抗胆碱酯酶药PPT课件.ppt

第六章胆碱受体激动药P51 1 M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药M N胆碱受体激动药 临床药物多 具有较好的临床实用价值 对N1 N2受体均有激动作用 无实用价值 仅具有毒理学上的意义 作用复杂 作为药理学研究工具 2 第一节M胆碱受体激动药 3 一 胆碱酯类乙酰胆碱 ACh 4 药理作用 1 心血管系统 1 扩张血管M3受体 2 减慢心率 3 减慢房室结和普肯耶纤维传导 4 减弱心肌收缩力 5 缩短心房不应期 5 2 胃肠道兴奋3 泌尿道平滑肌蠕动增加 膀胱逼尿肌收缩4 其他腺体分泌增加 支气管收缩等 6 毛果芸香碱 槟榔碱 毒蕈碱 震颤素 二 生物碱类 7 毛果芸香碱 pilocarpine 为从pilocarpus植物中提取的生物碱 alkaloid 8 一 药理作用 能直接作用于副交感神经节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体 尤其对眼和腺体的作用明显 9 1 眼缩瞳 降低眼内压和调节痉挛 1 缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体 使虹膜括约肌收缩 瞳孔缩小 10 2 降低眼内压房水生成及回流 11 房水出路 12 13 3 调节痉挛眼在视近物时 通过晶状体聚焦 使物体成像于视网膜上 从而看清物体 称为眼的调节作用 它主要依赖于晶状体曲度的变化 晶状体囊富有弹性 由于受到悬韧带的外向牵拉 维持在较为扁平的状态 14 睫状肌M受体兴奋 睫状肌收缩 睫状肌向眼中心部方向拉紧 悬韧带松弛 晶状体变凸 屈光度增大 近物清楚 远物模糊称调节痉挛 15 16 2 腺体汗腺 唾液腺分泌增加 17 二 临床应用 18 1 青光眼 19 闭角型 充血性青光眼 前房角间隙狭窄 青光眼开角型 单纯性青光眼 小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化 阻碍了房水循环 引起眼内压升高 滴眼时应压迫内眦 以免药物吸收产生副作用 20 2 虹膜睫状体炎与扩瞳药交替使用 防止虹膜与晶状体粘连 3 其他颈部放射后的口腔干燥 唾液增加 汗液也增加 21 三 不良反应 过量可出现M受体过度兴奋症状 可用阿托品对症处理 22 23 毒蕈碱 muscarine 经典M胆碱受体激动药毒蕈碱中毒症状流涎 流泪 恶心 呕吐 头痛 视觉障碍 腹部绞痛 腹泻 支气管痉挛 心动过缓 血压下降和休克等治疗 每隔30min 肌内注射1 2mg阿托品 24 第二节N胆碱受体激动药 25 第七章抗胆碱酯酶药P57 26 乙酰胆碱酯酶 真性胆碱酯酶 AChEChE丁酰胆碱酯酶 假性胆碱酯酶 BChE 27 1 AChE acetylcholinesterase 存在部位 神经末梢突触间隙特别是运动神经终板突触后膜的皱褶中作用 水解ACh2 BChE存在部位 血浆作用 水解其他胆碱酯类 28 Glu 谷氨酸Ser 丝氨酸His 组氨酸 29 易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 30 31 32 一 易逆性抗胆碱酯酶药 33 一 易逆性抗AChE药一般特性 34 药理作用 35 1 眼缩瞳 调节痉挛和降低眼内压2 胃肠道不同药物对胃肠道平滑肌的作用不同 新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌 拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡的兴奋作用 对食管下段具有兴奋作用 还可促进小肠 大肠的活动 促进肠内容物的排出 36 3 骨骼肌神经 肌肉接头除通过抑制神经肌肉接头AChE产生作用外 也有一定的直接兴奋作用 新斯的明 有毒扁豆碱 无 37 4 其他作用 促进腺体分泌 引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩 心血管系统 HR减慢 CO下降 BP下降 大剂量 中枢兴奋 高剂量时抑制或麻痹 38 体内过程 39 毒扁豆碱易由粘膜吸收 能透过血脑屏障 滴眼时应压迫内眦 主要经血浆酯酶水解灭活 新斯的明及其有关季胺类药物口服吸收差 不易进入中枢神经系统 40 临床应用 41 1 重症肌无力 属自身免疫性疾病 病人体内有抗ACh受体的抗体 终板膜ACh受体的数目减少 重症肌无力是一种神经肌肉传递障碍的慢性疾病 起病隐袭 最常见的首发症状为眼外肌不同程度无力 包括上睑下垂 眼球活动受限而出现复视 