当未按分层原则选择最优治疗途径随意更改标准方案的药物品种 剂量不按照规定时间周期进行治疗 5 目前诊疗中常见问题 三 不及时评估疗效耐药患者未能及时更改治疗策略 失去最佳治疗时机对个体的化疗敏感性无准确把握 容易导致过度治疗或治疗不足四 部分患者接受过度治疗一线治疗已结束并获得完全缓解的患者继续进行无指征的化疗对部分耐药的难治患者进行无目的性的盲目化疗 6 目前诊断中需要注意的问题 一 诊断取材细针穿刺检查结果不能单独作为诊断依据淋巴结活检需要取得带包膜的完整淋巴结尽可能不取腹股沟淋巴结活检二 结合病理检查外的其它辅助检查流式细胞学细胞遗传学基因表达谱 7 治疗中需要注意的问题 一 按照循证医疗原则对患者合理分层治疗二 个体化治疗不是随意化治疗 而是根据个体情况不同 按照循证医疗原则 结合个体情况 选择合理治疗途径三 治疗时应兼顾疗效与不良反应 短期及长期利益 既要避免治疗不足 也要避免过度治疗 8 B细胞淋巴瘤的规范诊疗流程 一 明确病理诊断类型 亚型二 根据危险因素进行分层分期分组 预后指数三 患者状况评估体力状况 并发症 重要脏器功能 经济状况 治疗意愿四 选择恰当治疗方案五 定期评估治疗反应 根据疗效进行调整六 治疗完成后定期随访七 维持治疗 9 10 FL临床特点 中老年人 中位年龄59岁 男 女 1 1 7 浅表淋巴结无痛性逐渐增大 常累及脾 骨髓 外周血 口咽环和胃肠道 2 3患者为临床 期 5年生存率72 11 FL形态学 肿瘤细胞中心细胞 中心母细胞组织结构滤泡 弥漫性区域 12 FL免疫表型 CD10 bcl 6 bcl 2 CD23 CD43 CyclinD1 CD5 CD20 CD79a 13 FL遗传学 T 14 18 q32 q21 70 90 Bcl 6基因重排5 15 14 FL病理报告 应包括肿瘤性滤泡的比例滤泡为主滤泡 75 滤泡 弥漫混合滤泡25 75 弥漫为主性滤泡 25 分级 依据肿瘤性滤泡内CB数 1 5CB HPF26 15CB HPF3a 15CB HPF 混有一些CC3b只有CB如有弥漫大B细胞淋巴瘤区域 应注明比例 15 FL分级问题 分级是FL唯一的病理学预测指标FL IIIb级更接近DLBCL 二者预后无显著性差异 FL IIIb少见 占FL III级的25 FL IIIb治疗采用DLBCL方案 16 FL预后因子 GELF标准受累淋巴结区 3个 直径 3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径 7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞5 0 109 L FLIPI年龄 60岁AnnArbor分期III IV期血红蛋白水平正常上限受累淋巴结区数量 5 17 FL 1 2度 治疗指征 入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗 18 FL治疗原则 期RT30 36Gy 受累野和扩大野 化疗 RT观察IIx 期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗 减轻局部症状 或一线治疗或临床试验 2008NCCN 19 单纯化疗治疗FL 无论使用何种化疗方案 均不能改善FL患者的总生存滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多 化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞单纯化疗不能使bcl 2 IgH 细胞转阴 即不能获得分子学缓解80 90年代 滤泡性淋巴瘤的治疗策略 观望等待 watch wait 直至疾病进展 20 2005ASH会议首次发表 免疫化疗可以显著延长初治FL患者的总生存M39021研究 R CVPvs CVPGLSG 德国低度淋巴瘤研究组 2000研究 R CHOPvs CHOPM39023研究R MCPvs MCP 21 3个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存的随机对照临床试验 HeroldM etal AnnOncol2005 16 Suppl 5 V51 21 Abs 60 HiddemannW etal Blood2005 106 Abs 3725 32 Solal Celigny etal Blood2005 106 Abs 350 22 美罗华改变了FL的临床病程1 2 美罗华改变了FL的治疗 1 FisherR etal JClinOncol2005 23 8447 8452 2 BritishColumbiaCancerAgencydata 