急性缺血性卒中溶栓治疗的现状与进展.ppt

1 前言 随着缺血性卒中病理生理知识的不断更新 溶栓治疗急性脑梗死在神经病学临床治疗学领域显得越来越重要 实施溶栓治疗除了要严格掌握适应证和禁忌证外 溶栓用药 辅助用药 时间窗 个体差异和防止出血的措施等一系列相关问题 直接影响着治疗的成败 遵循溶栓治疗的机制和病程发展规律 可以达到溶栓治疗的目的 2 前言 目前 美国NINDS的t PA疗法仍然是惟一的一种被严格的临床科学试验证实有明显疗效并被美国食品及药物管理局 FDA 批准治疗急性缺血性卒中的方法 3 前言 近20多年来 急性脑梗死治疗的基础理论研究取得了很大的进步 针对缺血性脑损害的不同机制 许多新的药物在动物试验获得了良好的疗效 而且不少也开始应用于临床 如兴奋性氨基酸受体拮抗剂 钙通道拮抗剂 自由基清除剂 白细胞黏附抑制剂 低分子肝素抗凝治疗等 但是 所有这些治疗方法均没有被严格的临床试验证实其明显的疗效或其疗效十分有限 4 前言 由于80 90 急性脑梗死均是血栓堵塞脑动脉所致 因而只有早期再通闭塞的脑血管 在缺血脑组织出现坏死之前 及时恢复供血 才有可能避免缺血脑组织坏死 从这个意义上讲 溶栓治疗是急性脑梗死一个根本性的治疗方法 5 前言 由于脑组织对缺血的耐受性特别差 缺血一旦发生 几分钟 数小时即迅速产生不可逆性脑损害 这就注定我们不可能期望过长地延长急性脑梗死的治疗时间窗 因此 急性脑梗死的治疗必须在早期进行 6 前言 超早期溶栓治疗急性脑梗死的成功 给急性脑梗死的治疗带来了希望 也提出了巨大的挑战 目前 急性脑梗死超早期溶栓治疗的一个主要问题是 大多数患者没有及时送达医院 患者到达医院后 由于院内延迟也没能给予及时的治疗 加强公众的宣传教育 并完善院前和院内溶栓治疗快速抢救体系 这是今后普及和开展溶栓治疗的关键 7 国外研究概况和现状 迄今为止 国际上已完成6项大规模急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的临床随机对照试验 溶栓药均为t PA 包括NINDS 1 2 ECASSI ECASS 和ATLANTIS A B 共2775例 对这6项t PA试验病例资料的汇总分析表明 至少在卒中后4 5h之前溶栓治疗是有效的 甚至在6h内可能也有潜在价值 表1 8 国外研究概况和现状 表1 6项t PA静脉溶栓治疗急性缺血性卒中随机对照试验的汇总分析时间间隔 min 例数比数比 0R 95 可信区间0 903112 811 75 4 5091 1806171 551 12 2 15181 2708011 401 05 1 85271 36010461 150 90 1 47 9 国外研究概况和现状 影响卒中溶栓疗效的最重要的因素无疑是起病后开始治疗的时间 溶栓治疗的时间越早 疗效越好 而且超过3h时间窗给予溶栓治疗的益处明显减少 10 国外研究概况和现状 发病0 60min给予t PA静脉溶栓治疗 患者死亡及严重残疾的绝对危险减少 theabsoluteriskreduction ARR 45 每多获得1个良好结局患者所需的治疗病例数 thenumberneededtotreat NNT 为2 发病0 90min治疗 ARR为25 NNT为4 发病0 180min治疗 ARR为14 NNT为7 而发病90 180min治疗 ARR为10 NNT为10 发病180 360min治疗 ARR为3 NNT为32 11 国外研究概况和现状 溶栓治疗急性缺血性卒中的主要危险是合并症状性脑出血 基于总数5727例全球18个临床试验的汇总分析 在6h时间窗内 溶栓治疗急性缺血性卒中合并症状性脑出血的发生率为8 7 对照组为2 5 溶栓治疗增加症状性脑出血的危险性超过3倍 比数比 oddsratios OR 为3 37 95 可信区间为2 68 4 22 p O 00001 每溶栓治疗1000例额外增加58例症状性脑出血 即使在3h时间窗内 溶拴治疗症状性脑出血的发生率也高达5 2 12 国外研究概况和现状 进一步的Meta分析结果还表明 采用现在的溶栓治疗标准 对病情较轻的卒中患者 发病3小时内的溶栓治疗不仅可以显著减少患者严重残疾的危险性 改善生存者的生活质量 而且还可减低死亡率 获得t PA治疗良好结果的优势比为2 68 95 可信区间为1 56 4 62 