第十九章 麻醉性镇痛药.pdf

第十九章第十九章 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药 Chapter 19 Analgesics 疼疼 痛痛 是一种因组织损伤和潜在组织损伤引起的痛苦感觉是一种因组织损伤和潜在组织损伤引起的痛苦感觉 常伴有不常伴有不 愉快的情绪或心血管和呼吸等方面的变化愉快的情绪或心血管和呼吸等方面的变化 伤害性刺激引起组伤害性刺激引起组 织释放一些致痛物质织释放一些致痛物质 如组胺如组胺 缓激肽缓激肽 前列腺素前列腺素 5 5 HTHT等等 这些物质作用于感觉神经末梢这些物质作用于感觉神经末梢 产生感觉传入冲动而致疼痛产生感觉传入冲动而致疼痛 镇痛药镇痛药 在不在不影响意识影响意识或其他感觉的情况下或其他感觉的情况下 选择性消除或缓选择性消除或缓 解疼痛的药物解疼痛的药物 中枢性镇痛药中枢性镇痛药 作用于中枢作用于中枢 作用强作用强 有成有成 瘾性瘾性 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 作用于外周作用于外周 作用弱作用弱 无成瘾性无成瘾性 局麻药局麻药 作用于外周神经节或神经末梢作用于外周神经节或神经末梢 分类分类 中枢性镇痛药中枢性镇痛药 阿片类镇痛药阿片类镇痛药 阿片生物碱类阿片生物碱类 吗啡吗啡 人工合成镇痛药人工合成镇痛药 派替啶派替啶 其他类镇痛药其他类镇痛药 罗通定罗通定 阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药 本草纲目本草纲目 中有关阿片治病的记载中有关阿片治病的记载 罂罂 粟壳止泻痢粟壳止泻痢 固脱肛固脱肛 治遗精治遗精 久咳久咳 敛敛 肺肺 涩肠涩肠 止心肠筋骨诸痛止心肠筋骨诸痛 18031803年首先从阿片中提取得到阿片生年首先从阿片中提取得到阿片生 物碱吗啡纯品物碱吗啡纯品 分类分类 菲类菲类 吗啡吗啡 可待因等可待因等 镇痛作用强镇痛作用强 异喹啉类异喹啉类 罂粟碱罂粟碱 松弛平滑肌松弛平滑肌 扩张血管扩张血管 阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药 脑内存在阿片受体的证据脑内存在阿片受体的证据 现象现象 有严格的构效关系及立体特异性有严格的构效关系及立体特异性 在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应 能为特异性拮抗剂纳洛酮所阻断能为特异性拮抗剂纳洛酮所阻断 证实证实 1971年年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性首先用放射受体结合法证明脑内有特异性 的阿片结合的阿片结合 1973年三个不同的实验室年三个不同的实验室 Simon Snyder Terenius 用高用高 比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在 构效关系构效关系 药理作用药理作用 1 CNS1 CNS系统作用系统作用 镇痛镇静镇痛镇静 吗啡选择性激活脊髓胶质区吗啡选择性激活脊髓胶质区 丘脑内侧丘脑内侧 脑室及导脑室及导 水管周围灰质的水管周围灰质的阿片受体阿片受体 产生产生强大的镇痛作用强大的镇痛作用 对多种疼痛有效对多种疼痛有效 对钝痛的作用对钝痛的作用 锐痛锐痛 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体 改善改善 疼痛所引起的焦虑疼痛所引起的焦虑 紧张紧张 恐惧等情绪反应恐惧等情绪反应 并可并可 伴有欣快感伴有欣快感 吗啡吗啡 morphine 抑制呼吸抑制呼吸 