帕金森病的神经保护治疗王训PPT课件.ppt

帕金森病的神经保护治疗NeuroprotectionTherapyinParkinson sDisease 安徽中医药大学神经病学研究所王训 1 内容 PD的概述Parkinson sDisease的病理生理学ManagementofParkinson sDisease基于PD病理机制的神经保护策略PD的神经保护疗法PD目前使用神经保护剂的疗效PD神经保护疗法的非药物策略PD神经保护疗法的发展PD神经保护疗法的临床试验PD神经保护疗法的评估PD神经保护疗法的的现状和未来 2 一 PD的概述 Parkinson sDisease的病理生理学ManagementofParkinson sDisease基于PD病理机制的神经保护策略 3 Parkinson sdisease PD is第二大neurodegenerativedisorder在全球65岁以上人群 BertramandTanzi2005 PD的主要神经功能损害 由于黑质致密部 SNc 的DA神经元缺失 纹状体 DA 功能缺损 运动障碍 likeakinesia rigidity restingtremorandposturalinstability DiMonteetal 2000 Meissneretal 2011 Obesoetal 2004 2010 SchapiraandJenner2011 Wichmannetal 2011 Wullneretal 1994 Inaddition DA和其他神经递质变性 非运动症状 认知障碍 e g mildtoseverememoryimpairment 情绪改变 e g depression apathyandanxiety 睡眠紊乱 e g insomnia hypersomnia rapideyemovementsleepbehaviordisorder sleepapnea 自主神经障碍 e g bladderdisturbances orthostatichypotension sweating 感觉症状 e g pain visualandolfactorydeficits paresthesia and胃肠功能失调 e g constipation nausea dysphagia Barone2010 Bastideetal 2015 BohnenandAlbin2011 Huotetal 2013 Schaefferetal 2014 PerezXA PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinson sDisease NeuropsycholRev 2015 4 90 ofPD散发型 withriskfactorssuchasage drugabuse andgene environmentinteractionsknowntocontributetothisformofPD BlesaandPrzedborski2014 Hirschetal 2013 TerziogluandGalter2008 Valadasetal 2015 10 ofPD家族型linkedtogeneticmutations BlesaandPrzedborski2014 Hirschetal 2013 TerziogluandGalter2008 Valadasetal 2015 Interestingly 基因组学的关联研究已经表明 一些家族性PD的关联基因也可能是散发型PD的危险因素 LesageandBrice2009 这些研究 家族性与散发性PD的很强相似性 说明PD受损的途径可能是相似的或重叠的 几十年来 PD的病理研究重点在黑质 纹状体DA能通路的神经退变 运动症状 However PD是一种异质性疾病 影响多种神经递质系统和多种脑环路 患者的运动和非运动症状 事实上 过去的十年已明确5 HT NA Glu GABA 和Choline能系统已参与其中 Barone2010 Bastideetal 2015 Huotetal 2013 PerezXA PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinson sDisease NeuropsycholRev 2015 5 目前的治疗方案 重点采用DA替代疗法增加DA传输和平衡 治疗DA能神经元变性引起的运动障碍 然而 这种策略会导致不同的副作用 如运动波动 异常不自主运动或L dopa诱导的运动障碍 LIDs 鉴于PD患病率日益增加 而可用治疗方法有限 继续研究关注于揭示帕金森病的分子缺陷 以开发新的靶向治疗 PerezXA PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinson sDisease NeuropsycholRev 2015 6 Sources 1E R Dorseyetal ProjectedNumberofPeoplewithParkinson sDiseaseintheMostPopulousNations 2005Through2030 Neurology 2007 2J Talan Parkinson sisontheRise Newsday 2007 Parkinson scostssociety 27billionperyearinmedicalbillsandlostwages worldwide projectedcasesofParkinson swillmorethandoubleby20301 Theanswer accordingtothestudy sauthor