帕金森病诊断与治疗指南-08-4-19.ppt

帕金森氏病的治疗进展 1 帕金森病 21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病 2 GoalsofTherapyinParkinson sdisease Neuroprotection DelayorpreventdiseaseworseningSymptomatictherapy Stop decreasesymptomsofdiseasePrevention Current AvoidofminimizesideeffectsoftreatmentsFuture Preventdisease 3 WhenShouldTreatmentBeStartedinPD 1stGoaloftreatment NeuroprotectionBUTnoknownneuroprotectiveagent2ndGoaloftreatment MotorbenefitBUTnotneededifqualityoflifenotimpaired3rdGoaloftreatment PreventionofsideeffectsBUTallsymptomatictreatmentshaveriskofsideeffects 4 WhenShouldTreatmentBeStartedinPD Reasonsforstartingsymptomatictherapy ImpairmentinactivitiesofdailylivingImpairmentinoccupationalstatus 5 帕金森病的治疗 药物治疗 西药 中药 手术治疗 毁损术 刺激术 神经重塑 基因治疗 干细胞移植 康复 心理治疗 6 帕金森病药物治疗 多巴替代治疗 Madopar Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂 Selegiline Lazabemide Rasagiline ZydisSelegiline 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 Tolcapone Entacapone Stalevo 促多巴释放剂 金刚烷胺 抗胆碱能药 安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 VitE CoQ10 VitalineCoQ10 7 麦角类衍生物 溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 二氢麦角隐亭 DHEC Cripar 卡麦角林 cabergoline 非麦角类衍生物 吡贝地尔 piribedil 缓释剂 泰舒达 罗匹尼罗 ropinirole 普拉克索 pramipexole 森福罗 阿朴吗啡 APOKYN Apomorphine 针剂 罗替戈汀 Rotigotine 硅树胶贴剂 透皮贴片 多巴胺受体激动剂 8 Stalevo Carbidopa Levodopa EntacaponeStalevo50 Carbidopa12 5mg Levodopa50mg Entacapone200mgStalevo100 Carbidopa25mg Levodopa100mg Entacapone200mgStalevo150 Carbidopa37 5mg Levodopa150mg Entacapone200mg 9 神经保护治疗 10 神经保护治疗 单胺氧化酶B型 MAO B 抑制剂司来吉兰 Selegiline ZydisSelegilineRasagiline 11 神经保护治疗 司来吉兰 Selegiline 12 神经保护治疗 司来吉兰 Selegiline 用量 2 5 5mg 每日二次 早 中午 副作用 运动障碍 异动症 精神障碍老年患者初始剂量2 5mg 每日二次 根据需要再增至5mg 13 神经保护治疗 ZydisSelegiline经口腔粘膜吸收吸收更有效 更稳定 更安全Rasagiline正处于III期临床试验中 14 神经保护治疗 潜在的神经保护剂 未经循证医学验证 1 谷氨酸毒性阻滞剂兴奋性氨基酸拮抗剂谷氨酸释放抑制剂 如利噜唑 谷氨酸再摄取增强剂一氧化氮合成抑制剂多 ADP 核糖 聚合酶抑制剂 15 神经保护治疗 2 抗氧化剂自由基捕获剂 VitE 谷胱甘肽 谷胱甘肽铁螯合剂 3 钙通道阻滞剂 4 促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10银杏制剂烟碱肉毒碱 16 维生素E 一项规模达800例 历时长10年的治疗临床研究表明维生素E无效 神经保护治疗 17 神经保护治疗 2 抗氧化剂自由基捕获剂 VitE 谷胱甘肽 谷胱甘肽铁螯合剂 3 钙通道阻滞剂 4 促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10银杏制剂烟碱肉毒碱 18 神经保护治疗 5 抗炎制剂非甾体抗炎剂 如COX 2抑制剂 6 类固醇雌激素 7 营养因子胶质细胞源性神经营养因子 GDNF 免疫菲林 Immunophillins 19 神经保护治疗 8 移植策略人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植 9 抗凋亡制剂去甲基司来吉兰 TCH 346Caspase抑制剂 10 维持线粒体孔关闭的制剂 如环孢霉素 11 防止蛋白积聚和聚合的制剂 