药物化学三外周神经系统药物PPT课件.ppt

第三章外周神经系统药物 1 第一节拟胆碱药 乙酰胆碱 是躯体神经 交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质 2 乙酰胆碱的生物合成 3 拟胆碱药 是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按作用机制不同分为 胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 4 胆碱受体激动剂 M胆碱受体 主要分布在节后副交感神经支配的外周效应器组织处 该受体对毒蕈碱比较敏感 N胆碱受体 主要分布在骨骼肌细胞和神经节细胞 该受体对尼古丁比较敏感 乙酰胆碱对两者都有激动作用 5 常见的胆碱受体激动剂 6 由乙酰胆碱结构改造得到 7 构效关系 乙酰基用乙基或苯基取代活性下降 季铵基部分的N原子是活性必须的 被其他原子取代后活性下降酯与季铵之间以两个碳原子的长度为最佳乙基链上的H若要取代可用甲基 延长作用时间 且N样作用大于M样作用 季铵基上的3个甲基若用较大的烃基取代使激动活性降低 有时甚至转为拮抗作用 8 结构中带正电荷的基团是活性所必须的 可以是三甲基季铵结构 也可通过叔胺结构质子化得到一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链 C C O C C N 五原子规则 9 乙酰胆碱酯酶抑制剂 酶与乙酰胆碱的结合通过三种键 离子键氢键共价键 10 水解机理 11 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 12 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 13 由毒扁豆碱结构改造得到 14 机理 15 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 16 抗胆碱药 生物碱类M胆碱受体拮抗剂合成M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂 17 生物碱类M胆碱受体拮抗剂 18 阿托品类似物 19 20 结论 区别 6 7位氧桥 6 OH的有无1 氧桥使亲酯性增大 中枢作用增强2 6 OH使亲酯性降低 中枢作用减弱故中枢作用 东莨菪碱 阿托品 山莨菪碱 21 莨菪酸的特异反应 22 全合成M胆碱受体拮抗剂 氨基醇酯类氨基酰胺类氨基醇类氨基醚类 23 鉴别 24 构效关系 25 1 R1 R2为碳环或杂环 两者不同时活性比相同时好 也可稠合成三元环R3多数情况下为 OHX可以是 COO O 或去掉氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构 N上取代烷基通常为甲基 乙基 丙基或异丙基 甚至是杂环N 2 4 且以2最佳 26 N胆碱受体拮抗剂 N2 去极化型神经肌肉阻断剂非去极化型神经肌肉阻断剂 27 去极化型神经肌肉阻断剂 28 非去极化型神经肌肉阻断剂 筒箭毒碱阿库曲铵泮库溴铵 29 第四节组胺H1受体拮抗剂AntiallergicDrugs 30 组胺广泛存在于自然界多种植物 动物和微生物内 为自身活性物质 在动物体内 组胺的合成是组胺酸经组胺酸脱羧酶脱羧而得 通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中 31 组胺的生物合成 32 组胺的互变异构 N 互变异构体 N 互变异构体 33 组胺受体 H1受体 主要分布在支气管 胃肠道平滑肌 组胺激动H1受体使皮肤 粘膜毛细血管扩张 通透性增加 血浆渗出 发生局部红肿 痒 同时使支气管平滑肌 胃肠道和子宫平滑肌兴奋 导致呼吸困难H2受体 主要分布在胃 十二指肠细胞壁组胺激动H2受体使胃酸分泌增加H3受体 主要分布在中枢神经系统 作用尚不明确 34 35 抗组胺药 组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药组胺受体拮抗剂 36 抗过敏药 H1受体拮抗剂 分类 经典的无中枢作用的 37 1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物 返回 38 抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型 氨基醚类 X CHO 乙二胺类 X N 哌嗪类丙胺类 X CH 三环类哌啶类 39 设计思想 从组胺的化学结构出发 H1受体拮抗剂应当具有 与受体结合但没有内在活性的较大的头部可以与受体结合的带有氨基的侧链 40 H1受体拮抗剂的基本化学结构 41 1 乙二胺类 42 乙二胺的两个N处于杂环中 依然有效 特点 刺激性小 作为耳 眼 鼻的过敏 43 2 氨基醚类 X CHO see哌罗克生 苯茶海明 44 结构修饰 1 苯环对位引入取代基 45 2 吡啶代替苯环 46 3 氨基置于环中 活性大于苯海拉明 47 这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药 作用强 起效快 