肺部真菌感染与机体免疫功能异常.ppt

肺部真菌感染与机体免疫功能异常 大剂量皮质激素致全身念珠菌病 免疫受损是真菌感染重要元凶 邹巧云等 中国新生儿科杂志 1989 4 178 患儿 男 30天 全身皮肤黄染18天入院 自发病以来 精神食欲好 无发热 大便稀 有时恶心呕吐 查体 体温37 4 发育正常 营养差 皮肤 巩膜明显黄染 心肺未见异常 实验室检查 白细胞8200 中心粒细胞55 血红蛋白11g 血小板10400 黄疸指数96U 诊断为大肠杆菌败血症 入院后予庆大霉素 氨苄青霉素地塞米松1 3mg kg d 以及输血治疗 病情未好转 入院后22天 白细胞降至3600 中性粒细胞88 血红蛋白6g 血小板2 4万 出现呼吸困难 继而惊厥昏迷 3天后死亡 尸检病理显示 全身念珠菌病 胸腺萎缩 脑水肿 肝炎 病例引起的警示 该患者主要死因是全身念珠菌病长期大剂量地塞米松对免疫系统产生严重抑制的结果 皮质激素对宿主的特异性和非特异性免疫有明显的抑制作用 胸腺萎缩 全身淋巴结萎缩 坏死 从而使免疫系统严重受损 原发感染不能被控制 而继发严重的全身念珠菌病 以致死亡 目录 真菌感染与机体免疫的关系 常见呼吸疾病与真菌感染 1 3 临床中影响机体免疫的相关因素 2 临床中 念珠菌和曲霉是最主要的致病真菌 2001年 2010年法国侵袭性真菌感染的流行趋势 在35876例感染患者中感染分布如下 念珠菌血症占43 4 卡氏肺囊虫肺炎26 1 侵袭性曲霉病24 隐球菌病5 毛霉菌病占2 其中念珠菌血症发病率历年间呈上升趋势 P 0 001 DouniaBitaretal EmergInfectDis 2014Jul 20 7 1163 1169 LiaoYetal ChinMedJ Engl 2013Jan 126 2 361 8 国外IFIs流调1 国内IFIs流调2 国内侵袭性真菌感染发生率4 12 41 18 念珠菌是国内最主要的致病真菌 曲霉感染在国内主要发生在免疫抑制患者中 每10万人中的发病例数 肺部 支气管等部位念珠菌检出比例高 真菌构成比 范洪 呼吸系统疾病住院患者痰液真菌培养结果分析 中华全科医师杂志 2003 1 2 24 26 收集1999年1月至2001年12月因呼吸系统疾病住院的患者631例 其中有144例发生真菌感染 白念珠菌感染发生在慢性支气管炎患者中的比率明显高于其他疾病 P 0 01 热带念珠菌感染发生在肺肿瘤患者的比率明显高于其他疾病 P 0 01 144例患者感染真菌种类及其在呼吸系统中的分布情况 慢性支气管炎 肺肿瘤 肺气肿 肺心病和肺炎等患者真菌感染发生率在4 6 40 7 之间 需提高临床关注 机体生态与免疫调节对感染的发生发展关系密切 近期 证据表明微生态对机体免疫调节甚至肺部等感染具有关键性作用 菌群失调影响全身免疫反应 DerrickRetal FrontMicrobiol 2015 6 1085 Publishedonline2015October7 正常菌群 菌群改变 同时 不同真菌引发感染的免疫机制存在差异 贾辅忠李兰娟等 感染病学 江苏科技出版社 20 43 白念珠菌主要激活TLR2 依赖MyD88途径 TLR4在白念珠菌感染的防御中起间接作用 曲霉细胞壁主要包括甘露聚糖 诱导TLR4和CD14产生免疫反应 当患者机体免疫力差时 念珠菌和曲霉将通过不同免疫通路侵袭人体 念珠菌为内源性感染 其致病机制与曲霉存在差异 念珠菌定植 