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1 药物代谢药物代谢药物代谢药物代谢 Drug MetabolismDrug Metabolism 2 3 药物代谢药物代谢药物代谢药物代谢的的的的定义定义定义定义 药物药物分子被机体吸收后 在机体作用下 发生的化学结构 分子被机体吸收后 在机体作用下 发生的化学结构转化转化 药物的生物转化药物的生物转化 Drug Biotransformation Drug Biotransformation 转化在体内转化在体内酶酶的作用下进行的作用下进行 4 代谢的意义代谢的意义代谢的意义代谢的意义 能把外源性的物质 Xenobiolic 进 行化学处理 能把外源性的物质 Xenobiolic 进 行化学处理 包括药物和毒物包括药物和毒物 失活 并使排出体外失活 并使排出体外 在长期的进化过程中 机体发展出一定 的自我 在长期的进化过程中 机体发展出一定 的自我保护保护能力能力 避免机体受到毒物的伤害避免机体受到毒物的伤害 5 代谢反应的分类代谢反应的分类代谢反应的分类代谢反应的分类 官能团化官能团化反应反应 I相反应 Phase I I相反应 Phase I 结合结合反应反应 相反应 Phase 相反应 Phase 6 官能团化反应官能团化反应官能团化反应官能团化反应 进行氧化 还原 水解等化学反应进行氧化 还原 水解等化学反应 在酶的催化下在酶的催化下 使产生极性较大的使产生极性较大的官能团官能团 如羟基 羧基 氨基和巯基等如羟基 羧基 氨基和巯基等 代谢产物的代谢产物的极性极性增大增大 利于结合反应利于结合反应 7 结合反应结合反应结合反应结合反应 与内源性的小分子与内源性的小分子结合结合 药物或代谢产物的极性基团药物或代谢产物的极性基团 在酶的作用下在酶的作用下 葡萄糖醛酸 硫酸盐 某些氨基酸 等葡萄糖醛酸 硫酸盐 某些氨基酸 等 以酯 酰胺或苷的方式以酯 酰胺或苷的方式 结合物结合物都有极好的水溶性都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外可通过肾脏经尿排出体外 8 药物代谢药物代谢药物代谢药物代谢 有较大的甚至决定性的影响有较大的甚至决定性的影响 药物的作用 副作用 毒性药物的作用 副作用 毒性 给药剂量 给药方式 药物作用的时间给药剂量 给药方式 药物作用的时间 药物的相互作用 等药物的相互作用 等 9 药物代谢的研究药物代谢的研究药物代谢的研究药物代谢的研究 有重大的意义有重大的意义 对现有药物的合理应用对现有药物的合理应用 新药研究新药研究 药物化学学习的一个必要内容药物化学学习的一个必要内容 10 11 第一节第一节第一节第一节官能团化反应官能团化反应官能团化反应官能团化反应 Functionalization Reactions Functionalization Reactions 12 肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶 主要存在于 肝细胞内质网中主要存在于 肝细胞内质网中 在消化道 肺 肾 皮肤和脑组织中也有分布在消化道 肺 肾 皮肤和脑组织中也有分布 含有三种功能成分含有三种功能成分 黄素蛋白类的NADPH黄素蛋白类的NADPH 细胞色素P450还原酶细胞色素P450还原酶 血红蛋白类的细胞色素P450及脂质血红蛋白类的细胞色素P450及脂质 各种外源性和内源性 脂溶性分子代谢都需要 这三种成份 各种外源性和内源性 脂溶性分子代谢都需要 这三种成份 13 细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素P450P450P450P450酶酶酶酶 Cytochrome P450 CYP Cytochrome P450 CYP 重要成分重要成分 在激活氧与底物结合中起着关键作用在激活氧与底物结合中起着关键作用 利用分子氧和NADPH的电子催化各种底物 的羟基化反应 利用分子氧和NADPH的电子催化各种底物 的羟基化反应 RH NADPH H O2 P450 ROH NADP H2O 14 P450P450P450P450基因超家族基因超家族基因超家族基因超家族 1993年Nelson等制定统一命名法1993年Nelson等制定统一命名法 根据P450分子的氨基酸序列根据P450分子的氨基酸序列 反映种族间P450基因超家族的进化关系反映种族间P450基因超家族的进化关系 