而对重症患者 NIHSS评分 20分 溶栓治疗 如果将严重残疾和死亡合在一起进行分析 虽也可减少严重残疾或死亡的危险性 但死亡率是增加的 13 国外研究概况和现状 在NINDS试验中 重症患者对照组和t PA组死亡率分别为38 和48 对生存者的分析结果表明 重症患者从溶栓治疗中似乎获得了更大的益处 其临床神经功能缺损改善的程度较病情轻的患者增加更显著 溶栓治疗组较对照组获益增多的差异分别为15 和10 14 国外研究概况和现状 多因素分析结果表明 即使在急性缺血性脑血管病发病3小时之内 下列情况溶栓治疗合并症状性脑出血的危险性也明显增加 溶栓治疗应慎用 NIHSS卒中量表评分 22分 20分 25分 严重意识障碍 昏睡 昏迷 脑CT出现早期脑梗死改变超过大脑中动脉分布区的1 3 脑CT早期脑梗死改变 包括低密度影 水肿占位效应 内囊模糊 豆状核清晰度消失 皮质灰质与皮下白质的区分消失 例如岛状带消失 小的脑沟影消失 15 国外研究概况和现状 已进行3个链激酶静脉溶栓治疗的随机对照研究 但均因死亡率增加或结果不好而提前终止试验 因此 现有的资料不支持临床采用链激酶溶栓治疗急性脑梗死 16 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 目前 全球包括中国 美国和欧洲的卒中指南均对发病3小时内的急性缺血性脑血管病的t PA静脉溶栓治疗给予了强力推荐 溶栓治疗方案基本相同 但中国指南建议年龄一般不要超过75岁 如果没有条件使用t PA 也可使用尿激酶 我国 九五 攻关的随机双盲研究结果表明 对脑CT无明显低密度改变 意识清楚的急性缺血性脑卒中患者 在发病6小时之内 采用尿激酶静脉溶栓治疗是比较安全 有效的 17 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 1 适应证 1 年龄大于或等于18岁 2 临床表现为卒中综合症 有明确神经系统定位体征 3 脑CT或MRI已排除颅内出血 4 溶栓治疗可在发病3小时以内开始进行 5 患者或家属签署知情同意书 理解溶栓治疗潜在的益处和风险 18 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 2 禁忌证 1 神经功能缺损临床征象自动消失或仅有轻微神经系统功能缺损 如单纯性感觉障碍 共济失调 构音不清或肢体轻瘫 2 卒中发作时伴有癫痫 神经系统功能缺损考虑为癫痫发作后遗留所致 3 可疑蛛网膜下腔出血 及颅内出血史 4 近3月内头颅外伤 脑梗死或心肌梗死史 5 近3周内胃肠或泌尿系统出血史 6 近2周内大的外科手术史 7 近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺 19 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 8 体检发现有活动出血或外伤 如骨折 的证据 9 收缩压 185mmHg 或舒张压 105mmHg 且治疗后未降至目标值以下 10 口服抗凝药 INR 1 7 11 48h内接受过肝素治疗 aPTT超出正常值范围 12 血小板计数 100 000 mm3 13 血糖浓度 50mg d1 2 7mmol L 14 CT有多脑叶梗死征象 低密度影大于大脑半球的1 3 20 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 3 治疗方案 1 t PA剂量为0 9mg kg 最大剂量90mg 先静脉团注10 1min 其余剂量连续静滴 共60min 2将患者收到ICU或者卒中单元进行监测 3 定期进行神经功能评估 在静脉点滴t PA过程中1次 15min 随后6h内 1次 30min 此后1次 60min直至24h 21 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 4 如果患者出现严重的头痛 急性血压增高 恶心或呕吐 应立即停用t PA 如果仍在静滴t PA 紧急进行头颅CT检查 5 定期进行血压观察 前2h内1次 15min 随后6h内 1次 30min 此后 1次 60min 直至24h 6 如果收缩压 185mmHg或者舒张压 105mmHg 检查血压应更密切 并给予降压治疗 