时间 年 0 10 15 20 25 5 0 8 0 6 0 4 0 2 0 1 0 1998 2006 1989 97 1980 88 OS 病人的治疗将会受到怎样的影响 BCCAdata 23 利妥昔单抗一线治疗滤泡性淋巴瘤 历史数据显示化疗不能延长总生存美罗华显著提高临床疗效 提高缓解率 尤其是完全缓解率 延长无进展生存 无失败生存 总生存时间 OS 为FL患者带来显著的生存益处 美罗华一线治疗FL 有效获得临床和分子生物学双重缓解 为FL患者提供显著的生存益处 24 滤泡性淋巴瘤推荐治疗方案 一线方案苯达莫司丁 美罗华CHOP 美罗华CVP 美罗华fludarabine 美罗华FND 美罗华放射免疫治疗美罗华CTX苯丁酸氮芥 二线方案化疗 免疫治疗 如一线治疗 FCM 美罗华自身移植异基因移植放射免疫治疗 25 滤泡性淋巴瘤的维持治疗 滤泡性淋巴瘤容易反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效 PR CR 保持并延长缓解状态 提高总生存时间 OS 1 3彻底清除微小病灶 MRD 延长无病生存时间 DFS 1GallagherC etal JClinOncol1986 4 1470 802WeisdorfD etal JClinOncol1992 10 942 73MontotoS etal AnnOncol2002 13 523 30 26 利妥昔单抗维持治疗初治 复发FL HochsterHS etal al Blood2005 106 Abs 349 vanOersal Blood2005 106 Abs 353 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 4423 27 新的NCCN指南关于滤泡性淋巴瘤的维持治疗 化疗后继以放射免疫治疗 1类 作为一线巩固或维持治疗利妥昔单抗的维持治疗 2B类 28 29 滤泡性淋巴瘤 1 2度 疾病进展 疾病进展应排除转化 组织学证据 尤在下列情况 LDH 单一病灶不成比例增大结外病灶发展镓摄入超过原有基线新的B症状出现发生转化 以蒽环类药物为基础的治疗 30 组织学转化 弥漫性B细胞淋巴瘤 临床试验既往治疗放免治疗多种多样广泛转化化疗 美罗华放射治疗姑息或支持治疗既往未治或很少治疗局部转化以蒽环类为基础化疗 美罗华 RT 31 32 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 33 DLBCL临床特点 最常见的恶性淋巴瘤 西方国家占所有淋巴瘤的30 40 亚洲人群发病率高于西方人群 任何年龄均可发生 高峰年龄60 69岁 男性稍多 起病多见为淋巴结无痛性增大 40 可原发于结外 可原发或继发于其它小B细胞淋巴瘤 50 患者临床分期 或 期 总的5年生存率46 34 DLBCL形态学 肿瘤细胞中心母细胞 免疫母细胞 浆母细胞或多叶核细胞组织结构弥漫性生长 35 DLBCL免疫表型 CD10 40 bcl 6 60 MUM 1 CD138 bcl 2 50 CD5 10 CD20 CD79a CD23 CD43 CyclinD1 CD30 间变性变型 36 DLBCL遗传学 t 3 14 q27 q32 35 t 14 18 q32 q21 20 35 t 8 14 q24 q32 10 37 DLBCL的基因分型 RosenwaldA etal NEnglJMed 2002 GCB型 ABC型 OS比较 38 DLBCL最新分型 ArlieHouse Virginia inMarch2007 39 国际预后指数 IPI 所有患者 年龄 60IPI 低0 1LDH 正常值低中2PS2 4中高3 或 期高4 5结外累及 1个部位患者 60 或 期年龄调整IPI 低0PS2 4低中1LDH 正常值高中2高3 40 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 aaIPI 2aaIPI 2 60岁 60岁 41 CHOP DLBCL曾经的一线标准方案总生存率比较 Fisheretal NEnglJMed 1993 328 1002 年 患者死亡3年生存预测CHOP 212268854 m BACOD2239352 ProMACE CytaBOM2339750 MACOP B2189350 0 1 2 3 4 5 6 生存率 42 初治DLBCL18 60岁aaIPI0 1II IV期I期合并大包块 6x类CHOP CHEMO 30 40Gy Bulk E 6x类CHOP CHEMO 美罗华 30 40Gy Bulk E 随机 类CHOP方案 美罗华治疗初治DLBCL