倍他乐克缓释片介绍PPT课件.ppt

受体阻滞剂在临床中的应用 徐丽 2019 11 2 目录1 倍他乐克 缓释片是什么 2 着眼STEMI适用人群 早期足量使用BB 3 心率管理在高血压治疗中的重要地位 2 2020 1 8 倍他乐克缓释片 倍他乐克 缓释片在中国获批的适应症 高血压心绞痛伴左室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭 1969 1975 1988 2005 1 李军 等 中南药学 2007 5 6 571 3 2 倍他乐克 缓释片说明书 3 2020 1 8 倍他乐克 缓释片较平片的结构变化 采用琥珀酸盐替代酒石酸盐 有效延缓溶解速度 37 为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的 缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐 使其在37 水中的溶解度 270mg ml 显著低于后者 700mg ml 从而有效延缓了溶解速度 溶解度 mg ml 1 SandbergA etal JClinPharmacol 1990 30 S2 S16 酒石酸分子结构式COOHHCOHHOCH COOH 琥珀酸分子结构式 COOH HCHHCH COOH 4 2020 1 8 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1998 33 suppl S3 S7 SandbergA etal JClinPharmacol 1990 30 S2 S16 倍他乐克 缓释片较平片的剂型变化革命性制药工艺 多单位微囊系统 5 2020 1 8 倍他乐克 缓释片独一无二的控释缓释技术前20h恒速释放药物释放更稳定 CR ZOK ZEROORDERKINETIC零级释放动力学 作用的持续时间长 高原平台效应 在20h内 恒速释放 控释片 在24h内 先恒速后缓慢释放 控释缓释片 OosterhuisB etal EurJCIinPharmacol 1988 33 Suppl S15 S18 6 2020 1 8 倍他乐克 缓释片较平片 有什么优势 7 2020 1 8 倍他乐克 缓释片药物释放不受胃内环境的影响 1 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1998 33 suppl S3 S7 2 酒石酸美托洛尔说明书3 琥珀酸美托洛尔说明书 餐时空腹 血药浓度 nmol L 20 40 4 812给药后时间 小时 16 20 24 对12名健康志愿者在餐时 标准的早餐 或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片50mg 结果显示 两者的血药浓度变化相似 倍他乐克 缓释片药物释放不受进食影响1008060 注 酒石酸美托洛尔应空腹服药 进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40 2琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3 8 2020 1 8 日剂量相同时 倍他乐克 缓释片血药浓度平稳 而平片出现血药浓度波动大 6005004003002001000 012 4 8 24 倍他乐克缓释片100mgqd倍他乐克平片50mgbid 血药浓度 nmol L 12时间 小时 该研究比较了倍他乐克缓释片100mg与倍他乐克平片100mgqd和50mgbid在12名健康志愿者中的药代动力学研究数据 结果显示 在服药后5天达稳态血药浓度时 倍他乐克缓释片的血药浓度波动明显低于平片 具有较低的血药浓度峰值 1 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1988 33 Suppl S9 14 倍他乐克 缓释片较平片的24小时血药浓度更平稳 Cmax 388nmol L min C 75nmol L 9 2020 1 8 倍他乐克 缓释片较平片的血药浓度波动更小 健康志愿者口服美托洛尔稳态后 倍他乐克平片50mg bid 峰浓度约388nMol L 24h血药浓度波动性为225 倍他乐克缓释片100mg qd 峰浓度约163nMol L 24h血药浓度波动性79 倍他乐克平片100mg qd 峰浓度约722nMol L 24h血药浓度波动性470 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1988 33 Suppl S9 14 WikstrandJ JournalofCardiovascularPharmacology 2003 41 151 157 24h血药浓度波动性 10 