22 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 7 如果收缩压为180 230mmHg或舒张压为105 120mmHg 给予拉贝洛尔10mg 静脉团注 持续1 2min 必要时 每10 20min重复使用1次 最大剂量300mg另一种方法为拉贝洛尔静脉团注后按2 8mg min连续静滴 如果血压仍然不能控制 可选用硝普钠 8 如果收缩压 230mmHg或舒张压 140mmHg 使用硝普钠 开始静滴速度为0 5mg kg min 然后根据血压调整速度 23 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 9 鼻胃管 导尿管或动脉内测压导管应延迟放置 10 目前考虑到溶栓治疗的安全性 发病24h内禁用阿司匹林 蛇毒类降纤制剂及抗凝剂 发病24h后开始口服或鼻饲阿司匹林300mg d 共10天 以后改为维持量100mg d 24 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 我国 九五 攻关的随机双盲研究结果表明 对经过严格选择的发病6h之内的急性缺血性卒中患者 采用尿激酶静脉溶栓治疗也是安全 有效的 因此 最近发布的中国脑血管病指南对发病6h之内急性缺血性卒中患者的静脉溶栓治疗进行了推荐 但与国外发病3小时内的急性脑梗死静脉溶栓治疗方案相比 病例选择标准更严格 25 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 1 适应证 1 年龄18 75岁 2 临床表现为卒中综合症 NIHSS7 22分 3 溶栓治疗可在发病6h以内进行 4 脑CT已排除颅内出血 且无早期脑梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变 5 患者或家属签署知情同意书 26 发病3小时内的急性缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗 2 禁忌证收缩压 180mmHg 或舒张压 100mmHg 严重意识障碍 昏睡或昏迷 及重症卒中NIHSS 22分 余同上述发病3小时内的溶栓治疗方案 3 治疗方案同上述发病3小时内的溶栓治疗方案 尿激酶100万IU 150万IU 溶于生理盐水100 200ml中 持续静滴30min 或t PA剂量为0 9mg kg 最大剂量90mg 先静脉团注10 1min 其余剂量连续静滴 共60min 27 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 发病3h内的静脉内溶栓治疗是目前临床上急性缺血性脑血管病的一个标准治疗方法 但对严重脑卒中患者 静脉内溶栓治疗的疗效并不能令人满意 如果NIHSS 20分 在发病3个小时 48 患者采用静脉内溶栓治疗仍然不可避免死亡 2l 遗留严重残疾 因而 提高溶栓治疗急性缺血性脑血管病的疗效是目前一个急待解决的重要课题 28 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 DSA的研究已证实 发病早期病情严重的缺血性脑卒中与大血管闭塞存在着直接的相关性 而大血管闭塞静脉内溶栓治疗的血管再通率很低 静脉溶栓治疗急性颈动脉系统脑梗死 溶栓治疗2h后的即刻血管完全再通率仅为4 3 6 139 完全和部分血管再通率依次为 颈内动脉9 2 23 大脑中动脉M1段29 13 45 大脑中动脉M2段40 6 15 大脑中动脉M3段47 8 17 29 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 表明颈动脉系统血管闭塞越近端 血栓越大 血管再通率越低 现在已经明确 静脉内溶栓治疗颈动脉闭塞的血管再通率仅约10 大脑中动脉主干闭塞的血管再通率不足30 由于再通闭塞的脑血管是获得良好溶栓治疗效果的基础 因此提高血管再通率是改善溶栓治疗的一个关键 30 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 动脉内溶栓治疗可使药物直接释放到血栓部位 而供血动脉一旦完全梗阻或侧枝循环不能有效地建立 