斑蝥酸钠维生素B_6注射液联合顺_省略_小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察_赵景全.pdf

分类 号:R561.3密级:单位代码:10422学 号:05260202 9 硕士学位论文(专业学位)论文题目:斑蝥酸钠维生素B6注射液联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察The Efficacy Observatio n of Combination So dium Santharidinateand Vitamin B6 Inje ction with Cisplatin in the Treatment ofMalignant Pleural Effusion Due to Non Small Cell Lung Cancer作者姓名赵難学院名称专业 学位名称 丨眩学方向)指导教i林殿杰教授2012年06月06日分类号:R561.3单位代码:10 422密级: 学 号:05 2602029硕士学位 论文(专 业学位)论文题目:斑蝥酸钠维生素b6注射液联合顺拍治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察The Eff icacy Observ atio n of Combination Sodium Santharidinateand Vitamin B6 Inje ction with Cisplatin in the Treatment ofMalignant Pleural Ef fusion Due to Non Small Cell Lu n g Canc er作者姓名赵景全学院名称药学院专业学位名称临床医学(药学方向)指导教师林殿杰教授合作导师2012年06月06曰原 创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以 明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名:曰期:yt; 关于学位论文使用授权的声明本人同意学校保留或向国家有 关部门或机构送交论 文的 印刷件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有 关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)目 录43? ? ?1英文摘要3奶侧6fj W8资料与方法11结 果1517 it20附 录21参考文献24m 27综述参考文献44致 it55CONTENTS Chinese abstractEn glish abstractS ymbolic description Introd uctionMethods and materialsResultsDiscussionConclusionPicturesReferencesReviewReferenc esAcknowled gement山东大学硕士学位论文斑蝥酸钠维生素b6注射液联合顺钻治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察专 业:临床医学(药学方向)硕士研究生:赵景全导 师:林殿杰教授中文摘要目的观察斑蝥酸钠维生 素b6联合顺铂经中心静脉导管灌注给药治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床疗效及安全性,为提高非小细胞肺癌恶性胸腔积液临床疗效、减少不良反应、合理选择和使用治疗药物提供临床依据。方法1.病例来源:收集自2011年1月-2 012年03月期间在山东 省立医 院呼吸科住院治疗的中到大量恶性 胸腔积液患者,均经病理学 或细胞学确诊为非小细胞肺癌,随机分为观察组和对照组。2.方法:共收集符合条件的患者53例,其中观察组2 7例,对照组2 6例,两组之间 的性别、年龄、KPS评分等临床特征无显著差异性(P0.05)。两组患者均以多西他赛联合顺铂全身化疗,采用多西他赛75mg/m2静滴,第1日,顺铂30mg/m2静滴,第2-4日,21天为一个疗程,53例患者均采用胸腔留置中心静脉导管,缓慢间断引流胸腔积液后,查体结合复查胸腔B超确 定积液已基 本消失,观察组患者胸腔注入斑蝥酸钠维生素注射液86 (艾易舒)40ml,每2天1次,同时胸腔注 入顺铀40mg,每周1次,总疗程两周;对照组患者胸腔注入顺铂4 0mg,于全身化疗结束并放净胸腔积液后次日开始,每周1次,总疗程两周。3.观察指标:有效率:参照Millar标准按 WHO制定的治疗恶性 胸腔积液疗效标准分为:完全缓解(CR):胸腔积液消失,症状缓解并至少维持4周;部分缓解(PR):积液显著减少50%以上,症状缓解并维持4周以上;稳定(SD):积液减少不足50%,无增加趋势,症状部分缓解;无效(PD):积液无减少或增加。CR+PR为总有效率;治疗后生活质量(KPS评分)改善率;不良反应:主要观察发热、胸痛、胃肠道反应等;1 山东大学硕士学位 论文4.统计学方法:所有资料用SPSS16.0统计软件进行分析,计量资料采用t检验,计数资料以率来表示,率的检验采用X2检验或Fisher确切概率法。所有的假设检验均采用双侧检验,P0.05认为差异有统计学意义。