吗啡可吗啡可降低呼吸中枢对血液降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性张力的敏感性和和抑抑 制脑桥呼吸调整中枢制脑桥呼吸调整中枢 抑制呼吸抑制呼吸 且剂量增大且剂量增大 抑抑 制作用增强制作用增强 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要 原因原因 且不可以用呼吸兴奋剂解救且不可以用呼吸兴奋剂解救 因为二甲弗林因为二甲弗林 与吗啡有协同作用与吗啡有协同作用 镇咳镇咳 直接抑制咳嗽中枢直接抑制咳嗽中枢 使咳嗽反射减轻或消失使咳嗽反射减轻或消失 机理机理 兴奋孤束核兴奋孤束核 舌咽神经和迷走神经的中枢舌咽神经和迷走神经的中枢 参与咳嗽反射参与咳嗽反射 的阿片受体的阿片受体 此作用强大此作用强大 但易成但易成 瘾瘾 吗啡吗啡 morphine 催吐催吐 兴奋延脑催吐化学感受区兴奋延脑催吐化学感受区 CTZ 引起恶心和呕吐引起恶心和呕吐 5 5 缩瞳缩瞳 兴奋支配瞳孔括约肌的副交感神经兴奋支配瞳孔括约肌的副交感神经 中毒时瞳孔缩小中毒时瞳孔缩小 针尖样为其中毒特征针尖样为其中毒特征 6 6 体温体温 阿片肽参与体温调节阿片肽参与体温调节 与解热镇与解热镇 痛药不同痛药不同 7 7 其它其它 抑制下丘脑释放抑制下丘脑释放 促性腺释放激素促性腺释放激素 促肾上促肾上 腺皮质激素释放因子腺皮质激素释放因子 促进抗利尿激素促进抗利尿激素 促生促生 长素的释放长素的释放 吗啡吗啡 morphine 2 2 平滑肌平滑肌 胃肠道胃肠道 中枢抑制作用中枢抑制作用 减弱便意和排便反射减弱便意和排便反射 兴奋胃肠平滑肌兴奋胃肠平滑肌 提提 高肌张力高肌张力 减缓推进性蠕动减缓推进性蠕动 使内容物通过延缓和水分吸收增加使内容物通过延缓和水分吸收增加 提高胃肠括约肌张力提高胃肠括约肌张力 肠内容物通过受阻肠内容物通过受阻 引起便秘引起便秘 强力止泻强力止泻 胆道胆道 收缩胆道收缩胆道odd s括约肌括约肌 胆道排空受阻胆道排空受阻 导致上腹部不适甚至导致上腹部不适甚至 引起胆绞痛引起胆绞痛 可用阿托品缓解可用阿托品缓解 吗啡吗啡 morphine 3 3 其他平滑肌其他平滑肌 大剂量时收缩支气管平滑肌大剂量时收缩支气管平滑肌 诱发和加重哮喘诱发和加重哮喘 提高膀胱提高膀胱 括约肌的张力括约肌的张力 导致排尿困难导致排尿困难 尿潴留尿潴留 降低子宫张力降低子宫张力 对抗对抗 催产素对子宫的收缩作用催产素对子宫的收缩作用 延长产程延长产程 产妇禁用产妇禁用 吗啡吗啡 morphine 3 3 心血管系统心血管系统 扩张血管及降低外周阻力扩张血管及降低外周阻力 引起体位性低血压引起体位性低血压 这这 与吗啡抑制血管运动中枢与吗啡抑制血管运动中枢 促组胺释放有关促组胺释放有关 间接扩张脑血管而使颅内压升高间接扩张脑血管而使颅内压升高 主要由于呼吸抑主要由于呼吸抑 制制 CO2潴留使脑血管扩张的结果潴留使脑血管扩张的结果 颅脑损伤颅脑损伤 颅颅 内压升高者禁用内压升高者禁用 4 免疫系统免疫系统 对细胞免疫和体液免疫均有一定的抑制作用对细胞免疫和体液免疫均有一定的抑制作用 吸毒吸毒 人群相较于正常人群人群相较于正常人群 患肿瘤以及患肿瘤以及AIDS的几率显著的几率显著 增加增加 作用机制作用机制 1 1 镇痛机制镇痛机制 作用部位作用部位 脊髓胶质区脊髓胶质区 丘脑内侧丘脑内侧 脑室及导水管周围灰质脑室及导水管周围灰质 的阿片受体的阿片受体 作用靶点作用靶点 阿片受体阿片受体 20世纪世纪70年代年代 90年代年代 亚型亚型 m m d d k k 边缘系统边缘系统 蓝斑核蓝斑核 脊髓胶质区脊髓胶质区 丘脑内侧丘脑内侧 脑室及导水脑室及导水 管周围灰质管周围灰质 中脑顶盖前核中脑顶盖前核 孤束核孤束核 极后区极后区 