如侵犯呼吸肌则出现呼吸困难 称为重症肌无力危象 是致死的主要原因 心肌也可受累 可引起突然死亡 新斯的明 吡斯的明 安贝氯胺为治疗重症肌无力的常规用药 42 43 44 2 腹气胀和尿潴留 新斯的明疗效较好 可用于手术后和其他原因引起的腹气胀和尿潴留 45 3 青光眼毒扁豆碱 地美溴铵较为多用闭角型 短时紧急治疗 长期 手术 开角型 长期治疗 46 4 竞争性神经肌肉阻滞药 筒箭毒碱 过量时解毒 主要用新斯的明等 47 5 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease 他克林 轻 中度肝毒性donepezil 多奈哌齐 可改善病人的认知功能和整体的临床症状 延缓病情的进展 副作用主要为胆碱能神经的兴奋症状Rivastigmine 利凡斯的明 和donepezil相似加兰他敏 48 阿尔茨海默病 Alzheimer sdisease 老年痴呆症 是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病 患者初期出现记忆力和思维能力减退 不久就会不易辨认方向 语言表达困难 无法辨认亲人 最后丧失生活自理能力 给家庭和社会带来沉重负担 目前世界上有2000多万老年痴呆症病人 我国也有几百万之多 而且随着社会老龄化的加速 患有此类疾病的人会越来越多 因此 研究老年痴呆症的发病机理和有关新药的开发已经成为当今国际热点 科学界以往的研究表明 淀粉样蛋白是导致人类罹患阿尔茨海默氏症的 罪魁祸首 神经细胞异常产生的大量 淀粉样蛋白 不仅会在大脑中沉淀形成老年斑 而且会引起大脑神经纤维丝缠结和神经细胞死亡等病理变化 从而导致阿尔茨海默病 49 50 不良反应 51 1 急性中毒 1 胆碱能神经突触眼 瞳孔缩小 腺体 分泌增多 流涎 出汗 呼吸系统 呼吸困难甚至肺水肿 胃肠道 恶心 呕吐 腹痛 腹泻等泌尿系统 大小便失禁 心血管系统 心率减慢 血压下降 52 2 胆碱能神经肌肉接头 肌无力 不自主肌束抽搐 震颤 麻痹 严重时可引起呼吸肌麻痹 3 中枢神经系统 先兴奋 不安 继而出现惊厥 后转为抑制 出现意识模糊 共济失调 昏迷 中枢性呼吸麻痹及血压下降 53 2 慢性中毒 神经衰弱症候群 腹胀 多汗 偶见肌束颤动及瞳孔缩小 54 二 常用易逆性抗AChE药 55 新斯的明 neostigmine 56 2020 1 7 57 药理作用 58 1 兴奋骨骼肌除能抑制胆碱酯酶外 还能直接激动N2受体及促进ACh的释放 2 增强胃肠平滑肌蠕动和膀胱逼尿肌的张力3 对腺体 眼 心血管及支气管平滑肌作用弱 59 临床应用 60 1 重症肌无力2 腹气胀和尿潴留 3 阵发性室上性心动过速 4 对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时的毒性反应 61 禁忌证 机械性肠梗阻 泌尿道梗阻患者禁用 62 吡斯的明 起效慢 作用时间长 主要用于治疗重症肌无力 也可用于治疗麻痹性肠梗阻和术后尿潴留 63 毒扁豆碱 64 眼内应用作用和毛果芸香碱相似 但较强而持久 主要用于局部治疗青光眼 起效快 刺激性较强 可进入中枢 滴眼时应压迫内眦 全身毒性反应较新斯的明严重 大剂量中毒时可致呼吸麻痹 65 依酚氯胺 起效快 维持时间短 不宜作为治疗用药 常用于诊断重症肌无力 鉴别治疗过程中症状未被控制原因立即改善肌肉收缩 抗AChE药剂量不足肌力减退 抗AChE药剂量过大 66 安贝氯胺 主要用于重症肌无力治疗 尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者 67 加兰他敏 重症肌无力 脊髓灰质炎后遗症等治疗 竞争性神经肌肉阻断药过量时解救 阿尔茨海默病治疗 68 地美溴铵 持续时间长 主要用于青光眼治疗 适用于无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物无效的病人 69 70 二 难逆性抗胆碱酯酶药 71 第八章胆碱受体阻断药 M胆碱受体阻断药P65 72 天然生物碱 阿托品 东莨菪碱半合成衍生物合成生物碱 后马托品 哌仑西平 73 第一节阿托品和阿托品类生物碱 74 来源和化学 75 阿托品 atropine 76 一 药理作用和作用机制 77 机制 竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M受体的激动作用阿托品对内源性ACh的拮抗作用与其拮抗外源性胆碱酯类作用相比更为困难阿托品对M受体有高度选择性 但大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用对各种M受体亚型的选择性较低 