糖皮质激素PPT课件.ppt

Review 1 抗消化性溃疡药有哪些类别 每类各举1 2个药名 2 使用乳酶生时需注意哪些问题 3 如何正确使用硫酸镁 1 第27章糖皮质激素Glucocorticoids Thedepartmentofpharmacology 辛志伟 2 目的和要求 Tobemaster 糖皮质激素的作用 药理作用与生理作用 临床应用和不良反应 Tobefamiliarwith 糖皮质激素的作用机制 Tobeknown 糖皮质激素的分类 体内过程 用法 Professionalterms glucocorticoids cortisone hydrocortisone prednisone dexamethasone 3 Glucocorticoids1 来源与结构 来源 动物肾上腺 药用者多为半合成品 化学结构 甾体激素 体内过程与分类 吸收 口服易吸收 注射则与制剂的水溶性有关 醋酸盐吸收慢 分布 天然品约90 与血浆蛋白结合 其中80 与皮质激素转运蛋白 CBG 结合 10 与白蛋白结合 Fig Fig 4 Glucocorticoids2 合成品与CBG结合较少 70 故游离型较多 作用较强 激活 可的松 泼尼松 C11 O 需在肝加氢还原成氢化可的松 泼尼松龙才有活性 消除 主经肝代谢 仅少量原形经肾排泄 分类 生理作用 生理剂量1 对代谢的影响 1 糖代谢 促糖原异生与糖原合成 并抑制机体对葡萄糖的利用 增加肌 肝糖原含量 升高血糖 Tab 5 Glucocorticoids3 2 蛋白代谢 促分解 抑合成 负氮平衡 3 脂肪代谢 激活四肢皮下脂肪酶 脂肪分解增加 升高血中胆固醇及游离脂肪酸 并促使脂肪异常分布 向心性分布 4 水盐代谢 保钠排钾保水 排钙 保Na 排K 保水 水钠潴留 低血钾 促Ca2 排泄 骨质脱Ca2 尿Ca2 拮抗抗利尿激素作用 利尿 弱 6 Glucocorticoids4 2 充许作用 提高机体对其他神经递质 激素等的敏感性 为其它内源性物质发挥作用创造有利条件 此作用与糖皮质激素参与应激反应 增强机体对内 外环境改变的适应能力 有关 药理作用 超生理剂量1 抗炎作用 Anti inflammatoryeffect 特点 1 作用强大 对急 慢性及炎症各期均有显著抑制作用 对局部炎症 局部应用也有效 7 Glucocorticoids5 2 无特异性 对各种原因 生物 物理 化学 引起的炎症均有效 3 有双重性 在抗炎同时也降低机体抵抗力和组织修复力 作用环节 1 抑制炎性介质的合成 促进脂皮素 1的合成 抑制PLA2 减少LTs PGs PAF的形成 2 抑制细胞因子的合成与释放 抑制靶细胞基因转录 抑制多种细胞因子 ILs TNF GM CSF等 和粘附分子的表达 8 Glucocorticoids6 3 诱导ACE 而促进缓激肽的降解 4 抑制诱导型一氧化氮合酶及COX 2的表达 减少内源性NO和PGs的合成 5 诱导炎细胞凋亡 6 抑制成纤维细胞DNA的合成 毛细血管增生和胶原蛋白 粘多糖的合成 从而抑制肉芽组织的形成 抑制瘢痕与粘连的产生 2 抗免疫与抗过敏作用GCs具有抑制免疫作用 可减轻免疫造成的机体损伤 9 特点 1 作用强大 对免疫过程的多个环节均有抑制作用 治疗量主要抑细胞免疫 大量也抑体液免疫 2 无选择性 对正常 异常免疫均抑制 降低机体抵抗力 只抑制免疫反应 不改变个体免疫体质 治疗自身免疫性疾病时 停药易复发 Glucocorticoids7 10 Glucocorticoids9 作用环节 1 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 2 干扰淋巴细胞对抗原的识别 并抑制免疫母细胞的增殖 3 抑制淋巴组织 促进致敏淋巴细胞解体 或促淋巴细胞移行至血管外 从而减少血中淋巴细胞数量 4 抑制浆细胞生成抗体 从而抑制体液免疫 5 抗炎 抑制免疫效应引起的炎症反应 Fig 11 3 抗毒与解热作用GCs能提高机体对内毒素的耐受力并抑制机体的发热反应 特点 1 不灭活内毒素 也不对抗外毒素及其它毒物的毒性作用 2 只降低发热者的体温 而不降低正常体温 作用环节 1 稳定溶酶体膜 减少内热原的释放 Glucocorticoids10 12 Glucocorticoids11 2 抑制体温调节中枢对致热原的反应 可能与其抑制PGs合成有关 4 抗休克作用 大量GCs有抗休克作用 作用环节 除与抗炎 抗免疫 抗毒作用有关外 尚有 1 兴奋心肌 增强心肌收缩 2 稳定溶酶体膜 减少心肌抑制因子 MDF 可抑制心肌并收缩内脏血管 生成 3 扩张痉挛性血管 改善微循环 13 4 提高机体耐缺氧能力 减轻休克时 因缺氧造成的细胞损害 5 对血液造血系统的影响 1 刺激骨髓造血机能 使血中RBC 中粒细胞 血小板数量增加 但同时降低中性粒细胞的功能 2 降低血中淋巴细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 