涉及大多数药物代谢的P450酶系涉及大多数药物代谢的P450酶系 CYP1 家族CYP1 家族 CYP2 家族CYP2 家族 CYP3 家族CYP3 家族 15 7 7 7 7种重要的种重要的种重要的种重要的P450P450P450P450酶酶酶酶 名称占总P450代谢药物总量名称占总P450代谢药物总量 CYP1A2 4 CYP1A2 4 CYP2A6 2 CYP2A6 2 CYP2C9 10 CYP2C9 10 CYP2C19 2 CYP2C19 2 CYP2D6 30 CYP2D6 30 CYP2E1 2 CYP2E1 2 CYP3A4 50 CYP3A4 50 16 一 氧化反应 一 氧化反应 一 氧化反应 一 氧化反应 OxidationOxidationOxidationOxidation 碳原子上形成 羟基 或 羧基 碳原子上形成 羟基 或 羧基 氮 氧 硫原子上脱烃基或生成氮氧化 物 硫氧化物 氮 氧 硫原子上脱烃基或生成氮氧化 物 硫氧化物 药物代谢中最常见的反应药物代谢中最常见的反应 大多数药物都可能被 氧化大多数药物都可能被 氧化 17 氧化反应分类氧化反应分类氧化反应分类氧化反应分类 按药物的化学结构类型介绍按药物的化学结构类型介绍 芳环芳环 烯烃烯烃 烃基烃基 脂环和杂环脂环和杂环 胺胺 18 一 芳环的氧化 一 芳环的氧化 一 芳环的氧化 一 芳环的氧化 引入羟基 得相应的酚类引入羟基 得相应的酚类 发生在芳环的对位发生在芳环的对位 R ON H OH N H N H NH2 R NHNH 普萘洛尔普萘洛尔 苯乙双胍苯乙双胍 19 20 芳环取代基的影响芳环取代基的影响芳环取代基的影响芳环取代基的影响 有吸电子取代基 羟基化反应就不易发生有吸电子取代基 羟基化反应就不易发生 芳环的电子云密度减小芳环的电子云密度减小 如含羧基的如含羧基的丙磺舒丙磺舒的苯环不被氧化的苯环不被氧化 S N O O OHO 21 芳环取代基的影响芳环取代基的影响芳环取代基的影响芳环取代基的影响 两个芳环存在 反应多 发生在电子云密度较大 的芳环上 两个芳环存在 反应多 发生在电子云密度较大 的芳环上 地西泮地西泮 Diazepam 的 氧化代谢发生在5位的苯 环上 得4 OH 地西泮 Diazepam 的 氧化代谢发生在5位的苯 环上 得4 OH 地西泮 不发生在含氯取代的并 合的苯环上 不发生在含氯取代的并 合的苯环上 Cl R N N H3C O 22 芳环氧化的历程芳环氧化的历程芳环氧化的历程芳环氧化的历程 R O R R OH R OH OH R OSO3H OH R SG OH R M OH H2O H2SO4 M R OH S O OH NHAc 重排 GSH GSH 谷胱甘肽 M 生物大分子 硫醚氨酸 23 环氧化物环氧化物环氧化物环氧化物 与毒性与毒性与毒性与毒性 亲电反应性活泼的代谢中间体亲电反应性活泼的代谢中间体 可与DNA RNA的亲核基团以共价键结合可与DNA RNA的亲核基团以共价键结合 对机体产生毒性对机体产生毒性 OH HO O HO NH OH HO NH N N O 核糖 苯并 a 芘 24 二 烯烃的氧化 二 烯烃的氧化 二 烯烃的氧化 二 烯烃的氧化 生成 环氧化物中间体生成 环氧化物中间体 中间体的反应性较小中间体的反应性较小 不与生物大分子结合不与生物大分子结合 进一步代谢生成进一步代谢生成反式二醇反式二醇化合物化合物 N O NH2 N O NH2 N O NH2 O HO OH 卡马西平 25 三 烃基的氧化 三 烃基的氧化 三 烃基的氧化 三 烃基的氧化 饱和烷烃饱和烷烃 不被氧化代谢不被氧化代谢 有芳环或脂环结构 有芳环或脂环结构 侧链侧链的烃基 可发生氧化的烃基 可发生氧化 H3C H3C CH3 COOH H3C HOH2C CH3 COOH H3C H3C CH3 COOH OH H3C H3C CH3 COOH OH 氧化 1 氧化 苄位氧化 26 苄位碳易氧化苄位碳易氧化苄位碳易氧化苄位碳易氧化 产物醇产物醇 醇进一步氧化 成醛 酮 酸醇进一步氧化 成醛 酮 酸 S H N H NH3C CH3 O H N H NH3C O S H N H NH3C O S H N H NH3C CH2OH O OO OO OO 甲基磺丁脲 OH O 甲苯磺丁脲的代谢甲苯磺丁脲的代谢 27 烯丙位和羰烯丙位和羰烯丙位和羰烯丙位和羰基基基基 位的碳位的碳位的碳位的碳 易被氧化易被氧化 类似苄位碳类似苄位碳 HO