结果1.有效率观察组 CR 17 例(63.0% ),PR 7 例(25.9%),SD 2 例(7.4%),PD 1 例(3.7%),总有效率 88.9%(24/27)o 对照组 CR 9 例(34.6%),PR 9 例(2 6.9%),SD 8 例(30.7%), PD2例(7.8%),有效率61.5%(16/2 6),比较两组有效率有显著性差异(P 0.05)。2.生活质量改善率比较观察组生活质量显著改善12例(44.4%),改善13例(48.2%),无改善2例(7.4%),降低0例(0%),总改善率9 2.6%(25/27)o对照组显著 改善7例(26.9%),改善11例(42.2%),无改善6例(23.1%),降低2例(7.8%),总改善率6 9.1 %(18/26),比较两组生活质量改善率有显著性差异(P0.05)。3.不良反应比较观察组注 药后发热21例,占7 7.8%,胸痛18例,占6 6.7%,其中15例为轻度胸痛,未经药物处理,症状自行缓解,3例患者为中到重度胸痛,有6例患者出现不同程度 恶心或恶心伴呕吐症状,占2 2.2%;对照组注药后发热2 0例,占76.9%,胸痛21例,占80.8%,其中17例为轻度胸痛,4例患者为中到重度胸痛,有11例患者出现恶心或恶心 伴呕 吐症状,占4 2.3%,观察组除胃肠道反应发生率低于对照组有统计学意义(P0.05)。两组患者均未出现复张性肺水肿及急性呼吸窘迫(ARDS)等严重不良反应,亦未发生过敏反应。结论斑蝥酸钠维生素B6注射液联合顺铂经中心静脉导管灌注给药治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液疗效明显,可显著改善患者生活质量,不良反应轻微,安全可靠。关键词 恶性胸腔积液,非小细胞肺癌,斑蝥酸钠维生素队注射液,顺铀,中心静脉导管2 山东大学硕士学位论文The Eff icacy Obser vation of Combination Sodium Santha ridinate andVitamin 65 Injection with Cisplatin in the Treatment of Malignant PleuralEf fusion Due to Non Smal l Cell Lung Cance rS pe cialityClinical PharmacyPost Gra duate Zhao JingquanTutorProf.Lin DianjieAbstractObjectiveTo observe the efficacy and safety of sodium cantharidinate a n d Vitamin B6injection in combination with cisplatin perfused from c entral ven o us catheters in thetreatment of malignant pleural effusio n d ue to non small c ell lu ng cancer. Toelucidate clinical evidence which ca n improve the curative ef fe ct,reduce ad versere actions, choic e and use reasonable therapeutic drug for malig nant pleural effusionof non - small cell lu ng ca ncer.Materials an d Methods Source of case: 53 cases of patients of non-small c ell lun g canc er combinedwith mo derate to large pleural malignant effusion which were pathologically orcytologically dia gnosed were selected in Shan dong provincial hospital af f iliatedShandong University from 2 011.01 to 2 012.03, divided into o bservation grou p andthe c ontrol group randomly, 27 cases in observation group and 26 cases in controlgrou p. There are no significant dif ference of the clinical f e atures between the twogroups, such as age, gender, KPS (/*0.05).Methods: All the patients of two gro ups were treated by doe etaxel combinedwith cisplatin. The patients re ceived doeetaxel 75 mg/m2 on d ay 1 ; and eisplatin 30mg / m2 on day 2-4. The chemotherap y wes