单核细胞数量 3 增加血中Hb 纤维蛋白原浓度 使凝血时间缩短 Glucocorticoids12 14 6 对中枢神经系统的影响 兴奋CNS 欣快 激动 失眠 惊厥等 并可诱发癫痫及精神失常 7 对消化系统的影响 可促胃酸 胃蛋白酶的分泌 增进食欲 但大量时则可诱发和加重消化性溃疡 8 对骨骼的影响 可抑制成骨细胞 减少骨胶原的合成 并促骨胶原和骨基质的分解 从而抑制骨的生长并易引起骨质疏松 骨变形 骨折等 Glucocorticoids13 15 Glucocorticoids14 作用机制 1 基因机制 Genomicmechanism GCs可与靶细胞胞浆中的GR结合 形成GCs GR 并进入胞核 调节靶细胞的基因转录 从而发挥各种作用 此作用有潜伏期 2 非基因机制 Non genomicmechanism 不祥 1 与胞膜受体结合 经信号转导通路引发效应 2 溶解于生物膜内 影响生物膜生化功能 引发效应 Fig 16 Glucocorticoids15 3 与胞内受体结合时 其脱落的HSP90等经某种信号转导通路引发效应 临床应用 1 肾上腺皮质功能不全症 替代治疗 除肾上腺皮质危象需用大量外 一般用小剂量替代疗法 多用氢化可的松 重者加盐皮质激素 2 休克 可用于多种休克 早期使用有利病人渡过危险期 但现对其治疗感染性休克的价值巳基本否定 17 Glucocorticoids16 3 严重感染 原则上用于伴有毒血症者 以缓解毒血症状 防止心脑等重要器官损害 4 防治炎症及后遗症 重要器官炎症 也可局部应用5 自身免疫性疾病及变态反应性疾病 前者在非甾体抗炎药治疗无效时可使用 后者在抗组胺药 拟肾上腺素药治疗无效时加用 6 器官移植的排斥反应 是防治器官移植排斥反应免疫抑制方案中的基础药物 7 某些血液病 急淋 粒细胞 血小板 再障 溶血性贫血 过敏性紫癜等 18 2020 1 7 19 Glucocorticoids17 不良反应 一 长期大剂量用药的不良反应1 医源性肾上腺皮质功能亢进症2 延迟伤口愈合 外伤 术后慎用 3 诱发 加重感染 与抗炎 抗免疫有关 4 诱发 加重溃疡 与促进胃酸 胃蛋白酶分泌 抑制胃粘液分泌 抑制内源性PGs合成 抑制组织修复等有关 5 心血管并发症 可致高血压 动脉粥样硬化 Fig 20 Glucocorticoids18 6 其它 诱发糖尿病 青光眼 使滤帘胶原肿胀 白内障 精神失常 抑制儿童生长发育 线性增长 等 二 停药后不良反应1 医源性肾上腺皮质功能不全症2 反跳及停药症状 发热 肌肉痛 关节痛 不适等 一旦出现应恢复停药前剂量 至症状缓解后再缓慢减量至停药 21 Glucocorticoids19 禁忌症 皮质醇增多症 活动性溃疡 严重高血压 动脉硬化 水肿 糖尿病 妊娠早期 病毒或霉菌感染 骨折或创伤愈合恢复期等 用法与疗程 1 大剂量突击疗法 抢救危重病例 一般疗程2 5天 可骤停 2 一般剂量长程疗法 适用于慢性 顽固性 反复发作 疾病 疗程数月 数年 对慢性病多用隔日或每日顿服疗法 Fig 22 3 小剂量替代疗法 适用于各种肾上腺皮质功能不全症 疗程 终身用药 应激时加量 Glucocorticoids20 23 Summary 糖皮质激素的基本作用为 四抗 五影响 一允许 即 抗炎 抗免疫 抗毒解热 抗休克 影响血液造血系统 骨骼系统 消化系统 代谢 CNS 允许作用 增强机体应激能力 用药原则 既有适应症 又有禁忌症 应视病情而定 危及生命时用 能不用尽量不用 可局部应用时 不全身应用 24 Questions 1 使用糖皮质激素时间超过多久时 停药需缓慢进行 2 为什么替代治疗肾上腺皮质功能低下常选氢化可的松 25 ToprepareLessonsforNextClass Chapter28THandanti thyroidagentsChapter29Anti diabetics 26 Thesourceofglucocorticoids Back 27 常用糖皮质激素类药物比较 Back 28 糖皮质激素分泌的昼夜节律 中午48 半夜48中午4 2420151050 睡眠 24小时 Back 29 下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质调节系统示意图 下丘脑 垂体前叶 肾上腺 CRF ACTH 外源性ACTH 短负反馈 糖皮质激素 外源性糖皮质激素 外周作用 代谢 抗炎 免疫抑制 盐皮质激素 外周作用 水 盐代谢 外源性盐皮质激素 肾素 血管紧张素系统 30 Mechanismofactionofglucocorticoids Go 31 糖皮质激素作用机理 GCS GR GCS GR Hsp90 GCS GR nGRE nGRE 细胞因子合成减少粘附分子合成减少诱导型NO合酶 COX 2表达减少 GCS GR GRE GRE 脂皮素 1合成增加 PLA2活性下降 LTs PGs PAF