20 何时开始对症治疗 21 早期治疗 首选药物 左旋多巴 多巴胺受体激动剂 22 早期治疗 左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果 23 早期治疗 左旋多巴常用剂量300mg 600mg d 左旋多巴剂量 饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心 呕吐和直立性低血压长期副作用运动并发症 30 50 的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现 非运动症状 24 早期治疗 复方左旋多巴制剂美多芭 苄丝肼 Benserazide 左旋多巴息宁 卡比多巴 Carbidopa 左旋多巴常用剂型有标准片和控释片 25 早期治疗 左旋多巴各种剂型的应用 26 早期治疗 复方左旋多巴美多芭标准片 50 200 起效快 半衰期短从1 4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片 日 息宁控释片 50 200 相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD患者以增加 开期 生物利用度较低 只相当于美多芭的70 27 早期治疗 DA受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 二氢麦角隐亭 DHEC Cripar 卡麦角林 cabergoline 非麦角类衍生物 吡贝地尔 piribedil 缓释剂 泰舒达 罗匹尼罗 ropinirole 普拉克索 pramipexole 阿朴吗啡 APOKYN Apomorphine 针剂 罗替戈汀 Rotigotine 硅树胶贴剂 透皮贴片 28 早期治疗 DA受体激动剂适用于 年轻的早期患者国内上市的药物溴隐亭培高利特 协良行 吡贝地尔缓释剂 泰舒达 二氢麦角隐亭 克瑞帕 普拉克索 森福罗 29 早期治疗 DA受体激动剂急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状 幻觉和精神病 红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病 培高利特 少见 30 麦角类多巴胺受体激动剂DHEC 引起的胸膜纤维化 治疗前 DHEC治疗1年 DHEC治疗2年 转到普拉克索治疗 普拉克索治疗1年 OechsnerMetal ActaNeurolScand2000 101 283 285 31 推荐的一线治疗药物选择 与下列指南一致 TheAmericanAcademyofNeurologyClinical practiseguidelineTheMovementDisorderSocietyEvidencebasedrecommendationforPDtherapy Starttherapywithanon ergotdopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears 循证医学推荐 N N Neurology199343 1296 7 MiasakiJM Neurology200258 11 17GoetzCG MovementDisorder2002 17 Suppl4 S1 166 GoetzCG MovementDisorder200520 523 39 nopatientpreference 70yearsold cognitiveabilityintact NuttJG NEJM2005 333 10 1021 27 32 早期治疗 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规的治疗 时间 min 血浆中的左旋多巴 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 单纯左旋多巴治疗 正常 33 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规治疗 加入恩他卡朋 左旋多巴的剂量减少30 时间 min 血浆中的左旋多巴 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 正常 持续性DA受体刺激 早期治疗 34 早期治疗 复方左旋多巴 COMT抑制剂症状波动的PD患者增加 开期 减少 关期 对稳定的PD患者进一步改善症状预防或延迟运动并发症的发生持续性纹状体DA能刺激 35 早期治疗 恩他卡朋 Entacapone 珂丹 Comtan 托卡朋 Tolcapone 答是美 Tasmar 需与左旋多巴合用单用无效每次给药100 200mg主要副作用运动障碍降低左旋多巴剂量可避免 36 早期治疗 Stalevo左旋多巴 卡比多巴和恩他卡朋 Entacapone 复方制剂极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式 37 早期治疗 其他对症治疗药物抗胆碱能药安坦东莨菪碱开马君苯甲托品金刚烷胺 38 2020 1 7 39 腺苷A2A受体拮抗剂 双盲 安慰剂对照 观察时间为6周 所有患者头两周均给予安慰剂 然后接受2周40mg 日和2周80mg 日KW 6002胶囊 15例中至重度PD患者 男8例 女7例 年龄63 12岁 平均病程8 1 6 2年 