套细胞淋巴瘤PPT课件

套细胞淋巴瘤诊治策略 1 概述 MCL患者的一线治疗 新药在MCL治疗中的作用 1 2 3 4 总结 2 欧美国家非霍奇金淋巴瘤 NHL 亚型 3 folliculaire 22 manteau 6 diffus grandescellulesB 35 MALT 8 z marginale 3 autres 6 anaplasiqueT null 2 Tp ripherique 7 lymphoblastique 2 Burkitt 1 typeLLC 8 Non Hodgkin sLymphomaClassificationProject Blood1997 89 3909 3918 3 流行病学 诊断时的中位年龄为60 68岁男性中更常见 男女比例 3 1 大多数为晚期疾病 III IV期 75 100 表现出弥漫性淋巴结病变淋巴结外疾病常见胃肠道 肝脏 中枢神经系统 肺 软组织 尿路多达70 患者骨髓受累脾肿大35 75 B症状 多达50 Harrisetal CommunityOncol2008 5 8 4665 4472Andersenetal EurJCancer2002 38 3 401 408Schmidtetal HematolOncolClinNorthAm2008 22 5 953 963 4 套细胞淋巴瘤 Mantlecelllymphoma 5 MCL生物学 疾病的演变过程 NatRevCancer 2007Oct 7 10 750 62 6 临床预后指标 MIPI 影响OS的因素年龄体能指数LDHWBC 危险分布低危70 0 3分 中危40 4 5分 高危10 6 0分 Hosteretal Blood2008 111 558 7 Ki 67 Ki 67阳性细胞30 DetermannOetal Blood2008111 2385 2387 CHOP R CHOP 8 MCL治疗策略 一线治疗 高强度治疗 65岁 低强度治疗 65岁 维持治疗 二线治疗 复发 移植 9 一线治疗方案 10 选择MCL的一线治疗原则 在初始治疗的过程中 获得持久而深度的缓解最大的延长细胞毒治疗的时间间隔尽量不影响后续治疗使早期及晚期的药物副反应最小化 11 NCCN推荐MCL一线治疗方案 高强度方案 低强度方案 巩固治疗 12 HyperCVAD MA可提高治疗反应 FFS LeukLymphoma 2000Sep 39 1 2 77 85 13 HyperCVAD MA AST显著提高生存 3yEFSHyperCVAD SCT 72 controlCHOP 28 3yOSHyperCVAD SCT 92 controlCHOP 56 JClinOncol 1998Dec 16 12 3803 9 14 R HyperCVAD MA疗效显著 97例 ORR 97 87 达CR 3yFFS64 OS82 长期随访 中位TTF4 6年 中位OS 10年 JClinOncol 2005Oct1 23 28 7013 23 BrJHaematol 2010Jul 150 2 200 8 15 R HyperCVAD MA联合ASCT作为一线治疗方案 提高长生存 EFS OS AnnHematol 2007Feb 86 2 101 5 16 Nordic方案 GeislerCHetal ASH2007 AbstractLB1 Andersonetal JCO2009 27 4yEFS 63 vs18 p 0 001 PFS 73 vs37 p 0 001 OS 81 vs55 p 0 002 5年未出现复发 进展及死亡病例 17 欧洲MCLYoungerIII阶段临床试验 R CHOPvsR CHOP R DHAP ASCT 目的 大剂量的Ara C在MCL疗中的地位 Hermineetal ASH2012 UpdateSeptember26 2012 EurpeanMCLNetwork V1 009 10 2012 18 欧洲MCLYoungerIII阶段临床试验 患者 65岁 n 497 R CHOP组83 患者进行了ASCT R DHAP组80 患者进行了ASCT结果 R CHOPvsR CHOP R DHAP 诱导化疗后 ORR90 vs95 CR25 vs36 移植后 ORR98 vs97 CR62 vs61 Hermineetal ASH2012 UpdateSeptember26 2012 EurpeanMCLNetwork V1 009 10 2012 19 MCLYounger 到治疗失败的时间 Hermineetal ASH2012 UpdateSeptember26 2012 EurpeanMCLNetwork V1 009 10 2012 20 MCLYounger 总生存 Hermineetal ASH2012 UpdateSeptember26 2012 EurpeanMCLNetwork V1 009 10 2012 21 含HD Ara C方案治疗总结 22 NCCN推荐MCL一线治疗方案 高强度方案 低强度方案 23 苯达莫司汀 Bendamustine 24 推荐苯达莫司汀的剂量 初始治疗 90mg m2d1 2 q3 4wk预处理 60 70mg m2d1 2 q4wk肝肾功能不全患者的用药剂量尚未完全确定注意 骨髓抑制 感染 输注反应 肿瘤溶解综合症 皮疹 ChesonBD RummelMJJCO2009 27 1492 25 StiLNHL1 2003试验 Rummeletal ASCOPlenary2012 abstract 3 R 苯达莫司汀vsR CHOP 26 PFS Rummeletal ASCOPlenary2012 abstract 3 27 StiLNHL1 在MCL中的进展 中位PFSBR35月vsR CHOP22月BR低毒性两组间第二肿瘤发生率 干细胞采集能力无明显差异推荐BR作为惰性B细胞NHL及MCL的一线治疗方案 MRummeletal Lancet2013 381 1203 10 28 剂量调整的R HyperCVAD 