repe ated every 21 days. All of 53patients were retained by the central venous catheter in the pleural cavities. Af terthe pleural effusion was drained completely, the patients were re-examin ated b yB-ultrasonic. Sodium santharidinate and vitamin Be injection 4 0ml were3 山东大学硕士学位论文administered to the pleural cavities in treatment gro up, once every 2 days,withCis-platin um 40mg, twic e one week. The total tre atment was two we eks. And thecontrol group was only treated b y cis-platinum 40mg,on day 2 af ter the pleuraleffusion was drained completely and the chemotherap y was over, once a we ek, andthe total period of treatment was also two weeks.Observation in dex: (1) efficient: Efficacy of Treatment f or Malig n a nt PleuralEfflision was based on WH O Millar criteria,which is divided into four grades:complete remission (CR): eff usion disap pear, symptoms remis sion withmaintainin g at least 4 weeks; Part of the remission (PR) : ef fusion wassignificantly reduced by more than 50%, symptoms remis sion with maintaining atleast 4 we eks; Stabil ity (SD) : the red uction of effusion is les s than 50% with out theincreasing trend and symptoms remission partly; Invalid (PD) : e ffusion no increaseor decrease. CR + PR is the total effe ctive rate; (2) the improvement rate of the lifeq uality (KPS scores) af ter tre atment; (3) a dver se reaction: fever, chest pain, etc.;Statistical methods: All statistics were computed using the SPSS 17.0statistical sof tware package. Measurement data used t test,and for categorical datay which is ex pressed b y proportions, were analyz ed by % test and Fishers exact testwhen ap propriate. All the hypothesis tests used double laterals and Significanc e wasestablished at P 0.05. Results 1. Effective rate CR of the treatment group was 17 cases (63.0%), PR was 7 patients (25.9%),SD was 2 cases (7.4%), an d PD was 1 cases (3.7%). The total ef fe ctive rate was88.9% (2 4/2 7). CR of the control group was 9 cases (34.6%), PR 9 cases (2 6.9%),SD 8 cases (30.7%), PD 2 cases (7.8%), and the total effective rate was 61.5%(16/2 6). There were significant differenc es between the two groups (P 0.05).2. Comparison of Improvement rate of the lif e qual ity 12 cases of the o bservation gro up ha d improved life quality significantly(4 4.4%), 