在研究前均稳定单用左旋多巴或短时间与多巴胺受体激动剂联用达4周以上 所有患者均有症状波动 6名有剂峰异动症 于第2 4 6周进行疗效评定 40 结果 试验组12例 安慰剂组3例 服用KW 600240mg和80mg时的血浆浓度分别为323 35ng mL和668 54ng mL 左旋多巴剂峰浓度时并不影响KW 6002血浆浓度 40mg时为343 24ng mL 80mg时为725 65ng mL 41 唑尼沙胺 Zonisamide 抗癫痫药增加纹状体多巴胺合成 减少谷氨酸的释放1例癫痫伴PD患者应用有效9例开放性观察 50 200mg 日治疗12周观察指标 UPDRS Yahr offtime 运动波动关期显著 开期改善 但无统计学差异 42 早期治疗 安坦 Artane 适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者起始用量为1mgBid Tid2mgTid前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用撤药效应 withdrawaleffects PD症状的急性恶化 acuteexacerbation 43 早期治疗 金刚烷胺 Amantadine 有一定的抗PD效果 有限 可能有神经保护作用初始用量为50mg Bid Tid必要时可增至100mgBid Tid中枢副作用 意识模糊 幻觉 失眠和梦魇外周副作用 网状青斑 脚踝水肿 口干 视力模糊撤药效应 44 早期治疗 45 晚期治疗 晚期PD的各种表现 1 运动并发症症状波动运动障碍 2 神经精神障碍 3 自主神经功能紊乱 4 摔跤 5 睡眠障碍 46 运动并发症治疗 剂末现象左旋多巴与DA受体激动剂合用加用COMT抑制剂或MAO B抑制剂增加服用左旋多巴的次数 减少每次服药剂量改用控释片 剂量增加20 30 减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食严重 关期 皮下注射阿朴吗啡 Apomorphine 手术治疗 47 运动并发症治疗 延迟 开 或无 开 反应加用COMT抑制剂增加左旋多巴剂量 易诱导运动障碍 空腹服用 减少蛋白摄入提前半小时服用吗丁啉或西沙必利 48 运动并发症治疗 不可预测的 关期 发作处理原则基本同剂末现象 49 运动并发症治疗 冻结大部分情况与给药无关非药物技巧可能有所帮助抗焦虑治疗 50 运动并发症治疗 症状波动处理原则 手术治疗 药物调整 调整蛋白饮食 51 运动并发症治疗 异动症处理原则 复方左旋多巴减量 增加次数 复方左旋多巴减量 加用DR激动剂 复左旋多巴减量 加用COMT抑制剂 改用复方左旋多巴控释片 金刚烷胺 药物调整 手术治疗 52 运动并发症治疗 剂峰异动症首先考虑减少左旋多巴剂量合用DA受体激动剂加用COMT抑制剂应用左旋多巴水溶性制剂停用控释片 避免累积效应 53 运动并发症治疗 双向异动症增加左旋多巴的服药次数或剂量 发病之初可能有效 最好停用控释片左旋多巴水溶性制剂 剂初异动症 手术治疗 54 运动并发症治疗 肌张力障碍晨起肌张力障碍睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时处理同 剂峰运动障碍 55 运动并发症治疗 药物治疗无效时可考虑手术治疗 56 运动并发症治疗 手术方法与治疗目标 1 损毁术丘脑切开主要治疗震颤苍白球切开对震颤 强直 运动不能 步态异常 姿势障碍和药物引起的运动障碍均有效丘脑底核切开同苍白球切开术 57 运动并发症治疗 2 深部高频脑刺激丘脑DBS同丘脑切开术苍白球内侧部DBS同苍白球切开术丘脑底核DBS同苍白球切开术 3 移植人胎脑黑质移植猪胎脑黑质移植功能重塑神经营养因子移植 如GDNF 干细胞 58 不同手术的优缺点 轻度改善 中度改善 显著改善 双侧手术的危险性 1最小 2较大 3最大 59 其它症状的治疗 神经精神症状依次减少或停用抗胆碱能药金刚烷胺司来吉兰DA受体激动剂 60 其它症状的治疗 认知障碍和痴呆 纠正感染 脱水 电解质失调或其他代谢异常等 回顾用药史 停用不必要的药物 如有可能 停止镇静药和抗焦虑药的应用 若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉 则将左旋多巴逐步减量 还可以考虑应用胆碱酯酶抑制剂安理申 aricept 或艾斯能 exelon 等 61 其它症状的治疗 幻觉和谵妄药物调整神经安定剂禁忌 氟哌啶醇 奋乃静 氯丙嗪 阻滞纹状体D2受体而加重PD症状 适用 氯氮平 奥氮平 喹硫平 选择性阻断边缘和皮质的D3 D4和D5受体 62 其它症状的治疗 行为和情绪障碍 抑郁更好地抗PD治疗心理治疗抗抑郁治疗选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRI 63 其它症状的治疗 行为和情绪障碍 易激惹更好地控制症状波动抗焦虑治疗阿普唑仑 劳拉西泮 地西泮 焦虑和惊恐发作更好地抗PD治疗抗抑郁治疗抗焦虑治疗 64 其它症状的治疗 自主神经功能障碍 1 便秘饮食调整增加运动停用抗胆碱能药大便软化剂多库酯钠或乳果糖番泻叶 龙荟丸西沙必利 65 其它症状的治疗 2 泌尿障碍减少晚餐后的摄水量外周抗胆碱能药物奥昔布宁溴丙胺太林托特罗定莨菪碱泌尿道功能评估以寻找病因 66 其它症状的治疗 3 位置性低血压确定和去除引起低血压的药物 抗高血压药或利尿剂 缓慢加药 左旋多巴 DA受体激动剂 健康宣教 增加盐和水的摄入量睡眠时应抬高头位等 药物治疗肾上腺皮质激素类药物