迷走神经背迷走神经背 核核 肠肌肠肌 作用机理作用机理 吗啡激动阿片受体吗啡激动阿片受体 m m 产生镇痛作用产生镇痛作用 吗啡吗啡 morphine 效效 应应 阿片受体亚型阿片受体亚型 镇痛镇痛脊髓以上水平脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平脊髓水平脊髓水平 镇静镇静强强强强弱弱 呼吸抑制呼吸抑制强强强强弱弱 瞳孔缩小瞳孔缩小强强弱弱无影响无影响 胃肠活动胃肠活动减少减少减少减少无影响无影响 欣快欣快强强强强无无 依赖性依赖性强强强强弱弱 激动不同阿片受体的效应激动不同阿片受体的效应 伤害性刺激引起组织释放致痛物质伤害性刺激引起组织释放致痛物质 使使感觉神经末感觉神经末 梢兴奋并释放兴奋性递质梢兴奋并释放兴奋性递质 可能为可能为P P物质物质 该递质该递质 与接受神经元上的受体结合与接受神经元上的受体结合 产生冲动产生冲动 传入到脑传入到脑 内内 经过整合经过整合 产生疼痛产生疼痛 吗啡吗啡 morphine 吗啡吗啡 阿片受阿片受 体体 前膜前膜 抑制抑制Ca2 内流内流 兴奋性递质兴奋性递质 释放减少释放减少 后膜后膜 促进促进K 外流外流超极化超极化 减弱或阻断痛觉冲动传减弱或阻断痛觉冲动传 入脑内入脑内 镇痛镇痛 作用机制作用机制 吗啡吗啡 morphine 脑啡肽脑啡肽 甲啡肽甲啡肽 M enkephalin 亮啡肽亮啡肽 L enkephalin 内啡肽内啡肽 内啡肽内啡肽 endorphin 强啡肽强啡肽 dynorphin Biologic actions of the endogenous analgesic system 内源性阿片肽内源性阿片肽 opioid peptids 伤害性刺激引起组织释放致痛物质伤害性刺激引起组织释放致痛物质 兴奋感觉神经末梢兴奋感觉神经末梢 释放释放 兴奋性递质兴奋性递质 可能为可能为P P物质物质 该递质与接受神经元上的受体该递质与接受神经元上的受体 结合结合 产生冲动产生冲动 传入到脑内传入到脑内 产生疼痛产生疼痛 含脑啡肽的神经元释放脑啡肽含脑啡肽的神经元释放脑啡肽 与与前后膜上的前后膜上的阿片受体结合阿片受体结合 使使前膜前膜P P物质释放减少物质释放减少 后膜超极化后膜超极化 从而从而减弱或阻断减弱或阻断痛觉冲痛觉冲 动传入脑内动传入脑内 吗啡等阿片类物质正式模拟内源性阿片肽对痛觉的调节功能吗啡等阿片类物质正式模拟内源性阿片肽对痛觉的调节功能 而产生镇痛作用的而产生镇痛作用的 2 2 其他作用机制其他作用机制 边缘系统边缘系统 蓝斑核蓝斑核 镇静镇静 欣快欣快 延髓孤束核延髓孤束核 镇咳镇咳 呼吸抑制呼吸抑制 低血压低血压 中脑盖前核中脑盖前核 缩瞳缩瞳 脑干极后区脑干极后区 孤束核孤束核 迷走神经背核迷走神经背核 某些脏器某些脏器 肠道肠道 子宫子宫 支气管等支气管等 脏器功能脏器功能 吗啡吗啡 morphine 作用机制作用机制 临床应用临床应用 1 中枢神经系统作用中枢神经系统作用 镇痛镇痛 镇咳镇咳 对多种剧烈疼痛有效对多种剧烈疼痛有效 可缓解或消除严重创伤可缓解或消除严重创伤 烧伤烧伤 大手大手 术术 骨折骨折 肾结石肾结石 癌症等引起的剧痛癌症等引起的剧痛 能有效缓解心机梗能有效缓解心机梗 死引起的剧痛死引起的剧痛 因易成瘾因易成瘾 除癌症剧痛外除癌症剧痛外 一般仅用于其它一般仅用于其它 镇痛药无效时的镇痛药无效时的短期应用短期应用 可抑制咳嗽中枢可抑制咳嗽中枢 使咳嗽反射减轻或消失使咳嗽反射减轻或消失 吗啡吗啡 morphine 2 心血管系统作用心血管系统作用 心源性哮喘辅助治疗心源性哮喘辅助治疗 吗啡吗啡 morphine 左心室排左心室排 血减少血减少 肺静脉肺静脉 淤血淤血 交感张交感张 力上升力上升 外周血管收缩外周血管收缩 