自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用PPT课件.ppt

自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用 第二军医大学长征医院泌尿外科朱有华任吉忠瞿创予 1 一 下尿路功能障碍症状 LUTS 尿频尿急尿痛 尿失禁 排尿困难 贮尿期表现 排尿期表现 排尿踌躇 尿中断尿线细 尿不尽尿淋漓 尿潴留 2 一 下尿路功能障碍症状 LUTS 贮尿期症状原因 膀胱原因 尿道原因 膀胱过动症 感觉性尿急迫 低顺应性 过度移动 括约肌乏力 排尿期症状原因 膀胱功能异常 尿道或括约肌功能异常 收缩无力 梗阻 3 一 下尿路功能障碍症状 LUTS LUTD治疗主要进展 药物应用 电调节治疗 自主神经系统 慢性排尿功能障碍 4 自主神经系统药物应用包括肾上腺素能和胆碱能受体药物 此外 辣椒辣素 树脂毒素腔内用药 本文主要介绍肾上腺素能和毒蕈碱样胆碱能受体阻滞剂的应用 5 二 肾上腺素能受体阻滞剂 自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体 AR 及胆碱能受体 AR 1AR 1a 1b 1d 2AR 2a 2b 2c AR 1AR 2AR 3AR 6 二 肾上腺素能受体阻滞剂 激动剂 AR肾上腺素麻黄素 1AR 1a 1b 1d 管通 米多君 去氧肾上腺素 2AR 2a 2b 2c 可乐定 右美托咪定 AR异丙肾上腺素 1AR多巴酚丁胺 2AR特布他林 3ARBRL37344 7 二 肾上腺素能受体阻滞剂 阻滞剂 AR酚苄明 1AR特拉唑嗪 多沙唑嗪 乌拉地尔 1aREC15 2739 1a 1d坦索罗辛 2AR育亨宾 阿替美唑 AR普萘洛尔 1AR美托洛尔 2ARICZ118551 3ARCGP20712A 8 二 肾上腺素能受体阻滞剂 在前列腺及其外组织 1肾上腺素能受体 1AR 兴奋引起细胞肥大 增生或减少凋亡 在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用 此外 在前列腺还有生长调节的作用 9 二 肾上腺素能受体阻滞剂 1肾上腺素能受体 1AR 阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长 在改善排尿症状 解除烦恼的方面发挥重要的作用 10 二 肾上腺素能受体阻滞剂 在膀胱出口梗阻 神经源性膀胱 逼尿肌不稳定等症 膀胱逼尿肌功能在贮尿期由 3AR介导的松弛转化为 1dAR介导的收缩 易出现不稳定膀胱 11 二 肾上腺素能受体阻滞剂 1aAR及 1dAR阻滞剂对LUTS治疗有利 前者有松弛前列腺平滑肌 减轻梗阻的作用 而后者可减轻贮尿期刺激症状 12 二 肾上腺素能受体阻滞剂 1AR存在于神经突触后膜 大鼠丘脑 延脑 中缝背核 盆神经节及其末梢均有分布 2AR存在于蓝斑 孤束核 延脑 背根节及突触前后 起负反馈作用 减弱交感神经效应 13 二 肾上腺素能受体阻滞剂 效应 对膀胱 1AR阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药 利于贮尿 而在尿道 交感及阴部神经 两途径相仿 利于排尿 2AR在神经系统起负反馈 抑制交感神经效应 2AR激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少 14 二 肾上腺素能受体阻滞剂 坦索罗辛为 1a 1dAR阻滞剂 临床使用效果优于单纯 1aAR阻滞剂 1bAR主要分布在血管上 老年人其表达增多 其阻滞剂应尽量避免 以免血压改变 15 三 胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体 MR NR 两种 MR是一种G蛋白 鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 接受乙酰胆碱 ACH 的刺激 与之结合后对细胞内靶酶发挥效应 激活磷脂酶或抑制环化酶 经一定细胞内反应 导致细胞内Ca2 浓度升高 16 三 胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 如果递质与G蛋白结合后对靶酶的效应相反 即抑制磷脂酶或激活环化酶 其结果是导致细胞内Ca2 浓度降低 17 三 胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要 舒张时120 170nmol L 收缩时500 1000nmol L 而细胞外钙浓度是1 5 2mmol L 相差10000倍 其维持有赖于细胞膜的钙通道泵及Na Ca2 交换系统 神经体液因素通过一系列事件使细胞膜Ca2 通道开放 Ca2 能依浓度梯度而行 进入细胞内 18 三 胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生 其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白 