willcomefrommoreresearchandnewtreatmentsthatprotectagainstParkinson s orslowitscourse 2 Newsday ProjectedIncreaseinPrevalenceofParkinson sDisease Population inmillions Year NeedforNewTreatments Parkinson sDisease 7 PD发病可能与多种因素有关 多种发病机制参与 8 VariousfactorsintheetiologyofthisdiseasearelistedinTable7 1 Thoserelevanttoneuroprotectionwillbediscussedinthefollowingsections JainPharmaBiotech K K Jain NeuroprotectioninParkinson sDisease TheHandbookofNeuroprotection Springer LLC2011 9 AdiagramdepictingpossiblepathogeniceventsinPD AhypotheticalseriesofmoleculareventslikelycontributingtoPDpathogenesisisdiagrammed Potentialsitesofactionbytheneuroprotectiveagentsusedinthisstudyareindicated BMCNeuroscience2009 10 109doi 10 1186 1471 2202 10 109 PathophysiologyofParkinson sDisease 10 帕金森病的治疗干预可分为四大类 对症治疗 减少或掩饰症状和体征神经保护疗法 延缓或阻止潜在的病理过程神经修复治疗策略 恢复正常组织功能的预防预防干预 确定和消除PD的病因和危险因素目前用于PD的疗法大多属于对症治疗类 而其他三类涉及较少 目前没有有效的根治方法 精准靶向的对症治疗和神经保护或修复治疗是未来研究工作的重点 11 2014中国帕金森病治疗指南 第三版 治疗总体原则 综合治疗药物治疗心理治疗康复治疗手术治疗影响因素认知功能严重程度工作或失业危险经济承受能力 治疗目标有效改善症状提高工作能力改善生活质量用药原则坚持剂量滴定 小剂量达满意疗效 近期和远期疗效并重兼顾疗效和潜在不良反应避免突然撤药坚持个体化原则 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 中国帕金森病治疗指南 第三版 中华神经科杂志 2014 47 6 428 433 12 2014中国帕金森病治疗指南 第三版 治疗原则 PD 非药物治疗 药物治疗 教育 支持 锻炼 营养 认知损害 无 有 药物不能控制可选择手术 MAOI 安坦金刚烷胺 多巴胺受体激动剂或左旋多巴 左旋多巴 COMT 左旋多巴 左旋多巴 COMTDA R激动剂 左旋多巴 运动波动 早期 中晚期 13 2014中国帕金森病治疗指南 第三版 选药原则 2020 1 7 14 多巴胺神经元死亡多巴胺递质的减少多巴胺受体刺激的减少 神经保护等 外源性补充内源性增多 外源性受体激动剂 15 DA的合成 代谢途径 PD治疗药物的作用机制 传统多巴胺治疗的生化病理 16 Table7 2StrategiesforthetreatmentofPD JainPharmaBiotech 17 传统管理多巴胺治疗的局限性 L Dopa仍是PD治疗的主要药物 已有关注它可能加速神经退行性变 传统临床资料表明L Dopa或有减缓PD的进展或有长期的症状改善 相反 神经影像学数据表明L Dopa加速黑质纹状体DA神经末端损失或影响DA转运体 潜在的L Dopa对PD的长期影响仍不确定 最近的研究表明 目前可用DA类药物对晚期PD患者导致非生理的纹状体神经元间歇性刺激表达DA受体 信号转导激活中间型的GABA能神经元 相邻的NMDA亚型Glu受体长时程增强 运动波动和剂峰现象保持适当的脑DA浓度 通过分子技术刺激纹状体酪氨酸羟化酶 DA合成限速酶 可以减轻症状与目前药物性致残效应 Jain2010A 这些方法的临床研究 也可以作为初始相对简单的证据评价PD基因治疗的安全性和有效性 在PD药物输注的所有方法中 也许最有效的是基因治疗 18 PD症状治疗存在的问题 主要治疗手段 多巴胺替代药物 DBS存在的问题疾病进展 症状加重 药物剂量增加 疗效逐渐减退 近期及远期副作用和并发症增加非多巴胺能症状和非运动症状无效 如冻僵步态 认知损害 睡眠障碍 精神症状等 19 Fahn AnnNYAcadSci 2003 991 1 14 0 3 8 15 20 Years PreclinicalPhase HoneymoonPeriod MotorComplicationPeriod ResistantSymptoms CognitiveDecline 2to 6 PD TypicalProgression ClinicalCourse 20 Fig 7 1Neuroprotectivestrategiesagainstdeathofdopamine containingneuronsinPD 21 PD神经保护和疾病修饰治疗 神经保护 neuroprotection 减轻病理生理损害 延缓病情进展多种药物及基因治疗临床前实验有效 临床应用无肯定疗效或无法确定是否有效缺乏神经保护疗效的生物学标志 无法区分判断神经保护效应及症状治疗效应疾病修饰 diseasemodification 延缓中远期临床症状恶化速度临床试验常通过比较早期与延迟用药的临床症状差异判断有无效果可能是神经保护 