13 cases had improved not significantly (48.2%), an d no 2 cases hadnt4 山东大学硕士学位论文improved any more (7.4%), and no cases decreased improvement rate (0%). Thetotal impro vement rate was 92.6% (25/27). The datas o f the control group wereimprovement signific antly 7 patients (26.9%)? improvement not sig nificantly 11patients (42.2%), n o improvement 6 patients (23.1%), improvement decreased 2c ases (7.8%), a nd the total improvement rate was 6 9.1% (18/26). Significantdifferences were examined betwe en the two grou ps (P 0.05).3. Comparison of adverse reaction21 cases of the treatment group was f ound fever after drug inj e ctio n(77.8%),18 cases ha d chest pain( 66.7%), in which 15 cases was mild chest pain, without thedr ag treatment, and symptoms remission themselves,3 patients was moderate tosevere chest pain. Six patients had dif f erent degre es of nausea or nause a withvomiting symptoms (22.2%). 20 cases of the control group ha d fever after druginje ction(7 6.9%), 21 cases had chest pain( 80.8%), in which 17 cases had mild chestpain and 4 patients had moderate to severe chest pain. There are 11 patients whohad nausea or nausea with vomitin g symptoms, which pro portion was 42.3%. Therate o f gastrointestinal reaction in the tre atment group was lower than that of thecontrol group , and the dif ference was signif icant statistic ally (P 0.05). All of the two groups of patients did not have ser iousad ver se reactio ns like re-ex pansion pulmonary edema and acute respiratory distress ,and they didnt have allergic reactions.Conclusions Perfusion of Sodium santharidinate an d vitamin B6 injection combined withcisplatin from central venous catheter has ob vious efficacy in treatmentin g malignant pleural e ffusion of n on-small cell lun g cancer. And it c an sig nificantlyimprove the life quality of the patients with mild adverse rea ctions, saf ely an dreliably.Keywords: Malig nant pleural effusion, non-small cell lu ng cancer,So diumsantharidinate and vitamin B6 inje ction, Cisplatin, Central venous catheter5 山东大学硕士学位论文符号说明A DCC(Antibody Dependent Cytotoxic Cell) ADM(Dox oru bicin ) A K(Activated Killer Cells) ALI(Acute Lu ng Injury) AR DS(Acute Respiratory Distres s Syndrome)AUC(Are a Under roc Curve) BLM(Bleomycin) BRM(Biological Response