2020 1 8 倍他乐克 缓释片药物释放不受胃内环境的影响 1 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1998 33 suppl S3 S7 2 酒石酸美托洛尔说明书3 琥珀酸美托洛尔说明书 餐时空腹 血药浓度 nmol L 20 40 4 812给药后时间 小时 16 20 24 对12名健康志愿者在餐时 标准的早餐 或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片50mg 结果显示 两者的血药浓度变化相似 倍他乐克 缓释片药物释放不受进食影响1008060 注 酒石酸美托洛尔应空腹服药 进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40 2琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3 11 2020 1 8 倍他乐克 缓释片较平片的疗效更平稳持久一天一次全天候呵护 在这项交叉试验中共纳入12名健康男性受试者 评估美托洛尔缓释片50mgqd 美托洛尔平片50mgqd以及安慰剂的药代动力学和药效学 1 WieselgrenIetal JClinPharmacol1990 30 S28 S32 12 2020 1 8 倍他乐克 缓释片药物释放不受胃内环境的影响 1 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1998 33 suppl S3 S7 2 酒石酸美托洛尔说明书3 琥珀酸美托洛尔说明书 餐时空腹 血药浓度 nmol L 20 40 4 812给药后时间 小时 16 20 24 对12名健康志愿者在餐时 标准的早餐 或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片50mg 结果显示 两者的血药浓度变化相似 倍他乐克 缓释片药物释放不受进食影响1008060 注 酒石酸美托洛尔应空腹服药 进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40 2琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3 13 2020 1 8 指南推荐应使用24h长效药物 心脑血管疾病风险更小 中国高血压防治指南修订委员会 中国高血压防治指南 2010 中华高血压杂志 2011 19 8 701 43 2010年中国高血压防治指南明确指出 尽可能使用1次 d给药而有持续24h降压作用的长效药物 以有效控制夜间血压与晨峰血压 更有效预防心脑血管并发症发生 14 2020 1 8 1受体阻滞作用很小或没有 倍他乐克 平片100mg倍他乐克 缓释片200mg过度的 1受体阻滞 阻滞 2受体有效的 1受体阻滞 不干扰 2受体 倍他乐克 缓释片200mg的Cmax仍在治疗窗内较平片更安全有效 1 WikstrandJ BasicResCardiol 2000 95 Suppl 1 I 46 I 5 3 AnderssonB etal JCardiacFailure 2001 7 311 317 2 WikstrandJ JournalofCardiovascularPharmacology 2003 41 151 157 4 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1988 33 Suppl S9 S14 受体阻滞剂的 1选择性是相对的 当血药浓度过低时 1阻滞作用很小或没有 但当血药浓度过高时 1阻滞作用过高而选择性降低 并同时出现 2阻滞作用 1 美托洛尔缓释片200mg d的血药浓度分布在适宜的 治疗窗 内 45 300nmol L 2 3 美托洛尔平片100mg的血药浓度部分超出 治疗窗 范围 阻滞 2受体 4 15 2020 1 8 倍他乐克 缓释片具有高度 1选择性 减少由于峰浓度过高所导致的 2阻滞作用 美托洛尔缓释片100mg与200mg对气道影响小于阿替洛尔100mg 美托洛尔缓释片选择性高于平片 减少由于峰浓度过高所带来的 2受体阻滞作用 WikstrandJ BasicResCardiol 2000 95 Suppl 1 I 46 I 5 16 2020 1 8 倍他乐克 缓释片具有高度 1选择性 减少由于峰浓度过高所导致的 2阻滞作用 倍他乐克 缓释片减少由于峰浓度过高所带来的对 2受体的过度阻滞作用 对糖 脂代谢无明显影响 本研究共计纳入28名合并高血压的糖尿病患者 分为2组 1组给予常规治疗 另外1组在常规治疗基础上添加倍他乐克缓释片 起始剂量为50mg d 最大剂量为200mg 天 FalknerB etal JClinHypertens