MInT研究 PfreundschuhM etal LancetOncol2006 7 379 91 43 PfreundschuhM etal LancetOncol2006 7 379 91 类CHOP方案 美罗华治疗初治DLBCL MInT研究 美罗华 CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处 不增加化疗毒性6疗程美罗华 CHOP成为标准方案 44 CHOEP 14 R或HDT MegaCHOEP R治疗侵袭性B细胞淋巴瘤 德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究 初治侵袭性淋巴瘤18 60岁aaIPI 2 3 CHOEP 14 8 6R R MegaCHOEP 21 4 6R CHOEP 14 MegaCHOEP 21 4 随访 Schmitzetal Blood2009114 Abstract404 45 CHOEP 14 R或HDT MegaCHOEP R治疗侵袭性B细胞淋巴瘤 8xCHOEP 14 6xR治疗初治年轻高危侵袭性B NHL效果很好 3年EFS和OS是至今报告中最好的 MegaCHOEP 6xR不优于传统方案EFS显著更差 毒性较大 46 美罗华375mg m2i v day1环磷酰胺750mg m2i v day1长春新碱1 4mg m2i v day1阿霉素50mg m2i v day1强的松40mg m2p o days1 5 Coiffieretal NEnglJMed 2002 346 235Feugieretal JCO2005Vol 23 1 10 欧洲成年淋巴瘤研究组 GELA发起了LNH98 5研究 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性 CHOP 美罗华治疗初治老年DLBCL LNH98 5研究 试验设计 47 CHOP 美罗华治疗初治老年DLBCL LNH98 5研究 评估 10年随访 CoiffierB etal JClinOncol 2007 25 18S 8009 48 利妥昔单抗对于GCB或N GCB都有效 FarinhaASH2006 Abst 816 49 IPI 0 6xR CHOP 低危 8R 6 8CHOP21 14 高危 试验性密集治疗 临床试验 8R 8CHOP21 14 60岁 60岁 60岁 R CHOP或姑息 80岁伴并发疾病 DLBCL一线治疗路径 50 R 化疗 65岁 CR PR SD PD 65岁 试验性治疗 姑息治疗 不适合 顽固性和首次复发路径 51 52 NCCN指南变化趋势 越来越强调利妥昔单抗的地位I II期6xCHOP 03年 6 8CHOP R 04 05年 6 8CHOP R 06年 III IV期6 8xCHOP R 60 03年 6 8xCHOP R 60 6 8CHOP R 60 04 05年 6 8CHOP R 06年 放疗的地位降低 53 54 弥漫大B细胞淋巴瘤 随访 CR每3个月随访 2年每6个月随访 3年PR无反应复发治疗或进展 镓67和PET可判断CT扫描中残余病灶 随访 55 B细胞淋巴瘤与乙肝 HBsAg HBeAg HBeAg ALT 2ULNHBVDNA 1 104 5 如何观察监测 监测ALT和HBV标志 HBVDNA 前3个月每月1次 以后每3 6个月1次肝硬化和HBeAg HBVDNA阳性者可增加监测HBsAg转阴 HBeAg转阴 Anti HBe转阳 治疗前1 6周至治疗后应用拉米夫定100mgpo 不用激素 NHL与病毒性肝炎的关系密切HBsAg BNHL患者并不禁用但需慎用美罗华免疫化疗如何安全使用美罗华联合化疗 56 B细胞淋巴瘤与乙肝 NCCN推荐的乙肝治疗策略一 所有的患者 不考虑诊断 接受化疗或高剂量类固醇治疗检测HBsAg HbcAb 如果任何一个是阳性 作HBPCR基线测定二 如果HBsAg或HBcAb阳性首先用恩替卡韦0 5mg每天口服预防 化疗期间每月测定HBPCR 随后每3个月一次 继续预防至少6个月或HBPCR检测不到 任何一个结果均可 如果HBcAb阳性如果没有应用美罗华参照上述预防如果没有其他治疗 监测HBPCR并且如果变为阳性开始恩替卡韦或特效预防 和 57 套细胞淋巴瘤 MCL 58 MCL临床特点 中老年人 中位年龄60岁 男 女 2 4 1 全身淋巴结肿大 常伴肝脾肿大和骨髓累及 结外最常累及GI 淋巴瘤样息肉病 80 患者临床 或 期 5年生存率27 59 MCL免疫表型 CD5 CD43 CyclinD1 CD23 CD10 bcl 6 CD20 CD79a sIgM IgD 60 MCL遗传学 t 11