Modifiers) CEA(Carcino-embryonic Antigen) CIK(Cytokine Induced Ki ller) CK(Cytokine) CP(Coryebacterium Parvum)CR(Complete Remission)C TL,Tc(Cytoto xic T Lymphocyte) DC(Den dritic Cell)DDP (Cisplatin)DNA(Deox yribonucleic Acid)HAS(Hig hly ag glutinitine staphy llclclin) ICC(Immunocompetent Cell)IFN(Interf eron)IL-2 (Interleu kin-2) IL-8 (Interleu kin-8) KPS (Karnofsky Performance Status)LAK(Lymp hokine-activated Killer Cell) MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) MPE (Malig nant Pleural Effusion)N-CWS(noc ardia rubra c ell wall skeleto n) 6 抗体依赖细胞毒细胞阿霉素激活的杀伤细胞急性肺损伤急性呼吸窘迫综 合征药时曲线 下面积博莱霉素生物反应调节剂癌胚抗原细胞因子诱导的杀伤细胞细胞因子短小棒状杆菌完全缓 解细胞毒性T细胞树突状细胞顺铂脱氧核糖核酸高聚金葡素免疫活性细胞干扰素白细胞介素2白细胞介素8 卡氏评分淋巴因子激活的杀伤细胞单核细胞趋化蛋白1恶性胸腔积液胞必佳山东大学硕士学位论文NK(Natural Killer Cell) NSCLC(Non Small Cell Lu ng Cancer)OK-432OK-PSA(OK-Lipoteichoic Acid)PD(Progressive Disease)PR(Partial Response) rmhTNF(Recombinant Mutant HumanTumor Necrosis Factor) RNA(Ribon ucleic Acid)SD(Stable Disease) TGF-(31 (Transforming Growth Factor-J3 1 )TIL(Tumor In filtrating Lymphocyte)TNF(Tumor Necrosis Factor) TNF-a (Tumor necrosis Factor-a) VEGF(Vascular Epidermal Growth Factor) VP-16(Etoposide)WHO (World Health Organization)自然杀伤细胞非 小细胞肺 癌A组 溶血性链球 菌III型低毒 干化提取物A组 溶血性链球 菌III型低毒 干 化 提 取 物脂 磷壁酸病情进展部分缓解重组改构人肿瘤坏死因子核糖核酸病情稳定转化生长因子P1肿瘤浸润淋巴细胞肿瘤坏死因子细胞肿瘤坏 死因子a血管内皮生长因子依托泊苷世 界 卫 生组织7 山东大学硕士学位论文斑蝥酸钠维生素b6注射液联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察专 业:临床医学(药学方向)硕士研究生:赵景全导 师:林殿杰教授刖 m 恶性胸腔积液(malignant pleural e ffUsion,MPE)是肺癌或机体其他部位恶性肿瘤转移累及 胸膜或原发于胸膜的肿瘤所致的异常胸膜腔积液,是晚期癌症的常见并发症之一。人体胸膜腔内正常情况下有3?15ml的微量滑液,在呼吸运动过程中起润滑作用,在健康成人胸膜腔内每天有500?10 0 0ml的滑 液产生与吸收并处于动态平衡,恶性肿瘤可以使胸膜 腔内液体加速产生或吸收受阻,导致胸腔积液的产生。临床 上恶性肿瘤一旦并发MPE,意味着已经到晚期。MPE的特点是增长迅速及反复发作,机械性限制肺扩张,严 重影响 患者的呼吸循环功能,易并发 反复感染和肺不张,患者常出现胸痛、胸闷、呼吸困难、心力衰竭等症状,积液量越大症状越重,患者 生活质量越差,甚至危及生命,如不及时治疗,平均生存期仅为4个月2,因此控制MPE的增长是改善恶性肿瘤患者生存质量和延长生存期的有 效措施。MPE继发于恶性肿瘤,其中肺癌在临床最为常见,占全部病例的1/3以上,其次为乳腺癌和淋巴瘤,其它较为少见的 为胃肠道肿瘤如 食管癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、直肠癌等,此外还有约10% 2 0%的MPE找不到原发病灶3。肺癌是当今世界上发生率和死亡率都居第1位的恶 性肿瘤4,我国的研究显示肺癌中,鳞癌、腺癌一直是肺癌的主要类型,小细胞癌和未分化癌较少见5H6, 25% 以上肺癌患者可并发胸腔积液7。由此可见积极探索 治疗非小 细胞肺癌恶性胸腔积液的治疗方法有十分重要的临床意义。