78 79 1 腺体对唾液腺 M3 和汗腺的分泌最为敏感 对泪腺及呼吸道腺体的分泌也有较强的抑制作用 大剂量阿托品可减少胃液及胃酸 影响较小 的分泌量 80 2 眼扩瞳 眼内压升高和调节麻痹 1 扩瞳 81 2 眼内压升高 82 83 84 3 调节麻痹睫状肌M受体阻断 睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧 晶状体变扁平 屈光度减低 近物模糊 远物清楚称调节麻痹 睫状肌松弛 晶状体扁平 悬韧带拉紧 85 86 3 平滑肌阿托品阻断平滑肌的M受体 对多种平滑肌产生松弛作用 尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显 87 1 胃肠平滑肌 抑制胃肠平滑痉挛 降低蠕动的幅度和频率 缓解胃肠绞痛 2 对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作用 3 对胆道 输尿管 子宫和支气管的平滑肌松弛作用较弱 4 对胃肠括约肌的松弛作用不太明显 常取决于括约肌的功能状态 88 4 心脏 1 心率加快 阿托品阻断窦房结M2受体 解除了迷走神经对心脏的抑制作用 心率加快的程度取决于迷走神经张力 青壮年 心率加快明显婴幼儿 老年人 心率不增快 89 部分病人在治疗量时可见心率短暂性轻度减慢原因 阿托品阻断了节后神经副交感神经元上的M1胆碱受体 即突触前膜的M1受体 从而减弱了突触中ACh对递质释放的负反馈抑制作用 使ACh的释放增加 90 2 房室传导拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常可缩短房室结的有效不应期 增加房颤或房扑患者的心室率 91 5 血管和血压治疗量阿托品对血管与血压无明显影响 大剂量阿托品可解除小血管痉挛 增加组织灌注量 改善微循环 阿托品对皮肤血管扩张作用明显 出现潮红 湿热 阿托品的扩血管作用与M受体阻断无关 可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应 92 6 中枢神经系统较大剂量 1 2mg 可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层 此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救 中毒剂量 10mg 可出现明显中枢中毒症状 如烦躁不安 多言 幻觉 运动失调 惊厥等 持续大剂量可由于中枢麻痹导致循环和呼吸衰竭 93 二 临床应用 94 1 解除平滑肌痉挛对胃肠绞痛 膀胱刺激症状如尿频 尿急等疗效较好 对胆绞痛或肾绞痛疗效较差 常需与镇痛药合用2 抑制腺体分泌 1 用于全身麻醉前给药 2 用于严重的盗汗及流涎症 95 3 眼科 1 虹膜睫状体炎 滴眼 可松弛虹膜括约肌和睫状肌 有助于炎症消退 还可预防虹膜和晶状体粘连 可与缩瞳药交替使用 2 验光检查眼底 利用其调节麻痹作用 但因作用时间长 少用 儿童验光时使用 96 4 缓慢型心律失常可用于迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞 房室阻滞等5 抗休克对爆发型流脑 中毒性菌痢 中毒性肺炎所致的感染性休克患者 可使用大剂量阿托品治疗 能解除血管痉挛 舒张外周血管 改善微循环 对休克伴有高热或心率过快者不能用 6 解救有机磷酸酯类中毒 97 不良反应及中毒 98 1 一般不良反应 口干 视力模糊 心率加快 瞳孔扩大及皮肤潮红等 2 中毒 剂量过大 误服过量颠茄果 蔓陀罗果可中毒 解救 对症治疗口服中毒 洗胃 导泻 促进毒物排出 使用毒扁豆碱对抗 需反复用药 如患者有明显中枢兴奋时 可用地西泮对抗 不能使用吩噻嗪类 人工呼吸 降温 冰袋 酒精 99 禁忌症 青光眼 前列腺肥大者禁用 100 东莨菪碱 101 1 易进入中枢 中枢抑制作用强 2 麻醉前给药优于阿托品3 抗晕动病 可与苯海拉明合用4 治疗帕金森病 与其中枢抗胆碱作用有关5 代替洋金花进行中药麻醉 102 山莨菪碱 anisodamine 654 2 103 1 扩瞳作用及抑制腺体分泌作用不及阿托品2 本品不通过血脑屏障 中枢兴奋作用很弱3 解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较明显 临床主要用于感染性休克及内脏绞痛 4 青光眼及前列腺肥大者禁用 104 第二节颠茄生物碱的合成 半合成代用品 105 一 合成扩瞳药后马托品 托吡卡胺 环喷托酯 尤卡托品特点 1 作用快