Greenwich 2008 10 1 51 57 17 2020 1 8 倍他乐克 缓释片 如何使用 18 2020 1 8 倍他乐克 缓释片与平片的血药浓度峰值比较 SandbergA etal JClinPharmacol 1990 30 S2 S16 AnderssonB etal JCardiacFailure 2001 7 311 317 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1988 33 Suppl S9 S14 CollsteP etal Clin Pharmacal Ther 1980 441 9 19 2020 1 8 倍他乐克 缓释片200mgqd与平片50mgq6h比较 AnderssonB etal JCardiacFailure 2001 7 311 317 KarlsonBW etal Cardiology2014 127 73 82 缓释片200mgqd的AUC与平片50mgq6h相似2 平片50mg血药浓度Cmax和缓释片200mg类似 此时对心率抑制作用都是最强且等效的 平片因为存在波峰和波谷 对心率抑制作用不稳定 随着服药次数增加 AUC与缓释片200mgqd越接近 对 1受体的阻滞效力越相同AUC 药时曲线下面积 代表药物的生物利用度 药物在人体中被吸收利用的程度 AUC大则生物利用度高 反之则低 20 2020 1 8 因此 为获得相同的 1受体阻滞效应和心率控制强度 我们推荐临床使用倍他乐克 缓释片与平片转化的方法为 50mgq6h 200mgqd 25mgq6h 100mgqd 注 从分子质量上 琥珀酸美托洛尔47 5mg 相当于酒石酸美托洛尔50mg 琥珀酸美托洛尔95mg 相当于酒石酸美托洛尔100mg 日剂量酒石酸美托洛尔q6h与琥珀酸美托洛尔qd1 1 21 2020 1 8 1 倍他乐克 缓释片说明书 倍他乐克 缓释片一天一次口服 最好在早晨服用若需小剂量服用时 可沿片剂中央的刻痕掰开服用 但不能咀嚼或压碎 倍他乐克 缓释片的用法用量 22 2020 1 8 小结 革命性的剂型优势 采用琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐 有效延缓溶解速度 独立的恒速释放的多微囊控释单元 持续24小时平稳释放 与平片相比 优势更多 独立于胃肠道pH 胃肠蠕动和食物吸收等生理过程 相比平片更为平稳的血药浓度和疗效 集中阻滞 1受体 安全性更好 与平片q6h日总剂量1 1转换 23 2020 1 8 目录1 倍他乐克缓释片是什么 2 着眼STEMI适用人群 早期足量使用BB 3 心率管理在高血压治疗中的重要地位 24 2020 1 8 ChinaPEACE 回顾性AMI研究揭示我国AMI药物治疗乱象丛生 AMI治疗药物不规范证实可降低死亡率的药物 如 受体阻滞剂 使用不足 仅维持在60 左右 2001 2011十年间并未明显提高疗效不确切 中药制剂 甚至有害的药物 硫酸镁 仍被广泛使用 受体阻滞剂使用人群不规范在理想患者入院24h内使用不足 仅63 2 在心源性休克高风险AMI患者入院24h内使用率较高 达54 5 受体阻滞剂使用剂量严重不足73 6 的患者在入院24h内 使用美托洛尔的累积剂量不超过25mg 低于指南推荐的50 200mg d ZhangHB etal AmHeartJ 2015 170 3 506 515 e1 25 2020 1 8 早期获益 早期静注联合口服美托洛尔可减少急性心梗患者1周内的梗死面积达20 P 0 012vs 对照组 IbanezB etal Circulation 2013Oct1 128 14 1495 503 METOCARD CNIC为多中心 随机研究 初始共纳入270例STEMI患者 再灌注之前将患者随机分为静脉注射美托洛尔组 3 5mg 和对照组 有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗 包括24小时内口服美托洛尔 针对无禁忌患者 主要终点为观察梗死面积结果显示 对于Killip 级前壁心梗且急诊行直接PCI患者 再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减少1周内梗死面积 不良事件发生率低 20 26 2020 1 8 长期获益 早期美托洛尔可降低心梗后6个月的严重心功能不足 LEVF 35 发生率高达58 PizarroG etal JAmCollCardiol 2014Jun10 63 22 2356 62 METOCARD CNIC为多中心 随机研究 初始共纳入270例STEMI患者 再灌注之前将患者随机分为静脉注射美托洛尔组 3 5mg 和对照组 有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗 包括24小时内口服美托洛尔 针对无禁忌患者 主要观察梗死面积 心梗6个月后LVEF和不良事件发生情况结果显示 对于Killip 级前壁心梗且急诊行直接PCI患者 再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减少1周内梗死面积 改善长期LVEF 并且减少严重左心功能不全 ICD植入以及心衰住院 27 2020 1 8 长期获益 早期静注联合口服美托洛尔可降低因心衰再入院患者比例达68 IbanezB etal Circulation 2013Oct1 128 14 1495 503 HR0 32 95 CI0 015 0 95 P 0 046 68 随访时间 月 METOCARD CNIC为多中心 随机研究 初始共纳入270例STEMI患者 再灌注之前将患者随机分为静脉注射美托洛尔组 3 5mg 和对照组 有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗 包括24小时内口服美托洛尔 针对无禁忌患者 主要观察梗死面积 心梗6个月后LVEF和不良事件发生情况结果显示 对于Killip 级前壁心梗且急诊行直接PCI患者 再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减少1周内梗死面积 改善长期LVEF 并且减少严重左心功能不全 ICD植入以及心衰住院 28 2020 1 8 METOCARD CNIC研究 早期 6h 静注联口服美托洛尔可改善STEMI患者短期及长期预后 IbanezB etal Circulation 2013Oct1 128 14 1495 503 PizarroG etal JAmCollCardiol 2014Jun10 63 22 2356 62 METOCARD CNIC研究 减小梗死面积达20 改善STEMI患者心功能LVEF 48 7vs 45 0 P 0 025 降低因心衰再入院患者的比例达68 减少严重心功能不足发生率高达58 减少ICD植入率65 MACE发生率10 8 vs 18 3 P 0 065 美托洛尔i v 组vs 对照组 ICD 植入式心脏复律除颤器 29 2020 1 8 2013年 头对头研究显示 STEMI患者立即 受体阻滞剂治疗可降低全因死亡风险达44 P 0 0022vs 延迟治疗组 P 0 0002vs 延迟治疗组 HirschlMM etal CritCareMed2013 41 1396 1404 一项非随机 前瞻性观察列队研究 共纳入664例STEMI患者 分为立即使用 第一次心电图确诊30分钟内 受体阻滞剂治疗组 n 343 延迟使用 发病24小时后 受体阻滞剂治疗组 n 321 随访时间为8 44个月结果显示 立即使用 受体阻滞剂治疗与STEMI患者的低死亡率和低心脏性死亡相关 且临床获益优于延迟治疗 44 61 30 2020 1 8 2015ACC发布的ISAS TC研究再证 受体阻滞剂早期治疗的院内死亡率及严重LVD发生率显著低于延迟治疗 ACC2015 abstractNo 1210 085 该研究回顾分析了2011年1月 2014年6月来自58家医院的5259例ACS患者 发病后第一天幸存并口服 受体阻滞剂治疗 为避免产生偏倚 以服药6小时作为生存间隔 主要终点为住院死亡率结果显示 ACS患者24小时内尽早口服 受体阻滞剂治疗 有明确的获益 P 0 12 P 0 001 P 0 13 P 0 001 62 26 31 2020 1 8 国内外权威指南推荐 无禁忌证STEMI患者应在发病后24h内常规口服 受体阻滞剂 1 AmericanCollegeofEmergencyPhysicians etal JAmCollCardiol 2013 61 4 e78 140 2 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志 2015 43 5 380 393 2015年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 无禁忌证的STEMI患者应在发病后24h内常规口服 受体阻滞剂 B 发病早期有 受体阻滞剂使用禁忌证的STEMI患者 应在24h后重新评价并尽早使用 C STEMI合并持续性房颤 心房扑动并出现心绞痛 但血液动力学稳定时 可使用 受体阻滞剂 C 2013年ACCF AHAST段抬高型心肌梗死管理指南 无禁忌症的STEMI患者应在发病后24h内口服 B 或静脉注射 a B 受体阻滞剂 在住院期间和出院后均应长期服用 受体阻滞剂 B 32 2020 1 8 不仅早期 且要足量美托洛尔降低AMI患者死亡率具有剂量依赖性 HerlitzJ etal CardiovascDrugsTher 2001Dec 14 6 