服用30min后即起效 可持续12h 具显著的止痒作用 以RR和RS型活性好 说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性有较大的影响 48 3 丙胺类 X CH 49 N N 二甲基 r 4 氯苯基 2 吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 活性S R 50 活性E型大于Z型E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍 结构改造 51 氯苯那敏的合成 52 4 三环类 53 当N被CH CH替代 54 55 当X N Y S时 为吩噻嗪类 56 当X C Y S时 为噻吨类 57 2 4 4 氯苯基 苯基甲基 1 哌嗪基 乙氧基乙酸二盐酸盐 非镇静性抗组胺药 1987年 比利时的UCB公司以Zyrtec 仙特敏 为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市 高效 低毒 长效 成为哌嗪类中的代表性药物 无中枢作用 原因 该类药物的质子化倾向 不易透过血脑屏障 58 59 60 61 62 63 结构通式 二 H1受体拮抗剂的构效关系 SAR 64 Ar1 Ar2为较大体积的苯核 取代苯核 苄基或杂环X为C N O等电子等排体尾部可以是开链的叔胺 多见二甲氨基 也可以是脂肪杂环X与N之间常见2个C原子 65 1 原子间距 乙二胺类 0 48 0 6nm哌嗪类 0 56 0 58nm丙胺 氨基醚类 0 6 0 68nm吩噻嗪类 0 48 0 56nm 66 2 芳环部分 67 3 尾部可以是开链的叔胺 多见二甲氨基 也可以是脂肪杂环4 异构体 光学异构 活性右旋体大于左旋体且手性原子靠近芳环时有选择性几何异构 活性反式大于顺式 68 1 马来酸氯苯那敏2 赛庚啶3 西替利嗪 三 合成 69 马来酸氯苯那敏 返回 70 赛庚啶 返回 邻苯二甲酸酐 苯亚甲基苯酞 71 返回 72 2020 1 7 73 第一节 抗溃疡药 AntiulcerDrugs 第五章 74 消化性溃疡是常见和多发的疾病之一 曾有人估计在一般人口中 约有5 10 在其一生中某一时期 患过胃或十二指肠溃疡 75 76 77 78 1 缓解症状 疼痛 恶心 呕吐 嗳气 胃灼热 2 治愈率高 现已达90 3 防止复发和并发症 4 免除药物的副反应 5 价廉易得 79 抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物 加强保护因子的药物 粘膜保护药 80 一 抗酸药 81 二 抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 82 83 H2受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物 84 一 H2受体拮抗剂 发展和化学结构类型 85 86 87 88 89 90 91 1 咪唑类 具有明显阻断作用 但有部分激动作用阻断作用加强 是胍基组胺的6 8倍 但仍有部分激动作用不产生激动作用 但拮抗作用有所减弱 92 拮抗作用是胍基组胺的100倍 几乎无激动作用 但口服无效活性是布立马胺的10倍 但引起肾脏损害和粒细胞缺乏 93 动态构效关系分析 B型 C型 吸电子基有利于B型推电子基有利于C型 94 95 96 97 98 我们接到公司的电话 说甲硫咪脲遭到禁用 之后 我们不得不牵着手过河 因为深怕有人会跳河 每个人都沮丧得不得了 99 100 关于西咪替丁 西咪替丁是第一个上市 76年 英国 的H2受体拮抗剂 一经问世即成为治疗溃疡的首选药物 刚上市时的价格是20美圆 100粒 是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物 以后在世界上100多个国家获准上市 但后来发现 长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育 101 关于西咪替丁 102 103 104 105 106 107 2 呋喃类 N 甲基 N 2 5 二甲氨基 甲基 2 呋喃基 甲基 硫代 乙基 2 硝基 1 1 乙烯二胺 108 109 有效 无效 110 111 112 3 噻唑类 113 1986年问世 作用是西咪替丁的50倍 作用为西咪替丁的5 18倍 生物利用度为90 100 114 4 哌啶甲苯类 115 5 吡啶类 依可替丁 116 H2受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系 芳杂环部分 4原子链 平面的极性基团 117 二 质子泵抑制剂 118 119 120 1 苯并咪唑类 121 122 123 124 125 126 127 128 129 构效关系 吡啶环 连接链 苯并咪唑环 130 2 杂环稠合咪唑类 131 132 二 前列腺素类化合物 133 134 PGE1类 135 PGE2类 136 1 西米替丁2 雷尼替丁3 法莫替丁4 奥美拉唑 四 合成 137 138 雷尼替丁 返回 139 1 甲氨基 2 硝基乙烯基 甲基硫醚 1 2 14