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帕金森病诊断与多巴胺受体激动剂治疗药物 北京协和医院张振馨 1 帕金森病 帕金森病是中年以后发病 以静止性震颤 肌僵直 运动减缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病 病因 不明 是一种慢性进行性脑变性病 2 SymptomsofParkinson sdisease MotorsymptomsResttremorRigidityBradykinesiaPosturalinstabilityMotorblocks NonmotorsymptomsSensoryphenomenaLossofsmellREMbehaviourdisorderDepressionDementiaAutonomicdysfunction 3 帕金森病 病理 黑质及纹状体是主要病变部位 黑质 制造并贮存纹状体所需要的神经递质 多巴胺黑质 纹状体环路 多巴胺经黑质向纹状体输送 多巴胺为纹状体的抑制性神经递质 乙酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质 在正常人 这两种神经递质处在一种动态平衡状态 多种神经递质 因为帕金森病患者的黑质细胞大量破坏而消失 多巴胺的制造减少 而乙酰胆碱的作用相对亢进 产生临床上的诸多症状 4 哪些临床特征和诊断模式用于鉴别PD与帕金森综合症 II级证据 病例对照研究 77例病理确诊的PD及叠加摔倒1年内 其他类型PD叠加第1年内反复发生 PSP发生摔倒的时间先后排序CBD DLB MSA PD 5 鉴别PD 随访是最佳预测MSA指标II级回顾研究证据 100例尸检确诊PD 38例MSAL dopa不良反应 2分自主神经功能不良 2分语言和球功能不良 2分无L dopa诱发的confusion 4分跌倒 4分 11分予测为MSA se90 3 sp92 6 6 鉴别PD 随访是最佳预测MSA指标L dopa不良反应 2分早期出现运动波动 2分自主神经功能不良 2分强直 2分 病初五年内 4分予测为MSA se87 1 sp70 5 7 鉴别PD 随访是最佳预测指标 II级证据回顾研究 专家确诊的PD800例 最终确认为其他诊断者65例 占8 1 DATATOP 基线时临床特征 高HY分期 高UPDRS得分少动 姿势平衡障碍 步态困难 低震颤得分最后诊断为其他多种类型Parkinsonism 8 鉴别PD 随访是最佳预测指标 III级证据病例对照研究 病理确诊PD20例 PSP MSA32例PD患者 5 有直立低血压 全部对L DOPA反应良好更可能是PSP或MSA 而非PD 无震颤 对称 快速恶化 9 药物负荷试验 I级证据双盲研究 82例有症状急性L dopa carbidopa250 50mg口服 双盲UPDRS评分 30 好转支持PD24月后再次双盲UPDRS评分 临床支持PD55例SE70 9 SP81 4 按UPDRS评分将病人分为3组UPDRS评分 21分 Se36 4 Sp87 10 药物负荷试验 II级证据队列研究 134例连续就诊Parkinsonism 临床诊断非病理 一次口服L dopa250mg Se77 1 Sp71 1 阿朴吗啡皮下注射1 5mg Se65 9 Sp70 5 阿朴吗啡皮下注射4 5mg Se66 7 Sp76 5 试验前先给2 3天的domperidone 预防L dopa外周反应 11 嗅觉试验 II级证据 UPSIT 3个研究 PSP n 21 Control n 21 nodifferencePSP n 21 PD n 21 p 0 001Parkinsonism n 50 PD n 37 中至重度嗅觉减退或缺失MSA PSP ET n 13 正常或轻至卜度嗅觉减退UPSIT评 PD n 118 MSA n 29 PSP n 15 CBD n 7 正常 n 123 PD最差 PSP CBD正常 MSA重于对照好于PDCutoff 25 Se77 Sp85 12 诊断性神经电生理试验 III级证据12个研究 临床诊断标准 电眼震图 10方波jerks 分钟 凝视holding损害 PSP 87 5 MSA 64 PD 15 3 垂直扫视潜伏期明显慢CBD PD和PDS垂直扫视gain明显慢PSP PD和PDS自主神经试验 不能鉴别MSA和PD肛门括约肌肌电图 MSAvus PD duration长 异常运动单位多双盲研究PD与MSA差异无统计学意义双盲研究能鉴别MSA与正常对照 不能鉴别MSA与PD 13 诊断性神经影象 MRI Sonography SPECT PET 14 结论 15 PD诊断 排除PD叠加 早期出现跌倒L dopa不良反应对称运动体征快速进展 3年达到HY分级3级 无震颤早期自主神经功能不良鉴别PD可能有用 若同时有几个体征更佳PD 5 BP 16 PD诊断 推荐临床诊断 L dopa 阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊作为临床诊断金标准 假阴性 30 假阳性20 30 嗅觉试验应考虑用于鉴别PSP CBD 而非鉴别MSA证据不足L dopa和阿朴吗啡负荷 嗅觉试验对确诊哪种更好 并联或串联对确诊哪种更好 17 PD诊断 推荐临床诊断 L dopa 阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊嗅觉试验应考虑用于鉴别PSP CBD 而非鉴别MSA证据不足L dopa和阿朴吗啡负荷 嗅觉试验对确诊哪种更好 并联或串联对确诊哪种更好 鉴别诊断可能无用GHwithclonidine刺激 电眼震图 SPECT既不支持 也不否定肛门括约肌EMG MRI FDGPET 18 Advantagesofearlytreatment ReversedopaminergicsymptomsMaintainQoLMaintainsymptomcontrolSupportcompensatorymechanismsSlowprogression 19 治疗药物 主要药物 用多巴胺的前体左旋多巴对储存多巴胺的纹状体进行补充的多巴胺替代疗法 是目前最有效的治疗药物 其它药物 多巴胺受体激动剂 溴隐亭 协良行 泰舒达B型单胺氧化酶抑制剂 司来吉兰COMT 儿茶酚 O 甲基转移酶 抑制剂 珂丹 托卡朋抗胆碱能药 金刚烷胺 使用较少 金标准 20 确定纹状体多巴胺的丢失是PD的特点 首先通过静脉使用左旋多巴而使病人得到改善 成功地使DDC抑制剂加入左旋多巴中 防止了左旋多巴在外周被转化 成功地应用口服D L dopa 研发了左旋多巴的控释片 COMT抑制剂增加了左旋多巴的半衰期从而增加了临床益处 1960 1990 s 1980 s 1970 s 2003 左旋多巴 卡比多巴 恩他卡朋进入市场 左旋多巴 时间表 21 Agidetal 1999Agidetal 2002Olanowetal 2001DataderivedfromHoehnetal 1967 最有效的症状治疗方法 提高病人的生活质量所有病人都会需要左旋多巴的治疗随着病程的进展 可以持续提供抗帕金森的益处耐受性好 有严重功能障碍的病人 病程 左旋多巴 益处 22 LEVODOPABENEFITS MostpotentantiparkinsoniandrugVirtuallyallPDpatientsrespondVirtuallyallPDpatientswillneeditatsomepointImproveddisabilitywithpreservedcapacitytomaintainactivitiesofdailylivingandemploymentMayimprovemortalityrate 23 Levodopa Limitations SomePDsymptomsareunresponsivetolevodopaPossibleneurotoxicitylevodopacangenerateoxidativebyproductsandmaytheoreticallyaccelerateneuronaldegenerationThedevelopmentofcomplicationsareasourceofdisabilitymotorfluctuations wearing off on off fluctuations dyskinesia peakdose diphasic off perioddystonia mentalstatuschanges confusion hallucinations psychosis 24 生物利用度低胃肠道吸收不规律血浆半衰期短食用氨基酸转移的竞争 临床疗效出现波动运动障碍和张力障碍剂量失败精神障碍 左旋多巴的缺点 左旋多巴 问题 25 2020 1 7 26 Obesoetal 2000 治疗难题 左旋多巴治疗窗逐渐变窄 长期问题 疗效减退 27 Fahnetal 2002 Witjasetal 2002 Rascoletal 2000 Schragetal 2000WatersCH DiagnosisandManagementParkinson sDisease 2nded Caddo ProfessionalCommunicaltionsInc 1998 症状波动的征象 剂末 开关 冻结现象 异动左旋多巴的作用时间缩短需要增加左旋多巴的剂量 服药次数进行日常活动时难度加大两次服药间症状反复 比如 晨僵 清晨运动不能 运动迟缓 震颤 手的灵活性降低 长期问题 症状波动 28 剂末现象的发生率 Rajputetal 2000 25 的患者在使用左旋多巴4 9年后出现剂末现象ParkinsonStudyGroup 2000 38 的患者在使用左旋多巴2年后出现剂末现象FahnS etal 2004 2005 剂末现象出现于启用L Dopa5 6月 29 剂末现象的原因是什么 AD的进展 