CH3 CH3 NCH3 CH2OH HO CH3 CH3 NCH2OH CH3 HO CH3 CH3 NCH3 CH3 喷他佐辛的代谢喷他佐辛的代谢 28 四 脂环和杂环的氧化 四 脂环和杂环的氧化 四 脂环和杂环的氧化 四 脂环和杂环的氧化 易在环上易在环上 羟基羟基化化 醋磺已脲醋磺已脲的主要代谢产物的主要代谢产物 是反式4 羟基醋磺环已脲是反式4 羟基醋磺环已脲 N H O2 S N H CH3 O O N H O2 S N H CH3 O O OH 29 五 胺的氧化 五 胺的氧化 五 胺的氧化 五 胺的氧化 脂胺 芳胺 脂环胺和酰胺结构的有机 药物 脂胺 芳胺 脂环胺和酰胺结构的有机 药物 体内代谢方式复杂体内代谢方式复杂 产物较多产物较多 主要以N 脱烃基 N 氧化作用和N 羟化 物和脱氨基等途径代谢 主要以N 脱烃基 N 氧化作用和N 羟化 物和脱氨基等途径代谢 分别称为分别称为N 脱烃基N 脱烃基反应或反应或脱氨基脱氨基反应反应 30 胺氧化反应胺氧化反应胺氧化反应胺氧化反应 含 氢的药物含 氢的药物 与氮相连的烃基碳上的 氢被氧化成与氮相连的烃基碳上的 氢被氧化成羟基羟基 生成的 羟基胺不稳定 裂解成脱烃基的 胺和无氨基的羰基化合物 生成的 羟基胺不稳定 裂解成脱烃基的 胺和无氨基的羰基化合物 发生碳 氮键断裂发生碳 氮键断裂 无 氢的药物无 氢的药物 特丁基胺特丁基胺不发生不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应氧化脱烃反应和脱氨基反应 NC H R R NC O R R H NH R R O 31 仲胺 叔胺的脱羟基反应仲胺 叔胺的脱羟基反应仲胺 叔胺的脱羟基反应仲胺 叔胺的脱羟基反应 生成相应的伯胺和仲胺生成相应的伯胺和仲胺 叔胺脱羟基的速度较快叔胺脱羟基的速度较快 得到的仲胺多具 母体药物的生物活性得到的仲胺多具 母体药物的生物活性 CH3 O H N NH2 CH3 CH3 O H N N CH3 CH3 CH3 CH3 O H N N H CH3 CH3 利多卡因 利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物 再脱一个烃基就较困难再脱一个烃基就较困难 32 丙咪嗪的代谢丙咪嗪的代谢丙咪嗪的代谢丙咪嗪的代谢 含氮侧链经氧化脱一个甲基含氮侧链经氧化脱一个甲基 去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪 活性代谢物 desimipramine 活性代谢物 desimipramine N N N N H 33 六 醚及硫醚的氧化 六 醚及硫醚的氧化 六 醚及硫醚的氧化 六 醚及硫醚的氧化 芳醚类 O 脱烃反应芳醚类 O 脱烃反应 含 H的碳上羟基化后 碳 氧键断裂得 到酚 含 H的碳上羟基化后 碳 氧键断裂得 到酚 甲基醚最易被脱去甲基醚最易被脱去 烷基较长时 碳氧化较慢 常发生 或 1氧化 烷基较长时 碳氧化较慢 常发生 或 1氧化 34 可待因的代谢可待因的代谢可待因的代谢可待因的代谢 O 去甲基化成吗啡O 去甲基化成吗啡 O H3COOH N CH3 O HOOH N CH3 35 合硫化合物的氧化途径合硫化合物的氧化途径合硫化合物的氧化途径合硫化合物的氧化途径 S 脱烃基化 脱硫和S 氧化S 脱烃基化 脱硫和S 氧化 N N S H N H N CH3 CH3 N CN N N S H N H N CH3 CH3 N CN O 西咪替丁的代谢西咪替丁的代谢 36 二 还原反应二 还原反应二 还原反应二 还原反应 ReductionReductionReductionReduction 羰基羰基 硝基硝基 偶氮化合物偶氮化合物 37 一 一 一 一 羰基的还原羰基的还原羰基的还原羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇醛或酮在酶催化下还原为相应的醇 醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合 易于排泄易于排泄 38 水合氯醛还原代谢水合氯醛还原代谢水合氯醛还原代谢水合氯醛还原代谢 转化为活性产物三氯乙醇转化为活性产物三氯乙醇 与葡萄糖醛酸结合排出体外与葡萄糖醛酸结合排出体外 Cl3C CH OH 2 Cl3C CH2OH 39 二 二 二 二 硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物的还原 