症状治疗 功能替代等多种机制作用的结果 不一定是神经保护效应 22 二 PD的神经保护治疗 PD目前使用神经保护剂的疗效PD神经保护疗法的非药物策略PD神经保护疗法的发展 23 Definitions Aneuroprotectantisgenerallydefinedasanagentthatpreventsneuronaldeathbyinhibitingoneormoreofthepathophysiologicalstepsintheprocessesthatfollowinjurytothenervoussystemorischemiaduetoocclusionofanarteryorhypoxiaduetoanycause Thisdefinitionhasnowbeenextendedtoincludeprotectionagainstneurodegenerationandneurotoxins Theextendeddefinitionincludesinterventionsthatsloworhalttheprogressionofneuronaldegeneration Neuroprotectionmayalsobeusedforpreventionofprogressionofadiseaseifitcanbeidentifiedatapresymptomaticstage Thetermneuroprotective althoughanadjective willbeusedasanouninpreferencetoneuroprotectant 24 对PD分子病理生理学的认识提供了可能性停止或逆转病程的神经保护疗法 PD的神经变性过程中可能涉及 包括氧化应激 线粒体功能障碍和兴奋性毒性 细胞死亡 开始于症状前期 PD神经保护治疗的另一个理由 是L dopa和其代谢产物可能引起脂质过氧化 膜破裂 损伤线粒体呼吸链 在PD的几种神经保护策略 虽然没有真正的神经保护药 疾病修饰 药物 DMDs 不一定是采用临床评估神经保护疗法的症状改善 更相关的是停止或减缓日常生活中恶化 减缓衰退速度 改变疾病进展率 避免达到特定的临床状态 即改善病人长期预后 抗PD药物中 具有抗氧化作用 如DA受体激动剂 作为神经保护剂在临床上使用 其他的临床试验中 DA能药物可能中断的DA缺乏恶性循环 它导致丘脑底核脱抑制和Glu兴奋毒性 是DAR激动剂和选择性NMDA受体拮抗剂作用机制 外科干预也可以抑制丘脑核神经元放电 STN 25 TABLE1 Failedclinicaltrialsofdisease modifyingtherapiesforPDfrom2013to2015 KaliaLV KaliaSK LangAE Disease modifyingstrategiesforParkinson sdisease MovDisord 2015 30 11 1442 50 26 27 CoenzymeQ10forPatientswithParkinson sdisease 辅酶Q10是一种抗氧化剂 提高电子传递链中的复合物I和II活性 许多临床前和临床研究辅酶Q10的PD神经保护 从已发表的辅酶Q10补充治疗PD患者RCTs证据 方法采用PRISMA指引系统回顾和荟萃分析 计算机文献检索 PubMed EBSCO WebofscienceandOvid 比较了运动功能和生活质量 结果汇总UPDRS UPDRSI UPDRSII III和Schwab和England评分标准平均差 SMD 从基线至终点 五个随机对照试验 981例患者 纳入本研究 整体效果不利于两组的UPDRS评分 SMD 0 05 95 CI 0 10 0 15 UPDRSI SMD 0 03 95 CI 0 23 0 17 UPDRSII SMD 0 10 95 CI 0 35 0 15 UPDRSIII SMD 0 05 95 CI 0 07 0 17 或Schwab和England评分 SMD0 08 95 CI 0 13 0 29 结论补充辅酶Q10不能减慢功能下降 也不能使PD病患症状减轻 NegidaA MenshawyA ElAG etal CoenzymeQ10forPatientswithParkinson sdisease ASystematicReviewandMeta analysis CNSNeurolDisordDrugTargets 2015 28 29 临床保护性治疗的选择 目前临床上作为保护性治疗的药物主要是MAO B抑制剂 MAO B抑制剂类药物的神经保护作用证据更充分 1 OlanowCW etal Neurology 2009 72 Suppl4 S1 S136 2 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 中华神经科杂志 2009 42 5 352 55 轻微优势 中等优势 显著优势 不确定 左旋多巴和DR激动剂是否具有神经保护作用尚不确定 MAO B抑制剂与之比较 神经保护作用的证据更充分 2020 1 7 30 MAO B抑制剂分类 Safinamide现处于 期临床 FDA FDAwebsite 2012 2 20 2020 1 7 31 MAO B抑制剂作用机制 抑制MAO B 减少多巴胺代谢成高香草酸 抑制多巴胺转运蛋白 DAT 转运作用 减少DA重吸收 1 Neuology2004 63 Suppl22 32 5 2 JohnP M etal RambamMaimonidesMedicalJournal 2010 1 1 10 1 抑制多巴胺代谢成高香草酸2 代谢物抑制多巴胺转运蛋白 DAT 减少DA的重吸收 2020 1 7 