肝素.ppt

肝素 肝素的分类 1 普通 标准 肝素是由猪或羊肠黏膜提取 平均分子量为15000 相当稳定 肝素钠 肝素钙 2 通常把分子量小于6000的称为低分子肝素 低分子肝素与普通肝素比较 其半衰期较长 抗血栓效果好 而抗凝出血倾向较弱 有取代普通肝素的趋势 包括低分子肝素钠 又叫低分子量肝素钠 替地肝素 达肝素钠 帕肝素钠 低分子肝素钙 依诺肝素 3 目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素 改构型肝素 类肝素等 这些药物特点是具有低抗凝 高抗栓 作用时间长和出血作用少的优点 很有开发前途 各种肝素的成分 肝素由D 葡糖胺 L 艾杜糖醛酸及D 葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯 由于其活性和硫酸根阴离子有关 因此将肝素的硫酸酯改进为硫酸钠盐 就成了肝素钠 同样的道理 也制备了肝素钙 肝素钠 是粘多糖硫酸酯类抗凝血药 是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐 含硫酸基的酸性粘多糖 三硫酸双糖是肝素的主要双糖单位 肝素钙 主要成份及其化学名称为 硫酸氨基葡聚糖钙 低分子肝素钙 由猪肠粘膜获取的硫酸氨基葡聚糖 肝素 片段 钙盐 依诺肝素主要成分 依诺肝素 依诺肝素钠 主要成份为依诺肝素钠 系低分子肝素钠的一种 本品系由猪小肠黏膜提取的肝素经苄基酯化后 碱降解获取的硫酸氨基葡聚糖片断的钠盐 各种肝素的抗凝原理 肝素使凝血酶原时间 PT 延长 影响人的活性部分促凝血酶原激酶时间 APTT 和活性化第 凝固因子 抗凝血酶 AT 为血浆中的 2糖蛋白 抗凝血酶 的精氨酸酶活性部位可以与含丝氨酸的凝血酶和凝血因子 a a a a的丝氨酸酶活性部位结合 形成无凝血活性的抗凝血酶 凝血因子复合物 而形成抗凝血作用 肝素带大量负电荷 能与抗凝血酶 上带正电的赖氨酸结合 使抗凝血酶 的分子结构发生变化 暴露精氨酸活性部位 增加与凝血因子中丝氨酸接触的概率 使反应速率增加约1000倍 使抗凝血酶 的抗凝血活性增强 肝素辅助因子 HC 中的羧基端能与凝血酶结合形成无凝血活性的复合物 高浓度的肝素能与肝素辅助因子 结合 显著增强其抗凝血活性 肝素能与血小板受体结合 抑制血小板聚集产生血栓 肝素具有促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物 t PA 和内源性组织因子通路抑制物 TFPI 的作用 组织型纤溶酶原激活物可激活纤溶系统 内源性组织因子通路抑制物可抑制组织因子释放 肝素促进两者的释放 从而促进纤溶系统的激活 肝素钠 通过激活抗凝血酶 AT 而发挥抗凝作用 由于肝素钠具有带强负电荷的理化特性 能干扰血凝过程的许多环节 在体内外都有抗凝血作用 主要通过与抗凝血酶 AT 结合 而增强后者对活化的 a a a a和 a凝血因子的抑制作用 其后果涉及阻止血小板凝集和破坏 妨碍凝血激活酶的形成 阻止凝血酶原变为凝血酶 抑制凝血酶活性 从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白 中和组织凝血活素 因子 抑制血小板的聚集和释放 可延长凝血时间 凝血酶原时间和凝血酶时间 肝素钙 可影响凝血过程的许多环节 其通过与抗凝血酶 AT 结合形成复合物加速AT 对凝血因子的灭活作用 从而抑制凝血酶原激酶的形成 并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用 还能阻抑血小板的黏附和聚集 阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5 羟色胺 肝素钙的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关 如硫酸基团被水解或被带强阳电荷的鱼精蛋白中和后 迅即失去抗凝活性 抗FIIa作用较肝素钠强 抗FXa作用较肝素钠弱 低分子量肝素 LMWH 分子量4 6KD 与抗凝血酶一 AT 亲和力极强 除具有阻断凝血酶作用 特别还作用于凝血酶原酶复合物 xa v 钙离子和磷脂 对血小板影响较小 低分子量肝素抑制凝血因子 a a和血管舒缓素 但对凝血酶 凝血因子 几无影响 因而部分凝血活酶时间和凝血酶时间很少延长 减少了出血 低分子量肝素钙 是一种新型的抗凝血酶 AT 依赖性抗血栓形成药 其药理作用与普通肝素钠基本相似 普通肝素可分离抗血栓活性和抗血凝活性 血浆中凝血酶 即因子 a 活性与血凝关系密切 因子Xa活性与血栓形成关系较密切 由于低分子量肝素钙抗因子Xa活性与抗因子 a活性之比值为2 5 5 0 而普通肝素为1 0左 右 因此 对体内 外血栓 动 静脉血栓的形成有抑制作用 它能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物 和纤溶酶原活化物 不被血小板第4因子中和 对血小板功能亦无明显影响 对血栓溶解有间接协同作用 可用于治疗已形成的深部静脉血栓 低分子肝素钠 主要通过抑制第 凝固因子 FXa 显示抗血栓形成有活性 明显延长PT 透析中给肝素的方法 透析中肝素使用主要有以下几种方法 1 全身肝素化常规肝素使用方法 首次剂量0 3 0 5mg kg 维持剂量8mg h 透析结束前O 5 1小时停用 使透析中WBPTT和AcT延长180 结束时降至140 2 局部肝素化用于有出血倾向的患者 不给首次量肝素 透析开始同时从动脉端注人肝素和从静脉端注入鱼精蛋白 使体内凝血时间基本无变化 肝素注射剂量 u h 0 375 QB 60min 式中QB 血流量 ml min U 肝素单位 1u 125mg 肝素和鱼精蛋白效价不一样 中和比例也不同 用前应先作体外中和试验 3 边缘肝素化对有轻度出血倾向的患者 推荐使用边缘肝素化 使全血部分凝血活酶时间和ACT延长140 首次给肝素750u 维持剂量600u肺 30分钟测1次WBPTT和ACT并使其延长40 4 低分子量肝素 LMWH 分子量4 6KD 与抗凝血酶一 AT 亲和力极强 除具有阻断凝血酶作用 特别还作用于凝血酶原酶复合物 xa v 钙离子和磷脂 对血小板影响较小 LMWH的主要特点对抗凝血酶抑制作用减弱 抗血栓作用增强 还有出血危险性小 生物利用度高 半衰期长和使用方便等优点 普通肝素的两种不同给药途径 常规给药方法 静脉组 首量肝素于血液透析开始前按0 2 0 8mg kg体重从静脉注入 启动透析泵 启动肝素泵 持续将维持量肝素按4 24mg h注入动脉壶 血压透析结束前1h停肝素泵 每位患者肝素用量已个体化 凝血等级为0级或1级 新的给药方法 动脉组 启