589 95 一项回顾性研究纳入2161例AMI患者 73 的患者出院时处方BB 其中59 的患者处方美托洛尔 在这59 的患者中 有34 的患者美托洛尔用量达200mg 46 的患者用量达100mg 20 的患者用量50mg或更低剂量 随访时间为5年 评估美托洛尔不同使用情况下患者出院后5年死亡率结果显示 大剂量美托洛尔可增加临床获益 P 0 0001 33 2020 1 8 众多经典研究一致证实 美托洛尔早期 入院24小时 足量 100 200mg 治疗 显著改善AMI患者预后 1 HjalmarsonA etal Lancet 1981 2 8251 823 7 2 M T R Group EurHeartJ 1985 6 3 199 226 3 RobertsR etal Circulation1991 83 422 437 4 ChenZ etal Lancet2005 366 1622 32 34 2020 1 8 1981年哥德堡美托洛尔研究证实 入院后立即静注美托洛尔15mg 随后口服200mg 天 显著降低AMI死亡率达36 HerlitzJ etal AmJCardiol 1984Jun25 53 13 9D 14D 一项随机双盲研究 纳入1395名已确诊或疑似急性心梗患者 入院后随机分为安慰剂组 n 697 和美托洛尔组 n 698 治疗 美托洛尔组入院后给予15mg美托洛尔 分3次静注15min 之后48小时内 口服美托洛尔50mgq6h 第3 90天 口服美托洛尔100mgbid 安慰剂同等治疗 90天后所有患者均给予美托洛尔100mgbid 随访时间至少2年结果表明 早期使用美托洛尔可降低发生急性心梗后短期和长期的死亡风险 35 2020 1 8 AMI研究荟萃5项临床试验力证 足剂量美托洛尔 100 200mg d 可显著降低死亡风险19 OlssonGetal EuropeanHeartJ 1992 13 28 32 汇总5项 歌德堡美托洛尔 斯德哥尔摩研究 阿姆斯特丹研究 贝尔法斯特研究和Lopressor研究 采用美托洛尔治疗研究的聚合数据分析 纳入5474例心梗患者分别接受美托洛尔200mg 天 或安慰剂同等治疗 随访时间均在3年以上结果显示 心肌梗死后患者使用美托洛尔长期治疗可显著降低总体死亡风险 尤其降低猝死风险 36 2020 1 8 小结 ChinaPEACE研究揭示我国AMI管理乱象丛生 受体阻滞剂使用人群不合理 使用剂量严重不足众多经典研究一致证实 无禁忌症患者 美托洛尔早期 入院24小时 足量 100 200mg 治疗 显著降低AMI患者死亡率 37 2020 1 8 目录1 倍他乐克缓释片是什么 2 着眼STEMI适用人群 早期足量使用BB 3 心率管理在高血压治疗中的重要地位 38 2020 1 8 作为心血管危险因素的心率值 大多数研究中 心率超过80 85次 分视为静息心率过高 PalatiniP etal JHypertens 2016May 34 5 813 21 39 2020 1 8 相较于心率 84bpm 心率 84bpm的高血压患者的心血管死亡风险增加89 全因死亡风险增加97 OkinPMetal EurHeartJ 2010 31 18 2271 9 一项美国康奈尔大学Cornell的研究 共入组9190例使用氯沙坦和阿替洛尔治疗的高血压患者 每年进行ECG检查 记录患者心率并分析与心血管死亡率的关系 平均随访时间为4 8 0 9年 时间 月 心血管死亡风险 89 心率 84bpm心率 84bpm 97 心率 84bpm心率 84bpm 时间 月 全因死亡风险 40 2020 1 8 相较最终心率 60bpm的高血压患者 最终心率81 90bpm患者全因死亡风险增加64 与基线HR 60bpm患者相比 基线HR81 90bpm患者增加全因死亡风险39 HR 1 39 P 0 092 与最终HR 60bpm患者相比 最终HR81 90bpm患者增加全因死亡风险64 HR 1 64 P 0 026 PaulL etal Hypertension 2010 55 part2 567 574 一项研究共分析了格拉斯哥血压临床数据库中超过 11000患者的相关数据 评估心率与死亡率在高血压患者中的相关性 基线HR为患者首次就医时测量的HR 最终HR为患者就医 3次后的HR 41 2020 1 8 单纯性收缩压增高的老年患者心率 79bpm 其全因死亡风险增加至1 89倍 PalatiniP etal ArchInternMed 2002 162 2313 2321 一项研究在8年时间内共入组4682例单纯收缩压增高的老年患者 收缩压160 219mmHg 舒张压 95mmHg 平均观察2年 1 97月 42 2020 1 8 CourandPY etal ArchivesofCardiovascularDisease 2014 107 4