硝基和偶氮化合物 还原成伯胺代谢物硝基和偶氮化合物 还原成伯胺代谢物 氯霉素的还原代谢氯霉素的还原代谢 R NO2R NONHOHR NH2 40 三 水解反应 三 水解反应 三 水解反应 三 水解反应 HydrolysisHydrolysisHydrolysisHydrolysis 含酯和酰胺结构含酯和酰胺结构 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水 解成羧酸 醇 酚 和胺等 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水 解成羧酸 醇 酚 和胺等 也可在体内的酸催化下进行也可在体内的酸催化下进行 产物的极性较其母体药物强产物的极性较其母体药物强 O H2N O N H2N OH O HO N CH3 CH3 41 立体位阻对水解速度的影响立体位阻对水解速度的影响立体位阻对水解速度的影响立体位阻对水解速度的影响 阿托品 Atropine 有较大位阻阿托品 Atropine 有较大位阻 在体内约50 的剂量以原药形式随尿排泄在体内约50 的剂量以原药形式随尿排泄 剩余部分也未进行酯水解代谢剩余部分也未进行酯水解代谢 O N O OH 阿托品 42 酰胺水解反应的速度较酯慢酰胺水解反应的速度较酯慢酰胺水解反应的速度较酯慢酰胺水解反应的速度较酯慢 普鲁卡因在体内可迅速水解普鲁卡因在体内可迅速水解 普鲁卡因酰胺约60 药物以原型从尿中 排出 普鲁卡因酰胺约60 药物以原型从尿中 排出 N H H2N O N O H2N O N 43 载体前药载体前药载体前药载体前药 水解酶 在体内广泛分布水解酶 在体内广泛分布 水解反应 是酯类药物代谢的重要的普遍途径水解反应 是酯类药物代谢的重要的普遍途径 把含有羧基 醇 酚 羟基的药物 作成酯把含有羧基 醇 酚 羟基的药物 作成酯 以改变药物的极性 稳定性等药代动力学性质以改变药物的极性 稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解 释放出原药发挥作用在体内通过酶水解 释放出原药发挥作用 载体 药物 体内水解 载体 药物 44 45 第二节第二节第二节第二节结合反应结合反应结合反应结合反应 Conjugation Reactions Conjugation Reactions 药物或代谢产物在酶的作用下 极性基 团与内源性的小分子结合 药物或代谢产物在酶的作用下 极性基 团与内源性的小分子结合 葡萄糖醛酸 硫酸盐 某些氨基酸 等葡萄糖醛酸 硫酸盐 某些氨基酸 等 以酯 酰胺或苷的方式以酯 酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外可通过肾脏经尿排出体外 46 一 葡萄糖醛酸结合一 葡萄糖醛酸结合一 葡萄糖醛酸结合一 葡萄糖醛酸结合 具可离解的羧基 pKa 3 2 和多个羟基具可离解的羧基 pKa 3 2 和多个羟基 通常成 半缩醛通常成 半缩醛 无生物活性 易溶于水无生物活性 易溶于水 能与含羟基 羧基 氨基 巯基的小分 子结合 能与含羟基 羧基 氨基 巯基的小分 子结合 成O N S 苷成O N S 苷 CHO HOH OHH HOH HOH COOH O OH OH OH OH COOH 47 葡萄糖醛酸结合物的过程葡萄糖醛酸结合物的过程葡萄糖醛酸结合物的过程葡萄糖醛酸结合物的过程 尿苷 5 二磷酸 D 葡醛酸尿苷 5 二磷酸 D 葡醛酸 葡萄糖醛酸的活化形式葡萄糖醛酸的活化形式 在肝微体中UDP 葡醛酸转移酶的作用下 生成结合物 在肝微体中UDP 葡醛酸转移酶的作用下 生成结合物 O OH OH OH OH COOH O OH O OH OH COOH PP O H N H HN O O HXR O OH OH OH COOH XR UDP UDP 葡醛酸 转移酶 48 含有羟基的药物含有羟基的药物含有羟基的药物含有羟基的药物 O glu OOH N O glu O2N OH HNCHCl2 O N O OO glu O Cl 49 代谢的常见形式代谢的常见形式代谢的常见形式代谢的常见形式 成O 葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形 式 成O 葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形 式 