阻力增加阻力增加 心脏后负心脏后负 荷增大荷增大 肺水肿肺水肿肺换气功能肺换气功能 障碍障碍 CO2储留储留持续刺激呼持续刺激呼 吸感受器吸感受器 持续浅而快持续浅而快 的呼吸的呼吸 心源性哮喘心源性哮喘 刺激呼吸刺激呼吸 中枢中枢 吗啡扩张血管吗啡扩张血管 减少回心血量减少回心血量 减轻心脏后负荷减轻心脏后负荷 降低呼吸中枢对二氧化碳的敏降低呼吸中枢对二氧化碳的敏 感性感性 使呼吸由浅快变深慢使呼吸由浅快变深慢 镇静作用镇静作用 消除患者焦虑恐惧情绪消除患者焦虑恐惧情绪 除强心除强心 平喘平喘 给氧外给氧外 静注吗啡可产生良好效果静注吗啡可产生良好效果 3 平滑肌平滑肌 急慢性顽固腹泻急慢性顽固腹泻 联合用抗菌素联合用抗菌素 吗啡吗啡 morphine 不良反应不良反应 长期用药或大剂量用药长期用药或大剂量用药有耐受或成瘾性有耐受或成瘾性 Tolerance and addiction 长期长期 用药用药 耐耐 受受 身体依赖身体依赖 精神依赖精神依赖 成成 瘾瘾 戒断戒断 症状症状 停药停药 兴奋兴奋 失眠失眠 流泪流泪 流涕流涕 出汗出汗 呕吐呕吐 腹泻腹泻 甚至虚脱甚至虚脱 意意 识丧失识丧失 药物滥用药物滥用 为了获得欣快与避为了获得欣快与避 免停药时的戒断症状而强迫性免停药时的戒断症状而强迫性 地追求用药地追求用药 阿片类阿片类 麻醉品麻醉品 中枢抑制及兴奋药中枢抑制及兴奋药 依依 赖赖 吗啡吗啡长期使用长期使用反馈性抑制反馈性抑制内源性阿片肽的释放内源性阿片肽的释放 蓝斑核由去甲肾上腺素能神经组成蓝斑核由去甲肾上腺素能神经组成 阿片受体分阿片受体分 布密集布密集 脑啡肽及吗啡可抑制蓝斑核的放电活动脑啡肽及吗啡可抑制蓝斑核的放电活动 长期应用吗啡长期应用吗啡 机体对吗啡耐受后机体对吗啡耐受后 上述作用亦耐上述作用亦耐 受受 一旦停用吗啡一旦停用吗啡 蓝斑核的放电活动加剧蓝斑核的放电活动加剧 即产生即产生 戒断症状戒断症状 吗啡成瘾停药后引起戒断症状的机理吗啡成瘾停药后引起戒断症状的机理 2 治疗治疗剂量下会剂量下会产生产生 催吐作用催吐作用 恶心恶心 呕吐呕吐 抑制排便作用抑制排便作用 便秘便秘 呼吸抑制呼吸抑制 尿储留尿储留 尿少尿少 排尿困难排尿困难 平滑肌作用平滑肌作用 胆绞痛胆绞痛 直立性低血压等直立性低血压等 吗啡吗啡 morphine 3 急性中毒急性中毒 症状症状 昏迷昏迷 呼吸深度抑制呼吸深度抑制 紫绀紫绀 针尖样瞳孔针尖样瞳孔 血压降低血压降低 休克休克 死亡原因死亡原因 呼吸麻痹呼吸麻痹 抢救措施抢救措施 1 维持呼吸机能维持呼吸机能 人工呼吸人工呼吸 吸氧吸氧 2 应用呼吸兴奋剂应用呼吸兴奋剂尼可刹米尼可刹米 3 静脉注射纳络酮静脉注射纳络酮 吗啡吗啡 morphine 纳络酮纳络酮是阿片受体的拮抗剂是阿片受体的拮抗剂 与阿片受体的亲和与阿片受体的亲和 力比吗啡及内啡肽强力比吗啡及内啡肽强 但无内在活性但无内在活性 用于用于 1 解救吗啡类药物的急性中毒解救吗啡类药物的急性中毒 对抗其呼吸抑制对抗其呼吸抑制 及其他症状及其他症状 2 作为工具药作为工具药 用于镇痛药的研究用于镇痛药的研究 纳屈酮纳屈酮的作用同纳络酮的作用同纳络酮 作用持续时间较长作用持续时间较长 纳络酮纳络酮 纳屈酮纳屈酮 作用与吗啡相似作用与吗啡相似 但强度较弱但强度较弱 镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1 1 1010 1 121 12左右左右 镇咳作用为吗啡的镇咳作用为吗啡的1 1 4 4左右左右 用于中等程度的疼痛和剧烈干咳用于中等程度的疼痛和剧烈干咳 久用亦可成瘾久用亦可成瘾 亦可抑制呼吸亦可抑制呼吸 可待因可待因 codeine 甲基吗啡甲基吗啡 用于镇咳用于镇咳 镇痛作用微弱镇痛作用微弱 