溶栓药经静脉途径给药则不能有效地到达血栓部位 且动脉内溶栓治疗还能通过导管对血栓做机械处理 血管成形术和血管扩张剂也可与溶栓治疗一起应用 31 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 因此 对大血管闭塞的再通 动脉内溶栓治疗较静脉内溶栓治疗有非常明显的优势 PROACTII共选择180例大脑中动脉M1段或M2段闭塞的严重急性脑卒中患者 结果动脉内溶栓治疗的血管再通率高达66 其中20 大脑中动脉闭塞获得完全血管再通 46 获得部分血管再通 32 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 但动脉内溶栓治疗较静脉内溶栓治疗耽误约2h 而溶栓治疗每延迟20 30min大约降低疗效达10 尽管如此 动脉内溶栓治疗由于缩短了再通血管所需的时间和提高了血管的再通率 该研究虽然卒中发病到溶栓治疗开始的时间间隔延长至5 3h 也获得了较好的疗效 其临床良好恢复 修订的Rankin量表评分0 2分 的比例较安慰剂对照组增加了15 P 0 047 而死亡率两组无明显变化 33 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 总之 由于血管再通率很低 静脉内溶栓治疗对颈内动脉 大脑中动脉M1段等大血管的闭塞疗效欠佳 动脉内溶栓较静脉内溶栓治疗虽有较高的血管再通率 但其优点被耽误的时间所抵消 动静脉联合溶栓治疗兼有静脉内溶栓治疗的快速和动脉内溶栓治疗的较高血管再通率 因而可能是解决问题的一种好方法 34 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 EMS试验是第一个静脉和动脉内联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病的临床研究 患者随机给予静脉内溶栓治疗或安慰剂 随后进行DSA 如果发现血管闭塞 即给予动脉内溶栓治疗 共有15例患者显示大脑中动脉M1段或M2段血管闭塞 其中安慰剂组6例 静脉内溶栓治疗组9例 卒中发病到动脉内溶栓治疗开始的时间间隔为4 2h 35 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 结果在发病3月 60 9 15 患者获得了良好的临床恢复 修订的Rankin量表评分0 2分 包括静脉和动脉内联合溶栓治疗5例 55 单独静脉内溶栓治疗4例 45 此后的几个病例系列研究采用静脉和动脉内联合溶栓治疗也获得了较好的结果 36 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 IMS试验进一步证实了静脉和动脉内联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病的安全性和可行性 IMS试验共选择80例发病3h内急性缺血性脑血管病患者 病例入选标准和排除标准参照NINDS试验 但卒中病情更严重 NIHSS平均18分卒中发病至开始静脉内溶栓治疗的时间间隔较长 平均为140min 而NINDS试验安慰剂组和 rt PA组分别为108min和90min rt PA总量与NINDS试验声基本相向 起初静脉内溶栓治疗的剂量为rt PA0 6mg k8 持续静脉点滴30min 最大剂量60mg 随后动脉内溶栓治疗在2h内持续追加rt PA22mg 或直到血管再通为止 37 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 结果静脉内溶栓治疗仅5 显示血管完全和部分再通 而62例联合动脉内溶栓治疗的血管再通率达56 在发病3月 静脉和动脉内联合溶栓治疗的死亡率为16 较NINDS试验安慰剂组和rt PA组均有所降低 症状性脑出血的发生率 6 3 与NINDS试验rt PA组 6 6 基本相同 但高于安慰剂的1 P 0 018 静脉和动脉内联合溶栓治疗的疗效明显好于NINDS试验的安慰剂组 虽然较NINDS试验的静脉溶栓治疗组有更多的大血管闭塞和更严重的病情 开始溶栓治疗的时间也较晚 但仍然获得了相似的或稍微好的疗效 38 动静脉联合溶栓治疗急性缺血性脑血管病 以上的这些研究结果已促使许多卒中中心对大血管闭塞的发病3h内的急性脑梗死患者采用静脉和动脉联合溶栓疗法替代标准的静脉溶栓疗法 