含羟基 羧基的药物 较多含羟基 羧基的药物 较多 可通过官能团代谢得到羟基和羧基可通过官能团代谢得到羟基和羧基 体内的葡萄糖醛酸的来源丰富体内的葡萄糖醛酸的来源丰富 50 含氨基 硫基的药物含氨基 硫基的药物含氨基 硫基的药物含氨基 硫基的药物 可与葡萄糖醛酸结合形成可与葡萄糖醛酸结合形成 N 葡萄糖醛酸苷N 葡萄糖醛酸苷 S 葡萄糖醛酸苷S 葡萄糖醛酸苷 如磺胺 Sulfonamide 丙基硫氧嘧啶 Propglthiourocil 如磺胺 Sulfonamide 丙基硫氧嘧啶 Propglthiourocil H N glu H2NO2S NN S glu OHn C3H7 51 结合物的排泄结合物的排泄结合物的排泄结合物的排泄 形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄 经胆汁排泄经胆汁排泄 当结合物的分子量大于300时当结合物的分子量大于300时 52 肠肝循环肠肝循环肠肝循环肠肝循环 enterohepatic circulation enterohepatic circulation 在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发 生酶促 在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发 生酶促水解水解 游离出的药物又可被肠重游离出的药物又可被肠重吸收吸收 使药物在体内保持的时间较长使药物在体内保持的时间较长 53 二 硫酸结合二 硫酸结合二 硫酸结合二 硫酸结合 含含酚羟基酚羟基的内源性化合物 代谢物 的 一个重要的代谢途经 的内源性化合物 代谢物 的 一个重要的代谢途经 如甾类激素 儿茶酚 甲状腺素如甾类激素 儿茶酚 甲状腺素 不如与葡萄糖醛酸结合普遍不如与葡萄糖醛酸结合普遍 机体的硫酸源较少机体的硫酸源较少 硫酸酯酶的活性强硫酸酯酶的活性强 形成的硫酸结合物易分解形成的硫酸结合物易分解 54 硫酸结合药物的结构特点硫酸结合药物的结构特点硫酸结合药物的结构特点硫酸结合药物的结构特点 类似类似甾类激素甾类激素的药物的药物 类似类似儿茶酚儿茶酚的药物的药物 沙丁胺醇 Salbufamol 沙丁胺醇 Salbufamol 异丙肾上腺素 Koprenaline 异丙肾上腺素 Koprenaline H N HO O OH S HO O O H3C CH3 CH3 H NHO O OH S HO O O CH3 CH3 55 三 乙酰化结合三 乙酰化结合三 乙酰化结合三 乙酰化结合 AcetylationAcetylationAcetylationAcetylation 芳伯胺芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合药物在代谢时大都被乙酰化结合 酰胺类药物在水解后 芳硝基类药物在还原 后形成的氨基 酰胺类药物在水解后 芳硝基类药物在还原 后形成的氨基 都可能进行乙酰化结合都可能进行乙酰化结合 S O N H O N S H2N N H N O2N O 56 有效的解毒途径有效的解毒途径有效的解毒途径有效的解毒途径 一般药物经N 乙酰化代谢后 生成无活 性或毒性较小的产物 一般药物经N 乙酰化代谢后 生成无活 性或毒性较小的产物 57 N N N N 乙酰化种族差异乙酰化种族差异乙酰化种族差异乙酰化种族差异 N 乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影 响较大 N 乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影 响较大 故有些药物的疗效 毒性和作用时间在 不同民族的人群中有种族差异 故有些药物的疗效 毒性和作用时间在 不同民族的人群中有种族差异 58 四 甲基化反应四 甲基化反应四 甲基化反应四 甲基化反应 MethylationMethylationMethylationMethylation 对一些对一些儿茶酚胺儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的 作用 的灭活代谢起着重大的 作用 肾上腺素肾上腺素 H N CH3 HO OH OH COMT H N CH3 HO OH OCH3 59 甲基化反应特点甲基化反应特点甲基化反应特点甲基化反应特点 含N O S的基团都能进行含N O S的基团都能进行 需在 