大部分念珠菌属于内源性感染 即作为正常菌群定植的念珠菌因内外环境改变和人体免疫功能下降而转为致病相 从而引起感染1 曲霉主要是外源性 吸入为主 感染 是否致病多与宿主免疫功能有关2 陈灏珠 实用内科学 M 第13版 北京 人民卫生出版社 2009 石岩 重症病人抗真菌治疗个体化实施策略 中国实用外科杂志 2013 3 33 241 243 曲霉吸入 分生孢子进入上呼吸道后 可长期黏附和寄生于鼻腔 鼻咽和口咽部的黏膜上 当鼻窦局部有慢性炎症 外伤 鼻腔内有病理性分泌物潴留或鼻内通气引流受阻时 就可以发生刻钟曲霉病 2 同时 定植的白念更易逃避免疫系统造成早期感染 伪足是一种C type lectins 可以辨识酵母菌的酵母聚糖 与CD206结合 引发免疫反应近平滑假丝酵母菌可诱导DC 伪足大量产生 而热带念珠菌仅能诱导少量DC 伪足白念不刺激产生伪足 可逃避DC细胞的抗原呈递 避免杀伤 具有高度的侵袭感染性 ANovelPseudopodialComponentoftheDCAnti FungalResponse TheFungipod PlosPathogensFeb 2010 Vol6真菌感染的免疫学研究进展 王高峰等 医学研究生学报 2013年8月第26卷第八期 免疫受损较轻时 念珠菌即可引起感染而曲霉感染往往发生在免疫受损严重的情况下 杨青茹等 中国医药指南 2013 11 34 22 24 慢性阻塞性肺病合并肺部念珠菌及曲霉菌感染时 细胞免疫及体液免疫均受损 其中合并曲霉感染较念珠菌感染更重 慢阻肺患者细胞免疫水平明显降低 导致形成真菌感染宿主易感因素 曲霉菌感染时CD3 CD4 淋巴细胞百分比显著低于念珠菌感染 提示严重细胞免疫功能状态下更易合并侵袭性曲霉菌感染 使患者免疫状态处于恶性循环中 导致感染难控制 预后差 第1年内发生IFD的患者例数 1年后发生IFD的患者例数 念珠菌 曲霉 也就是说 免疫损害早期念珠菌比曲霉更易感染 KontoyiannisDP etal ClinInfectDis 2010Apr15 50 8 1091 100 发生侵袭性念珠菌感染的中位时间是造血干细胞移植术后第61天2发生侵袭性曲霉感染的中位时间是造血干细胞移植术后第99天2 移植后时间 天 该研究纳入美国23所移植中心2001年至2006年接受造血干细胞移植的患者875例 念珠菌 曲霉是最常见的感染致病真菌 随着免疫损伤时间 患者可能出现的真菌感染类型不断增多 免疫损害6个月后 此阶段多数为社区感染 IFI多见于加强免疫抑制 再次手术以及留置导管和引流装置的患者 对于肾 心脏和肝移植受者 在此阶段可能发生新型隐球菌感染和慢性曲霉感染 女性患者可以反复发生妇科系统真菌感染 免疫损害1个月内是念珠菌高发期 以院内感染为主 肺部IFI和非侵袭性念珠菌感染均可在此时发生 免疫损害1 6个月 深部曲霉感染明显增加 念珠菌感染常见于采用引流装置和留置导管的患者 1 AmJTransplant 2004Nov 4Suppl10 110 34 2 中华医学会器官移植学分会 中华器官移植杂志 2009 7 30 440 441 最新研究表明 念珠菌感染还具有免疫遗传性 对诊疗具有提示作用 KullbergBJ ArendrupMC NEnglJMed2015 373 1445 56 Toll样受体1 r 干扰素通路的单核苷酸多态性 增加念珠菌血症感染易感性 对全基因的筛选实验中 