并进一步对发病3h 6h内的急性脑梗死患者开展大规模 多中心 随机 对照临床试验来确定静脉和动脉联合溶栓治疗的有效性和安全性 39 临床最新研究进展 1 DWI和PWI联合应用指导溶栓治疗DWI能够在急性缺血性脑血管病发病数分钟内检测到缺血性改变 最初出现的DWI异常虽有可能是可逆性的病变 但发病3小时后DWI所检出的异常区通常代表了不可逆性缺血区 而PWI可检测脑血流灌注状态及局部脑缺血的范围 因此 DWI和PWI不一致区大体上代表了存在的可逆性缺血半暗带 DWI和PWI的联合应用为急性缺血性脑血管病溶栓治疗时间窗的个体化提供了可能性 从而可适当延长特定患者的溶栓治疗时间窗 现在一般认为 PWI异常区的面积大于DWI异常区的面积20 溶栓治疗即有潜在的价值 40 临床最新研究进展 DIAS试验第2部分研究共有57例 联合应用DWI和PWI选择患者 治疗时间窗为发病3 9小时 结果采用去氨普酶 一种从吸血蝙蝠唾液中提取的溶栓药物 治疗 较安慰剂有较高的血管再通率和较好的临床结果 且症状性脑出血的发生率不高 2 2 与t PA相比 去氨普酶具有潜在的优点 它不激活NMDA受体 半衰期更长 可单次注射取代长时间的输液 症状性脑出血的发生率可能也较低 41 临床最新研究进展 近来 DWI和PWI的系列研究结果表明 在急性缺血性脑卒中发病 3小时内 PWI异常区的体积约为DWI异常区体积的20倍 在发病6小时 PWI DWI比值仍然高达8 9 在发病9小时 PWI DWI比值显著下降到1 7 但确有某些急性缺血性脑卒中患者发病不到3小时 DWI异常区的体积就已基本等同PWI异常区的体积 PWI DWI比值为1 42 临床最新研究进展 研究结果发现 在发病1 2 在发病6小时内 73 患者PWI DWI 1 2 在发病 9小时和12小时内 PWI DWI 1 2的比例分别为50 和40 最近 Ribo等报道的结果表明 在发病3 6小时之间 高达77 43 56 患者PWI异常区面积大于DWI异常区面积50 由此可见 急性缺血性脑血管病的溶栓治疗时间窗还有较大的延长潜力 43 临床最新研究进展 2 溶栓治疗的相关研究经过严格选择的继发于MCA闭塞的急性缺血性卒中患者 至少有一种溶栓药物的动脉溶栓治疗可能有益 对于发病24h以内的椎动脉或基底动脉闭塞患者和发病4 5h以内的前循环栓塞性卒中患者 动脉应用尿激酶的新证据提示可以考虑应用动脉溶栓治疗 在发病后6h以内接受评估但是由于近期的外科手术或其他治疗而不适合静脉溶栓的患者 可能适合动脉溶栓治疗 44 临床最新研究进展 由于动脉溶栓的研究尚不充分 所以指南不推荐动脉溶栓作为常规治疗 动脉溶栓有待验证的研究假说包括动脉溶栓优于静脉溶栓 因为前者血管再通率高 当时间窗超过3h 动脉溶栓优于静脉溶栓 在后循环 椎 基底动脉系统 卒中 动脉溶栓优于静脉溶栓 推荐应用颈动脉超声 TCD CTA MRA筛查大血管狭窄 大血管狭窄可能因动脉溶栓而获得较好的治疗效果 推荐应用磁共振弥散加权成像 灌注成像 DWI PWl 筛选动脉溶栓的适宜患者 动脉溶栓应该作为静脉溶栓的补救治疗 并且其有效性取决于溶栓药物或溶栓装置的合理应用 45 临床最新研究进展 2007年的研究进展还包括性别对rt PA溶栓治疗的疗效是否具有影响 对183例男性和150例女性溶栓患者的研究表明 男性和左半球梗死是良好预后指标 男性得到良好结局的可能性大约是女性的3倍 女性卒中患者预后较差的趋势 并没有因为给予溶栓治疗而逆转 46 临床最新研究进展 多模式影像学指导溶栓的有效性研究仍然是2007年的研究热点 MRI包括DWI PWI和MRA CT包括平扫 灌注CT和CTA 2007年的研究热点集中于影像参数的选择 研究认为灌注受损体积因计算参数的不同而明显不同 相对灌注参数 比值 绝对灌注参数 定量数值 都在应用 一些参数 代表性指标MTT 和临床评分相关 另一些参数和最后的梗死体积相关应该建立关于灌注的测量方法和技术参数的知识 47 临床最新研究进展 新的溶栓药物在研究新的溶栓药物的同时 研究人员提出了理想的溶栓药物的特征 快速的再通性 静脉用药 纤维蛋白特异性 系统性出血的发生率低 颅内出血的发生率低 对纤溶酶原活化剂抑制物 Par 的耐受性强 再梗死率低 对血压没有影响 无抗原性