甲基化转移酶 催化下进行需在 甲基化转移酶 催化下进行 在镁离子和儿茶酚 3 O 甲基转移酶 COMT 的催化 下 可使儿茶酚结构的药物甲基化 在镁离子和儿茶酚 3 O 甲基转移酶 COMT 的催化 下 可使儿茶酚结构的药物甲基化 苯乙醇胺 N 甲基转移酶 PNMT 可催化 苯乙醇胺 类如麻黄素甲基化 苯乙醇胺 N 甲基转移酶 PNMT 可催化 苯乙醇胺 类如麻黄素甲基化 HO HO H N OH COMT HO H N OH CH3O 60 五 氨基酸结合五 氨基酸结合五 氨基酸结合五 氨基酸结合 含有羧基的药物 代谢物 可与体内氨基 酸形成结合代谢物 含有羧基的药物 代谢物 可与体内氨基 酸形成结合代谢物 如甘氨酸 谷氨酰胺等如甘氨酸 谷氨酰胺等 RCOOH ATP CoA RCO S CoA AMP 乙酰合成酶 RCO S CoA R NH2 RCO NHR CoASH N 酰基转移酶 R R CH2COOH 甘氨酸 R CH2COOH 甘氨酸 R CH CH2CH2CONH2 COOH 谷氨酰胺 CH CH2CH2CONH2 COOH 谷氨酰胺 61 溴苯那敏的代谢溴苯那敏的代谢溴苯那敏的代谢溴苯那敏的代谢 N 氧化 N N Br N OH Br N gly Br O O 溴苯那敏 62 六 谷胱甘肽或硫基尿酸结合六 谷胱甘肽或硫基尿酸结合六 谷胱甘肽或硫基尿酸结合六 谷胱甘肽或硫基尿酸结合 半胱氨酸的半胱氨酸的巯基巯基具有较强的亲核作用具有较强的亲核作用 形成S 取代的 谷胱甘肽结合物形成S 取代的 谷胱甘肽结合物 与带强亲电基团的结合与带强亲电基团的结合 正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质 核酸等起保护作用 正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质 核酸等起保护作用 HO H N N H OH OO SH O NH2O 63 巯基尿酸结合巯基尿酸结合巯基尿酸结合巯基尿酸结合 谷胱甘肽在结合物可直接从尿液 胆汁 中排泄 谷胱甘肽在结合物可直接从尿液 胆汁 中排泄 也可继续代谢也可继续代谢 脱去谷氨酸和甘氨酸 再将乙酶辅酶A的乙 酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上 脱去谷氨酸和甘氨酸 再将乙酶辅酶A的乙 酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上 形成巯基尿酸排出体外形成巯基尿酸排出体外 64 谷胱甘谷胱甘谷胱甘谷胱甘肽肽肽肽 S S S S 转移酶的特异性转移酶的特异性转移酶的特异性转移酶的特异性 谷胱甘肽 S 芳基转移酶谷胱甘肽 S 芳基转移酶 催化含有卤素和硝基芳香化合物催化含有卤素和硝基芳香化合物 谷胱甘肽 S 烃基转移酶谷胱甘肽 S 烃基转移酶 催化含有甾烃 卤烯烃 硝基烃及 丙基内酯 等化合物 催化含有甾烃 卤烯烃 硝基烃及 丙基内酯 等化合物 谷胱甘肽 S 环氧化物转移酶谷胱甘肽 S 环氧化物转移酶 催化含有环氧化物催化含有环氧化物 O SG OH 65 大剂量对乙酰氨基酚中毒大剂量对乙酰氨基酚中毒大剂量对乙酰氨基酚中毒大剂量对乙酰氨基酚中毒 导致肝中毒导致肝中毒 代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径 体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽 但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时 会使代谢物 N 乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积 但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时 会使代谢物 N 乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积 亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合 66 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的肝中毒的肝中毒的肝中毒的肝中毒 引起血红蛋白血症 溶血的贫血 毒害肝细胞 N 乙酰基亚胺醌毒性代谢物 