已发现3个与念珠菌血症易感基因 如果ICU患者携带2个或以上这种基因 发生念珠菌血症的风险是非携带者的19倍 为识别念珠菌易感人群和临床干预提供了依据未来基因检测对临床或有指导意义 小结 01 02 03 04 05 06 念珠菌和曲霉是呼吸科常见真菌 肺部和支气管是最主要感染部位 机体生态与免疫调节对感染的发生发展关系密切 曲霉和念珠菌通过复杂且差异化免疫通路参与感染 念珠菌主要是内源性感染曲霉是外源性感染 免疫受损早期念珠菌感染常见 随着感染程度加重 感染曲霉可能性增加 应结合免疫情况 风险因素 临床表现加以综合分析 目录 真菌感染与机体免疫的关系 常见呼吸疾病与真菌感染 1 3 临床中影响机体免疫的相关因素 2 临床中 诸多诊疗手段及患者自身因素影响免疫功能状态 EggimannP IntensiveCareMed 2014Oct 40 10 1429 48 SLE HIV等 随着COPD患者急性加重变化 炎症免疫反应越重 COPD急性加重时与炎症免疫机制异常相关 黄慧贤等 中华医院感染学杂志 2014 24 10 2381 2385 选取100例AECOPD患者进行肺功能测定 对痰液进行细菌培养 以双抗体夹心法检测痰标本中的白细胞介素 8 白细胞介素 10 白细胞介素 19 肿瘤坏死因子 浓度 结论AECOPD不同肺功能损伤程度阶段患者病原菌感染率及细胞因子浓度有所不同 慢性疾病 老年患者细胞免疫和体液免疫功能明显损伤 杨伟国居军 国际检验医学杂志 2011 32 7 768 769 杨青茹等 中国医药指南 2013 11 34 22 24 糖尿病患者免疫功能状态不同程度降低 胰岛功能受损造成免疫功能下降1 老龄个体易患肿瘤 严重感染及自身免疫系统性疾病 与老龄个体免疫系统的变化密切相关2 老龄个体T细胞亚群功能出现变化 T细胞功能发生变化以及T细胞活化信号转导途径中某些环节出现缺陷2 随年龄增长 多数T淋巴细胞均明显减少 与年龄呈负相关 因此免疫功能明显损伤 不足2 2 呼吸科患者中 COPD患者炎症因子明显升高常常通过激素治疗等手段 机体的免疫状态受到影响 1 多种诊疗手段和基础疾病影响免疫状态譬如COPD 哮喘 慢性病 老年以及激素的应用等 应充分考虑到患者免疫状态情况 不同免疫程度下 哪类真菌更易感染 3 呼吸科激素的应用不可或缺 糖皮质激素的累积用量 400mg时 应充分考虑其真菌感染风险 小结 目录 真菌感染与机体免疫的关系 常见呼吸疾病与真菌感染 1 3 临床中影响机体免疫的相关因素 2 呼吸科以慢性阻塞性疾病 肺炎等为主 年龄不同疾病谱存在差异 蔡柏蔷李龙芸主编 协和呼吸病学 中国协和医科大学出版社 2005版 吕昕沈一平 呼吸内科患者住院原因的帕累托图分析 浙江中医药大学学报 2008 32 4 467 469 低年龄组患者主要因肺炎 气胸 哮喘和肺结核住院在高年龄组除外上述疾病 COPD和肺癌是主要住院原因 呼吸科患者疾病类型繁多 为真菌感染提供温床 肺炎患者中的真菌感染需引起注意 朱湘芸等 中华医院感染学杂志 2014 24 17 4250 4252 吴国荣等 实用老年医学 2013 27 11 945 947 院内老年肺炎1 老年真菌肺炎构成情况2 N 36 MarcASze JamesCHogg DonDSin IntJChronObstructPulmonDis 2014 9 229 238 COPD患者由于微生物菌群变化会造成微生物屏障破坏 