MPE的产 生被认为是肿瘤和非肿瘤因素综合作用的结 果,目前认为其产生的主要机制是:毛细血管通透性增加:肿瘤侵 犯胸膜或原发于胸膜的恶性肿瘤刺激胸膜炎症反应,引起血管内皮细胞受损,毛细血管通透性增加,液体渗出增多;影响血管、淋巴管的 回流:肿瘤 或纵隔的淋巴结 肿大压迫了血管、淋巴管,癌栓阻塞血管、淋巴管,或继发于高凝状态的肺栓塞使血液、淋巴液8 山东大学硕士学位论文流体静压增加,回流障碍;血液中大分子胶体物质渗出或肿瘤细胞自身产生并释放的蛋白因子大量进入胸膜腔,使胸腔内胶体渗透压增高;癌变胸膜血管内皮生长因子(vascular epidermal growth factor,VEGF)分泌明显增加;肿瘤继 发低蛋白血症:胸膜毛细血管血浆胶体渗透压降低导致胸腔积 液;肿瘤阻塞气管支气管并发的阻塞性肺不张或阻塞性肺 炎可使胸 腔内压进一步减低;恶性肿瘤侵犯心包可引起心包积液,继发肺循环压力升高,可致漏出性胸腔积液8Mt)。MPE治疗主要的目的是使胸腔积液增长得到有 效控制,改善呼吸困难症状,提高患者生活质量,减轻痛苦,延长生存期。单纯胸腔穿刺引流治疗不仅不能延缓胸腔积液重新聚积,反而造成大量蛋白质等营养物质丢失,增加了感染机会,造成气胸、感染、电解质紊乱等并发症11。1全身化学药物治疗(以下简称化疗)多对小细胞肺癌所致胸腔积液有效,而对非小细胞肺癌有效 率极低。目前对MPE治疗尚没有统一的规范,治疗比较困难,治疗的主要目的是缓解大量胸腔积液引起的各种临床症状并防止胸腔积液的再聚积,有效的全身治疗可针对产生胸腔积液的原发或转移病灶,局部治疗可快速减积液量,缓解症状,改善生活质 量。近年来恶 性胸腔积液的治疗有很大进展,国内外报道11探索局部灌注药 物治疗恶性胸腔积液是较为成功的方法,在恶性胸水治疗中具有十分重要的意义,可以控制 胸膜转移灶或刺激胸膜造成脏层胸膜及壁层胸膜粘连、胸膜增厚来去除或减少积液,其治疗药物选择曰益丰富,常用 的有化疗药物、生物制剂、中成药制剂、胸膜硬化剂等。化疗药物胸膜腔内注射近期疗 效较明显,毒副作用较大,晚期患者多难以耐受,常因骨髓抑制、严重胃肠 道反应或脏器功能损伤等中断治疗12。肺癌所致恶性胸腔积液属于中医学“悬饮”、“支饮”的范畴,传 统医学认为其病因及病机 主要是:由于久吸烟毒或长期吸人污秽之气,导致秽 毒滞于体内,脏腑损伤,机体正气内虚,肺腑功能失调,气滞痰凝,气机不畅,气血水运行不利,致脉络壅塞,继而肾、脾、肺三 脏气化功能失调,邪 流胸胁,阻滞三焦,肾失蒸化、脾失运化、肺失宣降,互相影响,水饮积结,水液停留于胸,发为胸腔积液。其病位、病 征均符合悬饮支饮,是发病的基础和主要矛盾所在1V4,针对病因及病机其治疗应以化淤散结、行气利水为基本,兼顾护 正气。中医药可辨证论治,减少胸水渗出的 同时提高机体免疫力,减轻症状,9 山东 大 学硕士学位论文提高生存质量,远期疗效较好,不会加快癌细胞的转移,近年来据报道许多中成药制剂如香菇多糖、艾迪注射液、复方苦参、鸦胆子油乳等在MPE治疗中都取得了满意疗效。斑蝥是一种芫 青 科昆虫,为黄黑 小斑蝥(眼斑芫青,M.cichoriiLin naeus)或南方 大 斑 蜜(大斑芫 青,Mylabris phalerata Pallas)的干燥体,呈长圆形,长1.5?2.5cm,宽0.5?lcm。头及口器向下垂,腿细长,触角为鞭状,鞘翅上有黑色斑纹,有特殊的臭气,干燥后全体可入药。传统中药斑蝥有“主寒热、恶疥疽、噬死肌,破石癃等功 效”。木经中记载其昧辛,性热、有大毒,归胃、肾、肝、大 肠与 小肠经,具有 逐瘀散结,攻毒蚀疮的功效,神 农本草经及本草纲目亦有类似的记载,据中药大辞典记载斑蝥的药 理作用主要表现为“发泡、抗真菌、抗肿瘤”。斑 蝥的主要活性成份是斑蝥素,1933年有实验表明斑蝥素能使焦油诱发的家兔恶性肿瘤消 失,从而引起现代医药学对斑蝥抗肿瘤作用的重视。斑蝥酸钠是斑蝥素的衍生物,保留了斑蝥素的抗肿瘤作用,但降低了毒性15,加入维生素B6,进一步有针对性降低药物不良反应,有大量体内外实验表明斑蝥酸钠维生素86对肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、食道癌、鼻咽癌、膀胱癌等恶性肿瘤具有良好的治疗作用16,但斑蝥酸钠维生素B6用于治疗恶性胸腔积 液的报道较为 少见,因此我们收集于2011年1月一2012年3月收集于山东省立医 院呼吸内科住院治疗的非小 细胞肺癌恶性胸腔积液的患者,采用中心静脉导管进行胸腔穿 刺置管,持续闭式引流,胸腔内注射顺铂和斑蝥酸钠维生素B6,以期观察其对非小细胞肺癌患者MPE的疗 效,并探讨其副作用。10 山东大学硕士学位论文资料与方法1 一般资料1.1病例资料收集自2011年1月?2012年03月期间在山东大学附 属省立医院呼吸科住院的胸腔积液患者,选取 经病理学或细胞学证实为非小 细胞肺癌合并恶性胸腔积液的病例,入选标准:有明确非小细胞肺癌组织学或细胞学诊断,胸腔积液为同侧中等量以上,以往未接受过化疗、手术、放 疗或胸腔内治疗,预计生存期12周;排除标准:无证据显示为非小细胞肺癌引起的胸腔积液的患者,为一侧少量胸腔积液(不宜穿 刺者),以往接受过化疗、手术、放疗或胸腔内药物治疗,各种 原因不能 随访的患者,预计生存期小于12周的 患者。随机分为观察组:27例,男19例,女8例,年龄45-79岁,平均59.4岁,对照组:26例,男16例,女10例,年龄38-76岁,平均61.59.2岁,进行治疗。两组病例数、性别、年龄及K氏评分等,经统计学处理,差异无统计学 意义(P0.05),均具有可比性(表1)。