32 MAO B抑制剂神经保护机制 抗氧化应激及保护线粒体功能 Sel Ras 对多巴胺能神经元的神经营养作用 Sel Ras 保护多巴胺神经元 避免受到谷氨酸 NMDA型 兴奋性毒性的损伤 Sel 抗细胞凋亡 Sel Ras 1 OlanowCW etal Neuroloty 2009 72 Supple4 S1 S136 2 OlanowCW etal MovDisord 2007 22 Supple17 S335 42 3 KirayM etal NeurosciLett 2004 354 3 S335 42 4 KontkanenO etal BrainRes 1999 829 1 2 190 92 5 EbadiM etal JournalofNeurosciRes 2002 67 285 89 Sel Selegiline Ras Rasagiline 2020 1 7 33 司来吉兰延迟 syn聚集成核阶段 BragaC A etal JMB2011 405 254 73 A30P 140 M 37 孵育 搅拌 185rpm 予以如上四种处理 用硫磺素染色研究蛋白聚集情况 t6 syn聚集的阶段分为 成核阶段 nucleation 延迟阶段 elongationphase 和稳定阶段 steady statephase 当核一旦形成 聚集体发展迅速 所以成核阶段是形成lewy小体的关键 Seed 处理过的成熟纤维片段 加入后消除成核阶段 Sel 200 M 抑制syn的聚集 并且推迟成核阶段至5天 加seed后sel的延迟作用明显消退 说明sel的作用主要在延迟成核阶段 2020 1 7 司来吉兰改变 syn聚集形态 电镜结构 9d BragaC A etal JMB2011 405 254 73 Syn聚集先形成核 球形原纤维 环形或链形原纤维 形成细纤维 原纤维和细纤维处于动态平衡状态 一旦平衡被打破 会迅速积聚成大分子 A30P 15h左侧无定形物和环形凝集 直径15 20mm 寡聚体 无纤维结构 右侧加用司来吉兰 环形物直径小 40 100nm 跟左侧典型的syn聚集有很大的差异5d左侧 大部分纤维排列 右侧无环形物 无定形物 可见一些纤维9d左右侧都有成熟淀粉纤维这些大的无定形物和大的环形物可减慢成熟纤维的形成 34 35 司来吉兰降低凝集蛋白毒性 E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10 M凝聚物 加 右侧 或不加 左侧 200 M司来吉兰 绿 抗 微管蛋白III抗体 红 突触素抗体 蓝 DAPI染色 BragaC A etal JMB2011 405 254 73 2020 1 7 36 MAO B抑制剂临床研究 1 1 TheParkinsonStudyGroup NEnglMed 1993 328 176 83 DATATOP 2 OlanowCW etal AnnNeurol1995 38 771 77 SINDEPAR 3 TheParkinsonStudyGroup ArchNeurol 2002 59 1937 43 TEMPO 4 RascolO etal Lancet 2005 365 947 54 largo Sel Selegiline Ras Rasagiline DATATOP 在早期PD患者中 800位受试者被随机分入4组 安慰剂组 VitE组 sele组和VitE sele组 结果 使用sele的患者推迟了L dopa的使用近9个月 使用sele的患者在3个月时的UPDRS评分比没服用sele的患者显著降低 SINDEPAR 在中期PD患者中 101位受试者被随机分入4组 sele 息宁组 安慰剂 息宁组 sele 溴隐亭组 安慰剂 溴隐亭组 末次随访时 接受sele治疗的患者UPDRS总评分比接受安慰剂的患者显著减少5 4 TEMPO 在早期PD患者中 评价rasagiline的疗效 安全性和耐受性 404位受试者被随机分入1mgrasa 2mgrasa和安慰剂组 结果 在26周时 调整后的平均UPDRS总评分 1mgrasa比安慰剂组减少了4 20 2mgrasa比安慰剂组减少了3 56 LARGO 在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的晚期PD患者中 受试者被随机分入1mgrasa 200mg恩他卡朋或者安慰剂组 结果 1 1mgrasa和200mg恩他卡朋组每日 关 时间分别减少了0 78h和0 80h 2 1mgrasa和200mg恩他卡朋组 关 时的UPDRSADL评分分别降低了1 34和1 20 3 1mgrasa和0 5mgrasa组 开 时UPDRS运动评分分别降低了2 87和2 91 37 MAO B抑制剂临床研究 2 1 TheParkinsonStudyGroup ArchNeurol 2005 62 241 48 presto 2 PalhagenS etal Neurology 2006 66 1200 06 Nordic 3 OlanowCW etal NEnglJMed 2009 361 1268 78 ADAGIO Sel Selegiline Ras Rasagiline L dopa Levodopa PRESTO 在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的PD患者中 评价rasa的安全性 耐受性和疗效 受试者被随机分入1mgrasa 0 5mgrasa和安慰剂组 结果 1 每日 关 时间分别减少了0 94h和0 49h 2 关 时的UPDRSADL评分分别降低了1 34和1 20 3 开 时UPDRS运动评分分别降低了2 87和2 