药理学抗帕金森药和治疗阿尔茨海默病PPT课件.ppt

第十三章抗帕金森病药和治疗阿尔茨海默病药 1 第一节抗帕金森病药 帕金森病 Parkinson sdisease PD 又称震颤麻痹 paralysisagitans 主要发生病变锥体外系黒质 纹状体通路功能障碍 2 机制 黑质中的多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体 并释放DA 同时纹状体内存在ACh能神经元释放ACh 正常时二者处于平衡 共同调节运动神经功能 PD病患者黑质病变 DA合成释放减少 使ACh能神经功能相对增强 因此出现肌张力增高的症状 3 治疗PD的药物分类 中枢胆碱受体阻断药 苯海索中枢多巴胺能神经增强药左旋多巴 卡比多巴 司来吉兰 恩他卡朋 溴隐亭 金刚烷胺 4 左旋多巴 体内过程 吸收 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收 食物可影响吸收 进入中枢的量不到1 代谢 99 在外周经脱羧酶脱羧后换化为DA 不能进入中枢 也是引起不良反应的主要原因 若与外周多巴脱羧酶抑制剂 卡比多巴 合用 可增效并减少不良反应 还可减少左旋多巴的用量 5 药理作用及作用机制 左旋多巴为DA的前体药 本无药理活性在脑内转化为DA后补充了纹状体中DA的不足提高中枢DA神经功能 抑制胆碱能神经功能 产生抗震颤麻痹的作用 左旋多巴 6 药理作用及作用机制 1 治疗PD广泛用于各型PD 吩噻嗪类抗精神病药所致帕金森综合症无效 特点 显效慢 2 3周开始起效 1 6个月后疗效最强 最初疗效与疗程有关年轻 轻症者疗效好对肌肉僵直及运动困难疗效较好 对肌肉震颤症状疗效差 对痴呆症状无效 左旋多巴 7 肝昏迷病人 由于肝功能障碍 血中苯乙胺 酪胺升高 在神经细胞内经 羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺 鱆胺 属于伪递质 加重患者意识障碍 L DA在脑内可转化为去甲肾上腺素 取代伪递质 恢复正常神经功能 病人逐渐转为清醒 2 肝性脑病 左旋多巴 8 早期不良反应 多是由于L DOPA在外周生成DA所致 胃肠道反应 厌食 恶心 呕吐 腹部不适 心血管反应 30 可出现体位性低血压少数病人可致心律失常 DA兴奋心脏 1受体所致 左旋多巴 9 长期不良反应 不自主异常运动 如咬牙 吐舌 点头 做怪相及舞蹈样动作 发生率约40 80 多在长期用药后出现 开 关现象 用药超过3年 开时活动可正常 关时转为全身性或肌强直性运动不能 PD症状加重 二者交替出现 与DA储存能力下降有关 可合用卡比多巴 司来吉兰 精神障碍 出现失眠焦虑乃至幻觉妄想抑郁 左旋多巴 10 药物相互作用 以下药物不能同左旋多巴合用 维生素B6 是多巴脱羧酶的辅酶 可增强左旋多巴在外周转化为DA 增加副作用 抗精神病药 吩噻嗪类和丁酰苯类 能引起药源性PD 又能阻断中枢多巴胺受体 能降低左旋多巴的疗效 并引起锥体外系综合征 利血平 耗竭中枢多巴胺 使左旋多巴减效 左旋多巴 11 1 脱羧酶抑制药卡比多巴和苄丝肼不易通过血脑屏障 抑制外周脱羧酶 单独应用对PD无治疗作用 主要与左旋多巴制成复方制剂使用 例如 复方卡比多巴 多巴丝肼 合用的优点 提高左旋多巴疗效 增效 减少左旋多巴用量 70 80 减少外周副作用 左旋多巴增效药 12 2020 1 7 13 金刚烷胺最初为抗病毒药 后发现有抗PD作用 机制 促进黑质 纹状体DA神经末稍释放DA 抑制DA再摄取 直接激动DA受体 较弱的中枢抗胆碱作用 总体表现为多巴胺受体激动药的作用 特点 对PD的肌肉强直 震颤 运动障碍缓解作用强 但不及左旋多巴 促多巴胺能神经递质释放药 14 苯海索 安坦 机制 中枢抗胆碱作用强 主要用于抗精神病药引起的锥体外系症状 帕金森综合症 特点 不能使用左旋多巴的病人可用 抗震颤效果好 抗精神病药引起的锥体外系综合征有效 也有部分外周抗胆碱作用 为阿托品的1 3 1 10 故副作用与阿托品相同 中枢抗胆碱药 15 第二节治疗阿尔茨海默病药 老年痴呆症 原发性痴呆 Alzheimer sdisease AD 血管性痴呆 表现为 记忆力 判断力 抽象思维能力渐进性丧失 发病机制 脑组织萎缩 海马和前脑基底部神经元缺失 病理变化 细胞外 淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结 16 早期 学习记忆思维能力 中期 躯体感觉语言和理解力 晚期 广泛退化 发病的进程 17 发病的机理 解剖基础 海马组织结构的萎缩功能基础 胆碱能神经的兴奋传递障碍 乙酰胆碱递质缺乏 18 常用的治疗阿尔茨海默病药 增加中枢胆碱能神经功能胆碱酯酶抑制药M受体激动药促进脑代谢的药物 19 胆碱酯酶抑制药 他克林 tacrine 体内过程 口服注射均可 脂溶性高 分布广 半衰期短 肝脏灭活 药理作用 可逆性抑制剂 增加ACh含量发挥激动胆碱受体作用 对真性 中枢 和假性 血浆 胆碱酯酶均有抑制 也可直接激动胆碱受体 对M比对N亲和力高 促进Ach释放 还能增加脑内NMDA 5 HT等神经递质的浓度 目前最有效的治疗AD药物 能提高认知和自理能力 不良反应 肝毒性 胃肠道反应 20 胆碱酯酶抑制药 多奈哌齐 donepezil 第二代可逆性酶抑制剂 半衰期长70h 对假性胆碱酯酶无效 对中枢选择性高 用于轻中度病人 改善认知功能 用量小 毒性低 相对价廉 不良反应较轻 利斯的明 加兰他敏 石杉碱甲 huperzineA 哈伯因 生物利用度高 强效可逆性抑制剂 还有拟胆碱活性 改善记忆功能和认知能力 老年记忆减退也可使用 21 M胆碱受体激动药 占诺美林目前已知选择性最高的M1受体激动剂