表1两 组病例基本情况Tab 1 General inf ormation of two groups性别 年龄(year) Karn ofsk y 分组n一(M/F)x+s评分观察组2759.4土 8.8 61.112.8对照组2616/1061.5 士9.2 63.7士 11.7Note: Comparison betwe en observation group and control group, for sex, Pvalue=0.569;for age, P value=0.402;for karnofsk y score, P value二0.4 21.1.2设备及药品设备:16Ga中心静脉导管穿刺包(艾贝尔AB LE,由佛山市南海百合医疗科技有限公司生产),内含有弹性导丝导引注射器1套,金属弹性导丝1根,硅胶导管1根,穿刺 针头2个,皮肤扩张器1根,一次性肝 素帽2个,透明无菌敷贴1张;无菌引流袋。药品:注射用多西他赛(多 帕菲),由齐鲁制药有限公司生产,lml:20mg/11山东大学硕士学位论文支;顺铂粉针,由齐鲁制药有限公司生产,2 0mg/支;斑蝥酸钠维生素B6注射液(艾易舒),由贵州柏强制药有限公司生产,5ml/支。2方法2.1中心静脉导管闭式引流胸腔B超定位,患者采取骑坐位或者半卧位,B超定位点为穿刺进针点,常规消毒皮肤,铺无菌洞巾,以2%利多卡因逐层麻醉胸膜后,持套管针缓慢穿刺进入胸腔,回抽见胸腔积液后停止进针,将金属弹性导丝经由套管针内缓缓送入胸腔内,拔出套管针,应用扩皮器扩张皮肤及皮下组织,然后沿导丝将导管置人胸腔,在胸腔内保留深度一般为15-2 0厘米,拔出导丝,以固定翼缝合 于背部皮肤固定导管于胸壁,避免导管扭曲、打折,以lOcmxlOcm敷贴覆盖,末端连接三通,一端接无菌引流袋,另一端接肝素帽,以之为灌注药物通道。分次逐步引流胸腔积液,视患者一般状况 及耐受性每次50 0-100 0ml, 般经48?7 2h至无胸腔积液流出,放积液间歇 或注射药物后以4%肝素溶液3-5ml封管,避免堵塞引流管。2.2全身化疗两组患者均以多西他赛(多 帕菲)联合顺铂为初始方案行全身化疗,采用多西他赛75mg/m2静滴,第1日,顺铂30mg/m2静滴,第2-4日,21天为一个疗程,常规给予水化,抑酸,止吐等对症支持治疗。2.3胸腔灌注药物53例患者均采用中心静脉导管胸 腔置管,缓慢间断引流胸腔积液后,复查胸腔B超确定积液已引流干净,日引流量50m,观察组患者胸腔灌注斑蝥酸钠维生素注射液?(艾易舒)40ml,于全身化疗并放尽积液后 开始,每2天1次,同时胸腔灌注顺铂40mg,溶于20ml生理盐水,每周1次,总疗程两周;对照组患者胸腔灌注顺铂40mg,溶于20ml生理盐水,于全身化疗结束并放净胸腔积液后次日开始,每周1次,总疗程两周。每次注入完毕后夹闭引流管让病人翻动体位,俯卧位、仰卧位、侧卧位、坐位反复数次,以利于药物充分接触 胸膜表面,注药后6个小时打 引流管引流。治疗过程中密切观察不良反应,1个月后复查胸腔B超观察胸腔积液量及KPS评分的变化,评价疗效。3疗效评定12 山东大学硕士学位论文3.1有效率评定参照Millar17标准,按WH01980年制定的治疗恶性胸腔积液疗效标准分为:完全缓解(CR):胸腔积液消失,临床症状缓解并至少维 持4周;部分缓解(PR):胸腔积液显 者减少50%以上,临床症状缓解并至少 维持4周;稳定(SD):胸腔积液减少较治疗前不足50%,无增多趋势,临床症状部分缓解,无需再次穿刺抽液;无效(PD):积液无减少或增加,或胸腔积液较治疗前减少不到50%,治疗后4周需再次胸腔初次改善症状;总有效率为(C R+PR) /总例数 xl0 0%。胸腔积液的量的判 断参照胸片标准并按照申戈等18报道的计算回归方程式:胸腔积液=284.75x(B超下胸腔积液最大深度-3.2 cm),胸腔积液的量与B超下探得的最大深度呈正相关,而与助间数、引流序次、纵向区数无明显相 关性。B超下探得胸腔积液最大深度 是3.2cm时 胸水量定为0,此时无需引流,不影响生存质量,假如 维持4周,可考虑定为CR;当“B超下胸腔积液最大深度-3.2 cm”比治疗前减少1/2及以上,假如 能维持4周,可考虑定为PR;当“B超下胸腔积液最大深度-3.2 cm”比治疗前减少不到1/2时,可考虑定为SD;当“B超下胸腔积液最大深度-3.2 cm”比治疗前增加,或比治疗前减少不到1/2,需再 次抽液治疗,可考虑定为PD。胸部正位片判胸腔积液量的标准:X线仅见助膈角变钝、模糊或消失,为少量胸腔积液;胸腔下部可见大片均一性致密阴影,上缘不低于第四助前端平面,不高于第二肋前端平 面,助膈角 消失,膈肌被遮盖,有一 弧形自上外上方向内下方倾斜,凹面向内,随体位 变化而变化为中等量积液;一侧胸腔均 一性密度增高阴影 上缘达第二助前端以上,有时仅透明肺尖可见,级膈、心脏移向健侧,助间隙明显增宽,横膈下降,阴影可随体位改变而改变为大量积液19。3. 2生活质量评定生活 质量比较:按Karnofsk y评分法(附录1)增加20分及以上为显 著改善,增加10分为改善,没有增加者为稳定,降低10分及以上者为下降,显著 改善与改善为 总改善率,计算总改善率。3. 3不良反应评定药物的不良反应程度遵循WHO的标准,参 照由美国国家癌症研究所发布13 山东大学硕士 学位论文的常见毒性反应标准(NCI2CTC) 3.0版的分级评价标准2(),并认为在胸腔注药48h内出现不良反应与胸腔内注射药物相 关,在注 药过程中患者出现胸痛症状可自行缓解或需普通镇痛药治疗后缓解认为是轻度胸痛,需强效镇痛 药(强痛定)治疗认为是中到重度胸痛。