老年患者对R HyperCVAD MA耐受性差 3yFFS73 vs50 P 0 02 3yOS86 vs74 P 0 047 JClinOncol 2005Oct1 23 28 7013 23 标准剂量R HyperCVAD MA 29 剂量调整的R HyperCVAD 中位随访时间 62月 主要副反应为血液学毒性 PFS OS AnnOncol 2006Sep 17 9 1418 23 30 维持免疫治疗在MCL治疗中的地位 31 MCLElderly 初治 60 65岁体能评分0 2 分期II IV期 8 R CHOP 6 R FC IFN 维持 3 MIU week 或PegIFN 1mg kg week 利妥昔单抗维持 每2月1次直到进展 8个国家 n 560 2004年1月至2010年10月 32 MCLElderly 诱导治疗的效果 R FC组出现更多药物相关副作用及感染相关死亡R FC组出现更多疾病进展 NEnglJMed 2012Aug9 367 6 520 31 33 MCLElderly 维持治疗 NEnglJMed 2012Aug9 367 6 520 31 34 MCL中CHOPvsR CHOP OS PFS JClinOncol 2005Mar20 23 9 1984 92 35 MCL一线治疗 总结 开始诊治时机尚未建立 无症状 惰性MCL可暂随访观察接受HiDAC或MRD已转阴的患者 能否从ASCT中进一步获益 年轻 合适移植的患者 R HiDAC为基础的化疗方案 ASCT 遵循NCCN及ESMO2013指南老年 伴随基础疾病或不适合移植患者 R 苯达莫司汀 目前尚无R维持治疗的数据 R CHOP R每2月1次维持 36 MCLElderly研究 总结 诱导治疗方案更推荐R CHOP 而非R FC高OS 低毒性利妥昔单抗维持治疗可使初治缓解患者的缓解时间显著延长R CHOP R维持4年OS87 长期利妥昔单抗维持低毒性 NEnglJMed 2012Aug9 367 6 520 31 37 二线治疗方案 38 理想靶向治疗药物改变了MCL治疗常规 39 MCL二线治疗用药 新型药物蛋白酶体抑制剂硼替佐米免疫调节剂来那度胺双功能基烷化剂苯达莫司汀分子靶向药物mTOR抑制剂Ofatumumab 西罗莫司 BTK抑制剂伊布替尼PI3K 抑制剂idelalisib 40 来那度胺治疗原理 破坏细胞因子介导的肿瘤和浆细胞之间的反应通过免疫调节作用 刺激T细胞及NK细胞活性直接的抗增殖效应促进利妥昔单抗标记的淋巴瘤细胞和NK T效应细胞作用 Ramsayetal Blood2009 114 4713 Witzigetal JCO2009 27 41 MCL 001 来那度胺有效性 GoyAetal JClinOncol 2013Oct10 31 29 3688 95 42 来那度胺治疗难治复发性MCL患者的DOR PFS及OS GoyAetal JClinOncol 2013Oct10 31 29 3688 95 43 过表达表达下调 P rez Gal nPetal Blood 2011Jan6 117 1 26 38 MCL患者中BCR NF B及PI3K AKT mTOR信号通路表达紊乱 44 Fostamatinib IbrutinibAVL 292 Enzastaurin BortezomibCarfilzomib ABT 737ABT 199Obatoclax IdelalisibIPI 145 Perifosine EverolimusTemsirolimusRapamycin 45 Bortezomib蛋白酶体抑制剂 46 Bortezmib单药治疗RRMCL 47 硼替佐米 利妥昔单抗治疗难治复发MCL 48 硼替佐米 利妥昔单抗 25例患者中 55 为FL 29 为MCLORR 40 预估2年PFS为24 Cancer 2011Jun1 117 11 2442 51 49 50 硼替佐米 利妥昔单抗 地塞米松 方案 21天1周期 硼替佐米1 3mg m2d1 4 8and11利妥昔单抗375mg m2d1地塞米松40mgd1 4患者特点16位患者 中位年龄66岁 既往接受中位疗程数3 1 7 IV期 100 IPI积分4 510位患者 62 5 LDH高于正常 50 有效性ORR 13 16 81 CR7 16 44 PR6 16 37 中位PFS 12 1月 中位OS 25 7月 Haematologica 2011Jul 96 7 1008 14 51 生存 Haematologica 2011Jul 96 7 1008 14 PFS OS 52 CR患者较PR患者获益多 PFS OS Haematologica 2011Jul 96 7 1008 14 53 不良事件 Haematologica 2011Jul 96 7 1008 14 54 研究结论 硼替佐米 利妥昔单抗 地塞米松治疗RRMCL更具有积极意义硼替佐米 利妥昔单抗 地塞米松治疗RRMCL毒性反应尚安全CR是疾病是否可以得到持续控制的一个重要因素 55 IdelalisibP13K 抑制剂 56 57 淋巴结肿大症状明显缓解 Blood 2014May29 123 22 3398 405 58 Idelalisib Blood 2014May29 123 22 3398 405 59 IbrutinibBTK抑制剂 60 Ibrutinib用于难治复发MCL患者 II期临床研究 n 111既往使用硼替佐米治疗人群主要试验终点ORR连续口服Ibrutinib560mg d中位年龄68岁 既往接受化疗疗程数 中位数 3疗86 患者属于中高危MIPI WangMLetal NEJM2013 61 Ibrutinib用于难治复发MCL患者 WangMLetal NEJM2013 缓解率为68 其中21 为CR 47 为PR 62 Ibrutinib用于难治复发MCL患者 DOR WangMLetal NEJM2013 63 副反应 WangMLetal NEJM2013 64 Ibrutinib用于难治复发MCL患者 总