91 NORDIC 在早期PD患者中评价sele的长期疗效 与L dopa联合治疗阶段 140位受试者被随机被分入sele L dopa组和安慰剂 L dopa组 结果 在第四年随访时 sele L dopa组UPDRS总评分 UPDRS运动评分和UPDRSADL评分显著低于安慰剂 L dopa组 sele L dopa组的L dopa日剂量比安慰剂 L dopa组减少近100mg 天 ADAGIO 在未经治疗的PD患者中 评价Rasa是否能延缓疾病进展 1176位受试者被随机分入4组 第一阶段安慰剂 第二阶段1mgRasa 第一阶段安慰剂 第二阶段2mgRasa 第一阶段和第二阶段均为1mgRasa 第一和第二阶段均为2mgRasa 评价第一阶段即接受Rasa治疗组能否满足3个主要终点 结果 第一阶段和第二阶段均为1mgRasa组满足全部3个主要终点 第一和第二阶段均为2mgRasa组未能满足全部3个主要终点 ADAGIO的3个终点 1 早期接受雷沙吉兰治疗组在12周和36周时 UPDRS评分需优于安慰剂组2 早期接受雷沙吉兰治疗组在基线和72周时 UPDRS评分需优于延迟接受雷沙吉兰治疗组 3 早期接受雷沙吉兰治疗组在48周和72周时 UPDRS评分不差于延迟接受雷沙吉兰治疗组 2020 1 7 PreventiveEffectofExercise 运动的预防效果 Exercisepreventedcelldeathinthesubstantianigraofadultmice whichotherwiseoccursfollowinginjectionofMPTP After3months theamountofGDNFinthesubstantianigraofmiceintheenrichedenvironmentcagesincreased350 EnvironmentalEnrichment 多彩丰富环境影响 Exposuretoanenrichedenvironment acombinationofexercise socialinteractionsandlearning orexercisealoneforatleast3monthstotallyprotectsagainstMPTP inducedPDinmice Fahertyetal 2005 Furthermore changesinmRNAexpressionwouldsuggestthatincreasesinGDNF coupledwithadecreaseindopamine relatedtransporters Low CalorieDietLCDhasbeenshowntolessentheseverityofneurochemicaldeficitsandmotordysfunctioninaprimatemodelofPD Maswoodetal 2004 Thisnonpharmacologicalneuroprotectiveapproachpresentssignificantimplicationsforthepreventionand ortreatmentofPDinhumans 38 AdenosineA2AReceptorAntagonists 腺苷酸A2A受体拮抗剂 Anti apoptoticStrategiesforPD PD的抗凋亡策略 CalciumChannelBlockersforPD 钙通道阻滞剂 CellTherapiesforPD PD的细胞移植 Cogane Phytopharm previouslyPYM50028 一种植物皂甙 早期似有效 提前终止 CreatineandMinocycline 肌酸和米洛环素 ConservedDopamineNeurotrophicFactorforPD 修饰有多巴的神经生长因子治疗PD FreeRadicalScavengersforNeuroprotectioninPD 自由基清除剂 Antioxidants DATATOPVitE Melatonin 褪黑素 increaseinGDNFmRNAexpressionintheintactcontralateralstriata TeaExtractsasNeuroprotectives preventnuclearactivationofcelldeath promotingNF kB NicotineasaNeuroprotectiveinPDnicotineissimilartothatofAChinhibitors i e itpreventsglutamateneurotoxicitythrougha4anda7nAChreceptorsaswellasthePI3K Aktpathway Akaikeetal 2010 IronchelationGeneTherapyforPD PD的基因治疗 HeatShockProtein70 热休克蛋白调节级联反应保护PD 39 NeuroprotectiveEffectofDJ 1Protein DJ 1蛋白的神经保护 NeurotrophicFactorsforPD PD的神经生长因子保护治疗 Nrf2 MediatedNeuroprotectioninPD Nrf2介导的PD神经保护 Omega 3PolyunsaturatedFattyAcids 3多不饱和脂肪酸 RAB3BOverexpression G蛋白RAB3B的充分表达对PD的神经保护 RNAiTherapyforPD RNA干扰的基因沉默治疗PD Sirtuin2InhibitorsforNeuroprotectioninPD Sirtuin2抑制剂的PD神经保护 Statinsan