4统计学处理所有资料用SPSS16.0统计软件进行分析,计量资料采用t检验,计数资料以率来表示,率的检验采用X2检验或Hsher确切概率法。所有的假设检验均采用双侧检验,P0.05认为差异有统计学意义。14山东大学硕士学位论文结 果1有效率比较观察 组CR 17例(63.0%) , PR 7例(25.9%),SD2例(7.4%), PD 1 例(3.7%),总有效率88.9%(24/27)。对照组CR 9例(34.6%),PR 9例(2 6.9%),SD 8例(30.7%), PD2例(7.8%),有效率61.5%(16/26),比较两组有效率有显著性差异(P0.05)(见表2)。表2两组有效率比较e f fe ctive perc entage of two groups组别n 有效有效率/值 P观察组272488.9%5.352 0.028 对照组2 61661.5%两组有效率比较有差异性(P0.05)。2生活质量比较观察组生活 质量显著改善12例(44.4%),改善13例(48.2%),无改善2例(7.4%),降低0例(0%),总改善率92.6%(25/27)。对照组显著改善7例(26.9%),改善11例(42.2%),无改善6例(23.1%),降低2例(7.8%),总改善率69.1%(18/26),比较两组有效率有显著性差异(P0.05)(见表3)。表2两组生活质 量改善率比较quality of life improvement rate of two groups组别n改善改善率/值 P观察组27259 2.6%4.722 0.039 对照组261869.1%两组生活质 量改善比较有差异性(P0.05)。3不良反应1例患者在穿刺过程中出现轻度 胸膜反应,经对症处理后好转,所有患者均无气胸、渗液等现象,未出现引流管堵塞的现象。观察组注药后发热21例,占77.8%,体温37.2 -39.5C,经物理降温或吲哚美辛栓对症 处理后均降至正常,胸痛18例,占66.7%,其中15例为轻度胸痛,未经药物处理,症状自行缓解,315 山东 大 学硕士学位论文例患者为中到重度胸痛,需经杜冷丁50mg肌肉注 射后缓解,有6例患者出现不同程度恶心或恶心伴呕吐症状,占22.2%;对照组注药后发热20例,占7 6.9%,体温37.0 -38.7C,经物 理降温或吲哚美辛栓对症处理后均降至正常,胸痛21例,占80.8%,其中17例为轻度胸痛,未经药物处理,症状自行缓解,4例 患者为中到重度胸痛,需经杜冷丁50mg肌肉注射后缓解,有11例患者出现恶心或恶心伴呕吐症状,占42.3%,观察组除起胃肠道反应发生率低于对照组有统计学意义(P0.05)见表4。两组患者均未出现复张性肺水肿及急性呼吸窘迫等严重不良反应,亦未发生过敏反应。表4 两组不良反应比较ad ve rse reactions o f two groups胃肠道反胸痛组别 发热应轻度 中重度观察组 21 4 153 对照组 2 0 11 174尸值1.0 00 0.035 0.5770.70 4注:观察组除起胃肠道反应发生率低于对照组有统计学意义(/0.05),两组所引起的发热、胸痛症状无统计学差异(P0.05)16 山东大学硕士学位论文讨论非小 细胞肺 癌患者一旦出现恶性胸腔积液,病情多数属于中晚期,确诊后 生存时间约3?12个月21。临床上治疗MPE对缓解患者症状,提高生活质量,减轻痛苦和延长生命有重要意义。目前对MPE治疗尚没有统一的规范,治疗比较困难,治疗的主要目的是缓解大量胸腔积液引起的各种临床症状并防止胸 腔积液的再聚积,有效的全身治疗 可针对产生胸 腔积液的原发或转移病灶,局部治疗可快速减积 液量,缓解症状,改善生活质量。恶性胸腔积液的局部治疗药物选择日益 丰富,常用的有化疗药物、生物制剂、中成药制剂、胸膜硬化剂等。化疗药物 胸膜腔内注射近期疗效较明显,毒副作用较大,晚期患者多难以耐受,常因骨髓抑制、严重胃肠道反应或脏器功 能损伤等中断治疗22。中医药可辨证论治,减少胸水渗出的同时提高机体免疫力,减轻症状,提高生存质量,远期疗效较好,不会加快癌细胞的转移,胸膜固定术仍然是目前治疗 恶性胸腔积液的常用方法,疗效肯定23。1011*&等24认为肿 瘤的治疗过程中杀伤肿瘤细胞与保护机体的免疫力具有同等重要作用生物免疫制剂在恶性胸腔积液的应用有很大的发展前景,为不能耐受化疗或胸膜硬化剂治疗的患者提供了一种新的选择。因此应根据患者病情选择不同药物联合运用,达到药物应用的个体化,从而提高疗效、减轻毒副反应、改善患者生活质量。目前临床上多采用两种或多种 不同作用机制药物联合局部治疗MPE,均取得了较满意疗效,值得临床继续应用和探索。顺铂是以二价钼为中心同两个氨分子和两个氯原子结合的重 金属络合物,作用类似于双功能烷 化剂,具有抗肿瘤谱广、疗效强、可以与多种抗肿瘤药联用发挥协同作用的优点,目前胸腔内灌注顺钼治疗恶性胸腔积液是临床常用治疗方法。顺钼为周期非特异性抗肿瘤药物,作用于细胞周期S期、02期的 始,切断 与拓扑酶I I相结合的DN A双链,破坏D NA功能,抑制RNA与蛋白质 合成及细胞有丝分裂,抗瘤谱广,对癌性胸腔积液有确切疗效。胸腔内注射D DP后不仅直接 抑制肿瘤细胞增殖,增强淋巴细胞的局部浸润及活性,还可以通过化学刺激使胸膜间皮细胞增殖纤维化,促进胸膜粘连有效封闭胸膜腔,减少胸腔积液的生成。顺怕为水溶性,分子量大,胸腔灌注后不易通过胸腔屏障,仝运科等25报道,DDP是浓度依赖性