GSH 肾脏排泄 引起肝坏死 肾衰竭 N 乙酰半胱氨酸 HO N O OH N O HO 肝蛋白 O N O N O HO S NH O O HO N O HO SG 67 68 第三节第三节第三节第三节药物代谢的影响因素药物代谢的影响因素药物代谢的影响因素药物代谢的影响因素 及在新药开发中的应用及在新药开发中的应用及在新药开发中的应用及在新药开发中的应用 Affecting Factors of Drug Metabolism and the Application in New Drug Development Affecting Factors of Drug Metabolism and the Application in New Drug Development 69 一 药物代谢的影响因素一 药物代谢的影响因素一 药物代谢的影响因素一 药物代谢的影响因素 Affecting Factors of Drug Metabolism Affecting Factors of Drug Metabolism 药物在体内的代谢与药物本身的化学结 构有密切的关系 药物在体内的代谢与药物本身的化学结 构有密切的关系 药物外的一些因素的影响药物外的一些因素的影响 70 1 1 1 1 种属差异性 种属差异性 种属差异性 种属差异性 同一药物在不同种属体内常以不同的化 学途径进行生物转化 同一药物在不同种属体内常以不同的化 学途径进行生物转化 即使是相同的代谢途径 但反应速率有较大 的不同 即使是相同的代谢途径 但反应速率有较大 的不同 用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接 采用到人体身上 用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接 采用到人体身上 71 抗凝血药双香抗凝血药双香抗凝血药双香抗凝血药双香豆乙豆乙豆乙豆乙酯酯酯酯 在人体内生成羟基化代谢产物在人体内生成羟基化代谢产物 在免中生成游离酸在免中生成游离酸 O O OO OO OHHO O O OO OO HO O O OO OOH HO HO 羟基化 水解 人 兔 72 2 2 2 2 个体差异性 个体差异性 个体差异性 个体差异性 人群中药物代谢的个体差异性十分明显人群中药物代谢的个体差异性十分明显 同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪 嗪后 不同个体间血浆药物浓度可相差30倍 以上 同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪 嗪后 不同个体间血浆药物浓度可相差30倍 以上 造成个体差异的一个重要原因为遗传因 素影响了酶的水平 造成个体差异的一个重要原因为遗传因 素影响了酶的水平 73 体内药物浓度监测体内药物浓度监测体内药物浓度监测体内药物浓度监测 一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中 反映出乙酰化速率的个体差异较大 一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中 反映出乙酰化速率的个体差异较大 如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差 异的不同 必要时需调节用药量 如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差 异的不同 必要时需调节用药量 使疗效好 毒副作用少使疗效好 毒副作用少 74 3 3 3 3 年龄的差异 年龄的差异 年龄的差异 年龄的差异 幼年幼年时由于酶系统发育不全 新生儿的氧化代 谢 结合代谢能力均低于成年人 时由于酶系统发育不全 新生儿的氧化代 谢 结合代谢能力均低于成年人 幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低 服用氯霉素后 难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢 有时发中毒反应 幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低 服用氯霉素后 难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢 有时发中毒反应 对于对于老年老年人 由于酶活性降低或内源性辅助因 子减少 药物的代谢速率减慢 人 由于酶活性降低或内源性辅助因 子减少 药物的代谢速率减慢 用药时容易发生血药浓度增高 清除率减慢 出现 不良反应 用药时容易发生血药浓度增高 清除率减慢 出现 不良反应 应适当减少用药量 应适当减少用药量 75 4 4 4 4 代谢性药物的相互作用 代谢性药物的相互作用 代谢性药物的相互作用 代谢性药物的相互作用 该作用是指两种或两种以上的药物在同 时或前后序贯用药时 该作用是指两种或两种以上的药物在同 时或前后序贯用药时 在代谢环节产生作用的干扰在代谢环节产生作用的干扰 使疗效增强导致产生毒副作用使疗效增强导致产生毒副作用 疗效减弱甚至治疗失败疗效减弱甚至治疗失败 76 代谢性药物的相互作用的解释代谢性药物的相互作用的解释代谢性药物的相互作用的解释代谢性药物的相互作用的解释 官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450 CYP 包括1A2 3A4 2C和2D6亚族 官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450 CYP 包括1A2 3A4 2C和2D6亚族 结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶 硫 酸转移酶 乙酰化酶 甘胱甘肽转移酶 结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶 硫 酸转移酶 乙酰化酶 甘胱甘肽转移酶 药物是该酶的诱导剂或抑制剂药物是该酶的诱导剂或抑制剂 如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响 77 常见常见常见常见的肝内的肝内的肝内的肝内P450P450P450P450家族及其诱导家族及其诱导家族及其诱导家族及其诱导 剂和抑制剂剂和抑制剂剂和抑制剂剂和抑制剂 家族 亚族 诱导剂 抑制剂 1A2 多环芳烯 蔡黄酮 奥美拉唑 氟伏沙明 2A6 巴比妥 地塞米松 2C9 利福平 磺胺苯吡唑 2C19 利福平 苯环丙胺 2D6 一 奎尼丁 奎宁 2E1 乙醇 异烟肼 奎尼丁 3A4 苯已比妥 苯妥英 17 炔雌二醇 利福平 地塞米松 槲皮素 78 二 药物代谢在新药开发中的应用二 药物代谢在新药开发中的应用二 药物代谢在新药开发中的应用二 药物代谢在新药开发中的应用 the Application in New Drug Development the Application in New Drug Development 1 利用药物的活性代谢物得到新药1 利用药物的活性代谢物得到新药 2 利用代谢活化改变药物的药代动力学 性质 2 利用代谢活化改变药物的药代动力学 性质 3 利用药物代谢避免药物的积蓄副作用3 利用药物代谢避免药物的积蓄副作用 4 避免代谢影响药物作用4 避免代谢影响药物作用 79 1 1 1 1 利用药物的活性代谢物得到新药 利用药物的活性代谢物得到新药 利用药物的活性代谢物得到新药 利用药物的活性代谢物得到新药 奥沙西泮 Oxazepam 奥沙西泮 Oxazepam 地西泮 Diazepam 在体内肝脏经过N 去甲 基和3位羟基化后得到N 去甲 3 羟基地西泮 地西泮 Diazepam 在体内肝脏经过N 去甲 基和3位羟基化后得到N 去甲 3 羟基地西泮 仍具镇静 催眠 抗焦虑活性仍具镇静 催眠 抗焦虑活性 奥沙西泮的作用与地西泮相似 但较弱 半裒期短 清除快 奥沙西泮的作用与地西泮相似 但较弱 半裒期短 清除快 适用于老年人及肾功能不良者适用于老年人及肾功能不良者 80 2 2 2 2 利用代谢活化改变药代动力学性质 利用代谢活化改变药代动力学性质 利用代谢活化改变药代动力学性质 利用代谢活化改变药代动力学性质 前药设计 Prodrug Design 或药物 的潜伏化 Drug latentiation 前药设计 Prodrug Design 或药物 的潜伏化 Drug latentiation 阿司匹林的羧基用乙酰氨基酚酯化即得 消炎镇痛药贝诺 Benorilate 阿司匹林的羧基用乙酰氨基酚酯化即得 消炎镇痛药贝诺 Benorilate 口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙 酰氨基酚产生治疗作用 口服后贝诺酯在体内