从而让定植菌发展为感染 如念珠菌感染 COPD患者免疫屏障破坏 其恶性循环机制与感染密切相关 COPD患者感染 纤毛系统破坏 致病菌定植 炎症因子释放 感染 组织损伤等全身反应 AgustiAG RespirMed 2005Jun 99 6 670 82 老启芳等 中华结核和呼吸杂志 2014 37 12 903 8 纤毛系统破坏 黏液纤毛功能障碍 支气管收缩 结构改变 炎症细胞增加 介质水平升高 纤毛系统破坏 支气管纤毛致损 纤毛清除 转移功能减弱 致病菌定植 呼吸道念珠菌定植 造成免疫损伤的各种因素 炎症因子释放 嗜中性粒细胞聚集 气道粘液聚集 黏液分泌过多 糖皮质激素治疗 只有当机体自身的免疫功能下降至一定程度 造成白色假丝酵母菌的大量繁殖 积聚 并产生菌丝 从而入侵细胞引起呼吸系统疾病 中 重度肺功能损伤COPD患者 免疫功能差 真菌感染比例高 黄慧贤等 中华医院感染学杂志 2014 24 10 2381 2385 肺功能分级 注 该研究中4级COPD患者未检测到真菌感染比例 可能与样本量选取 2012年1 12月呼吸内科住院患者100例 有关 COPD患者常用全身性应用皮质类固醇药物治疗 COPD患者全身应用激素一般试用强的松40mg d 2周左右 不推荐长期大剂量应用1 波尼松龙40mg d 连续5天 也可口服2雾化吸入布地奈德亦可2 蔡柏蔷李龙芸 中国协和医科大学出版社 2005版 799 908 GOLD2016 从影像学上 同样能够对三种肺真菌感染特点加以区分 刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2011 34 2 86 90 相较于肺念珠菌病和肺隐球菌病 肺曲霉菌病出现空洞的比例更高 临床实践中 往往曲霉感染的诊断需要明确的影像学证据 而念珠菌感染影像学特征不强 结合临床症状 抢先治疗显得尤为重要 3种肺真菌病 念珠菌 曲霉和隐球菌 影像学改变的比较结果显示 肺念珠菌病出现肺实变影与胸腔积液的机会要高于肺曲霉病与肺隐球菌病肺念珠菌病出现空洞的机会低于肺曲霉病 慢性肺曲霉菌病 CNPA 的 空气新月征 胸部CT肺窗示 左肺上叶可见结节内裂隙状阴影即为空气新月征 右肺上叶可见团块状实变阴影 可见支气管充气征及邻近胸膜增厚2 曲霉感染往往有十分典型影像学表现 空气新月征是诊断CNPA非常重要线索 Radiology 2005 236 1 332 337 李虎 等 现代医用影像学 2009 18 5 272 274郑玉龙等 国际呼吸杂志 2006 26 4 293 299 念珠菌和曲霉感染的影像学 曲霉需要明确的影像学表现才能诊断 念珠菌感染 患者影像学上 没有典型新月征表现 可能是细菌肺炎 同时还要考虑到念珠菌定植可能带来的危害 念珠菌定植可促进MDR菌感染 不容忽视 呼吸道念珠菌定植可促进MDR产生 Logistic分析结果提示 在MDR组中 念珠菌气道定植 OR 1 79 Cl1 05 3 05 P 0 03 和患者从入住ICU起至VAP发生之间的时间段 OR 1 04 Cl1 02 1 06 P 0 001 均为预测MDR发生的独立因素 HametM etal IntensiveCareMed 2012Aug 38 8 1272 9 一项前瞻性观察研究 纳入323例VAP患者 其中181例 56 存在念珠菌呼吸道定植 根据有无念珠菌定植分为2组 2组患者一般情况 一线抗菌药物使用以及VAP严重