Mg ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生 而肌球蛋白的磷酸化必须有钙 钙调蛋白 肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成 Ca2 浓度升高即导致平滑肌收缩 下降即致松弛 19 三 胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递质或受体有M3R 1AR 血管紧张素 AT 加压素 抑制环化酶的受体有M2R 活化环化酶的递质或受体有 3AR 心房钠尿肽及NO 20 三 胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 毒蕈碱样胆碱能受体 MR 分为5个亚型 M1R M5R M1R及M2 M4R位于交感及副交感神经末梢突触前 M2R M3R M5R位于突触后平滑肌细胞膜上 21 2020 1 7 22 三 胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 23 三 胆碱能受体家族及其相应药物作用机理 24 四 LUTD之MR病理改变 在正常人类膀胱 逼尿肌中主要含M2R M3R 无M1R M2R占80 M3R占20 在排尿期M3R起主要作用 M2R起次要作用 M3R通过二磷酸磷酯酰肌醇 PIP2 水解引起平滑肌收缩 M2R通过抑制环化酶 对抗交感神经 3AR介导的平滑肌松弛 起到平滑肌收缩的效应 25 四 LUTD之MR病理改变 在某些病理状态 如膀胱去神经后 M2R 或M2 M3R组合可能对膀胱收缩唱主角 26 四 LUTD之MR病理改变 BOO 逼尿肌灶性去神经 去神经超敏膀胱过动症 逼尿肌灶性去神经 去神经超敏 逼尿肌MR密度减低 神经性膀胱 逼尿肌灶性去神经 去神经超敏 逼尿肌MR密度减低 糖尿病 逼尿肌MR密度增加 MR介导的三磷酸肌醇形成增加 及逼尿肌收缩 27 五 MR阻滞剂之应用 在排尿期副交感神经占优势 导致膀胱收缩及排空 在贮尿期无骶髓副交感输出 主要由交感和体神经维持出口关闭 逼尿肌松弛 但此期仍有ACH释放 否则不好理解在正常人和膀胱过动症 其阻滞剂可增加膀胱容量 减轻不稳定膀胱之症状 28 五 MR阻滞剂之应用 在贮尿期 通过局部神经反射途径或神经以外途径释放的ACH持续刺激逼尿肌 维持一定张力 局部释放的ACH加强肌肉收缩力 在不稳定膀胱 此过程亢进 需加以抑制 29 五 MR阻滞剂之应用 拮抗ACH释放即可降低膀胱张力 在突触后抑制ACH效应亦有此作用 最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩 仅在贮尿期阻滞ACH释放及发挥作用 治疗不稳定膀胱收缩 30 五 MR阻滞剂之应用 M3R介导排尿期收缩 M2R介导贮尿期ACH的活动 选择性M3R阻滞剂对不稳定膀胱治疗不理想 应采用M2R阻滞剂 或非亚型选择性药物 31 五 MR阻滞剂之应用 MR及 1AR阻滞剂对LUTS症状治疗有效 此两者在LUTS发生上可能都有关系 其综合用药最好 32 五 MR阻滞剂之应用 奥昔布宁 oxybutynin 1972上市 是M3R及M1R阻滞剂 对平滑肌亦有直接松弛作用 但所需剂量较临床用药剂量为大 在唾液腺 心脏等处作用强于膀胱 其所致副反应 口干 限制其应用 33 五 MR阻滞剂之应用 改善病人耐受性的办法采用缓释剂 植入性缓释器 腔内用药 直肠栓剂 合用唾液腺分泌刺激剂或改变其药物旋光结构等法 34 五 MR阻滞剂之应用 darifinacin是选择性更强的M3R阻滞剂 此药临床试验正在进行 是否优于托特罗定和奥昔布宁尚无结论 35 五 MR阻滞剂之应用 托特罗定 tolterodine 1998上市 是膀胱选择性 非亚型选择性MR阻滞剂 对M1R M5R的阻滞作用差异不大 与奥昔布宁腮腺亲和力比为1 8 因此较其他MR阻滞剂口干的副作用为小 可保持有效性而提高耐受性 36 五 MR阻滞剂之应用 自主神经系药物应用进展1 器官选择性 膀胱 2 亚型特异性 M2R 非M3R 3 与 1AR阻滞剂合用4 1a 1dAR阻滞剂合用 37 六 脊髓内自主神经递质药物应用 排尿中枢 脑桥 一为排尿中枢 PMC M区 一为贮尿中枢 PSC L区 均与黑质有联系 两者间无互相联系的神经通路 38 六 脊髓内自主神经递质药物应用 M区发出神经纤维到骶髓排尿中枢 而L区发出神经纤维到阴部神经核 逼尿肌外括约肌协调在骶髓S2 4实现 通过M区来的纤维 尚与 氨基羟丁酸能的中间神经元形成突触 发出抑制性冲动到阴部神经核 令外括约肌松弛 39 六 脊髓内自主神经递质药物应用 氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用 在鞘内注射其激动剂力奥来素 可缓解截瘫病人之排尿困难 口服对逼尿肌亢进 对外括约肌痉挛均有益 40 六 脊髓内自主神经递质药物应用 与排尿有关中枢神经递质 5 H