多巴胺能细胞减少存活的黑质神经元调节多巴胺释放的能力下降脑贮备能力下降 血浆中左旋多巴水平下降 缓冲能力下降脉冲给药 受体后机制脉冲刺激纹状体多巴胺受体 导致基因表达和神经元的点燃下调 导致运动波动 疾病进展 30 以脉冲式释放的左旋多巴治疗在PD患者的开期和关期之间持续进行调节 可能导致基底节过分代偿 引发运动障碍PD早期 存活的黑质纹状体系统神经末梢有能力缓冲血浆多巴胺水平的变化 使多巴胺受体得以持续地刺激随着神经元变性增加 缓冲能力下降 左旋多巴较短的半衰期 脉冲式释放 使得多巴胺受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境中 CDS的概念 持续性的多巴胺能刺激 31 剂末现象中运动症状的识别 震颤强直运动迟缓起立困难灵活性减退晨起迟缓夜间迟缓 平衡障碍晨起下肢肌肉痉挛晨起强直午后强直夜间强直无力吞咽困难言语困难 32 剂末现象中非运动症状的识别 疲劳思维迟钝58 惊恐发作胸部不适腹部不适出汗不安 焦虑66 心境变化感觉异常热 冷疼痛麻木幻觉42 33 出现运动波动和异动的最初体征 清晨运动不能 Earlymorningakinesia 睡眠后症状未能好转 睡眠后刷新疗效的作用消失 坐立不安 峰剂量异动症的早期体征 34 剂末现象的治疗 非PD患者 服左旋多巴无运动并发症 L dopa给药方法 每天给药4次 疗效明显优于2次者 增加剂量将标准片改为控释片注意在夜间因剂量累积致异动加重对症治疗和调节治疗延迟12个月用L dopa比较早期用药的临床试验持续给药作用时间长的多巴胺能药物 持续给药 12指肠给L dopa 或皮下apomorphine 运动并发症减少 35 剂末现象的治疗 减少脉冲刺激的可接受的给药方法 添加COMT抑制剂延长半衰期85 增加血浆L Dopa曲线下面积50 提高生物利用度 减少L dopa血浆浓度的波动添加多巴胺受体激动剂添加单胺氧化酶 B抑制剂手术治疗 36 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 时间 min 血浆中的左旋多巴 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 WHY 非生理性的刺激 脉冲样的 正常范围 37 CDS的概念 持续性的多巴胺能刺激 ObesoJA OlanowW LevodopamotorcomplicationsinParkinson sdisease TrendsNeurosci2000 23NuttJG StocchiF Continuousdopamine receptorstimulationinadvancedParkinson sdisease TrendaNeurosci2000 23OlanowWC SchapiraAHV Continuousdopamine receptorstimulationinearlyParkinson sdisease TrendaNeurosci2000 23BrotchieJM Theneuronalmechanismunderlyinglevodopa induceddyskinesiasinParkion sdisease ANNNeurol2000 47 38 多巴胺受体激动剂与帕金森病治疗 39 QSS AAN 40 DA受体激动剂的优点 药理学优点直接刺激多巴胺受体 绕过了受损的黑质纹状体神经元不需要DA合成酶的转换在纹状体的半衰期比左旋多巴长在肠和血脑屏障中都不竞争转运体可以选择性激动受体亚型能够肠道外给药 lisuride 阿朴吗啡 41 DA受体激动剂的优点 可能具有神经保护作用不产生自由基或潜在的毒性物质可能降低突触前的多巴胺更新延迟左旋多巴治疗和相关副作用 42 Levodopa Levodopa Ropinirole Levodopa Pramipexole ProportionofPatientsRemainingFreeofDyskinesias Drugswithlongerhalf lifedelaymotorcomplicationsinPD ProportionofPatientsRemainingFreeofDyskinesia Time Days SurvivalDistributionFunction P 0003 Pergolide 0 25 50 75 100 0 1 2 3 4 5 Time Years 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 200 400 600 800 0 0 0 3 0 5 0 8 1 0 0 3 6 9 12 15 21 24 27 30 33 36 Time Months OlanowandObeso 2000 Oerteletal 2006 ParkinsonStudyGroup 2000 Rascoletal 2000 Dopamineagonistsdelaytimetodyskinesi