人工合成镇痛药人工合成镇痛药 药理作用药理作用 1 中枢神经系统中枢神经系统 镇痛镇痛 镇痛强度为吗啡的镇痛强度为吗啡的1 7 1 10 镇静镇静 欣快作用较吗啡弱欣快作用较吗啡弱 呼吸抑制呼吸抑制 恶心恶心 呕吐呕吐 无明显镇咳无明显镇咳 缩瞳作用缩瞳作用 2 心血管系统心血管系统 同吗啡同吗啡 3 内脏平滑肌内脏平滑肌 较少引起便秘较少引起便秘 胆绞痛胆绞痛 尿潴留尿潴留 支气管痉挛支气管痉挛 对妊娠末期子宫正常收缩无影响对妊娠末期子宫正常收缩无影响 不对抗催产素的作用不对抗催产素的作用 不延不延 长产程长产程 哌替啶哌替啶 pethidine 无镇咳作用无镇咳作用 人工合成镇痛药人工合成镇痛药 临床应用临床应用 1 1 镇痛镇痛 剧痛剧痛 创伤创伤 术后等术后等 晚期癌症的镇痛晚期癌症的镇痛 绞痛绞痛 与解痉药合用与解痉药合用 分娩痛分娩痛 产前产前 不用不用 2 2 心源性哮喘心源性哮喘 3 3 麻醉前给药麻醉前给药镇静镇静 诱导麻醉诱导麻醉 4 4 人工冬眠人工冬眠 与氯丙嗪与氯丙嗪 异丙嗪合用异丙嗪合用 哌替啶哌替啶 pethidine 无镇咳作用无镇咳作用 不良反应不良反应 与吗啡基本相同与吗啡基本相同 但较轻但较轻 人工合成镇痛药人工合成镇痛药 美沙酮美沙酮 methadone 药理作用药理作用 与吗啡比较与吗啡比较 镇痛作用相当镇痛作用相当 镇静作用较弱镇静作用较弱 耐受性与成瘾性发生较慢耐受性与成瘾性发生较慢 戒断症状略轻戒断症状略轻 临床应用临床应用 适用于创伤适用于创伤 手术及晚期癌症等所致剧痛手术及晚期癌症等所致剧痛 可用于吗啡可用于吗啡 海洛因等成瘾的脱毒治疗海洛因等成瘾的脱毒治疗 体内过程体内过程 口服口服 皮下和肌内注射吸收均良好皮下和肌内注射吸收均良好 人工合成镇痛药人工合成镇痛药 美沙酮美沙酮 methadone 药理作用药理作用 与吗啡比较与吗啡比较 镇痛作用相当镇痛作用相当 镇静作用较弱镇静作用较弱 耐受性与成瘾性发生较慢耐受性与成瘾性发生较慢 戒断症状略轻戒断症状略轻 临床应用临床应用 适用于创伤适用于创伤 手术及晚期癌症等所致剧痛手术及晚期癌症等所致剧痛 可用于吗啡可用于吗啡 海洛因等成瘾的脱毒治疗海洛因等成瘾的脱毒治疗 体内过程体内过程 口服口服 皮下和肌内注射吸收均良好皮下和肌内注射吸收均良好 人工合成镇痛药人工合成镇痛药 芬太尼芬太尼 fentanyl 强效镇痛药强效镇痛药 吗啡的吗啡的8080 100100倍倍 一般不单用于镇一般不单用于镇 痛痛 主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉 或与或与 氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛 二氢埃托啡二氢埃托啡 dihydroetorphine 为我国生产的强镇痛药为我国生产的强镇痛药 其其镇痛作用是吗啡的镇痛作用是吗啡的500 1000倍倍 本品激动本品激动m m受体受体 对对d d k k受体作用弱受体作用弱 临床临床 用于哌替啶用于哌替啶 吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期 癌症疼痛癌症疼痛 也用于诱导麻醉和静脉复合麻醉也用于诱导麻醉和静脉复合麻醉 人工合成镇痛药人工合成镇痛药 喷他佐辛喷他佐辛 pentazocine 镇痛新镇痛新 部分激动剂部分激动剂 激动激动 受体和阻断受体和阻断 受体受体 镇痛作用镇痛作用 强度为吗啡的强度为吗啡的1 3 没有列入麻醉药品没有列入麻醉药品 成瘾性小成瘾性小 但仍为但仍为 精神药物精神药物 范围范围 对心血管作用不同于吗啡对心血管作用不同于吗啡 大剂量心率加快大剂量心率加快 血压升高血压升高 增加心脏作功量增加心脏作功量 与提高血