口服避孕药的临床应用.ppt

口服避孕药的临床应用 口服避孕药 COC 的发展 1933年 全球第1个单一孕激素口服避孕药 Proluton 问世1960年 全球第1个复方口服避孕药 Enovid 在美国问世1961年 Anorlar在德国上市此后 COC的品种日渐增加并在全球应用 20世纪最重要的发明之一控制生育方法的新突破 成功率最高 解决了当时人口过多的情况保护女性生殖健康 也是女性自己选择生育权的体现对H P O U的再认识 对COC的评价 口服避孕药的应用现状 女性绝育术19 IUD13 口服避孕药使用率发达国家 22 5 发展中国家 11 2 国际上约10亿妇女使用过COC中国和印度应用COC比例少 我国COC的应用现状 2003年统计 中国妇女服用COC仅占各种避孕方法的2 3 以采用长效避孕措施为主 避孕药的主要成分与机理COC的安全性评价OC的健康益处新一代COC COC在临床中的应用 主要内容 第一部分 避孕药的主要成分与作用机理 甾体避孕药 主要成分 雌激素与孕激素制剂 单药与复方 长效 短效 速效 口服 针剂 缓释剂 皮下埋植 阴道环 乙炔雌二醇 炔雌醇 EE 是目前COC中最常用的雌激素成分 剂量20 35 g d 其活性是雌二醇的10 39倍 在口服避孕药中的主要作用是维持内膜 防止突破性出血 不与SHBG结合 但明显刺激肝脏合成SHBG 乙炔雌二醇 炔雌醇 EE 升高HDL TG 低剂量时 FSH分泌不受影响 仅协同孕激素抑制LH EE 50 g d 抑制FSH LH分泌 EE 50 g d FIB 凝血酶原等增加 AT III减少 故高剂量COC可能导致血栓问题 第一代含量 50微克第二代含量 30 35微克第三代含量 20 30微克 口服避孕药中EE含量 COC中孕激素的发展 第一代孕激素 炔诺酮甲地孕酮第二代孕激素 左旋18甲基炔诺酮左炔诺孕酮 LNG 特居乐 左炔诺孕酮炔雌醇 3相片 为首个获准OTC的进口三相COC COC中孕激素的发展 第三代孕激素 妈富隆 地索高诺酮150微克 炔雌醇30微克 敏定偶 孕二烯酮75微克 炔雌醇30微克 美欣乐 地索高诺酮150微克 炔雌醇20微克 含全新孕激素结构屈螺酮的COC优思明 屈螺酮3毫克 炔雌醇30微克 Yaz 巳在国外应用 屈螺酮3毫克 炔雌醇20微克 COC中孕激素的发展 第三代孕激素 达英 35 醋酸环丙孕酮来源于17 羟孕酮 与炔诺酮等来源于19 去甲睾酮的结构不同 是目前唯一具有治疗高雄激素血症的COC 达英 35具有可靠的避孕效果 且因其独特的多环节抗雄激素作用 可显著改善PCOS患者的多毛 座疮等症状 COC中孕激素的作用 协同雌激素对HPO轴的抑制 从而抑制排卵 单一孕激素抑制内源性E2对LH的正反馈 故可抑制排卵 探亲片 事后片或低剂量单一孕激素抑制黄体发育 进而抑制孕酮合成 对抗E2对宫颈黏液的作用 使其分泌量少且高度粘稠 抑制子宫内膜增殖 长时间单一使用孕激素可导致内膜变薄 间质致密 腺体稀疏 表现为闭经或不规则出血雌 孕激素共同作用 影响输卵管功能 低剂量雌激素 30微克或20微克 日高选择性孕激素 第三代 去氧孕烯 孕二烯酮 炔诺肟酯 新型口服避孕药的成分 第二部分 COC的安全性评价 正确看待妇科肿瘤的风险 影响乳腺癌的不同危险因素 OC与乳腺癌的关系研究结果 全世界范围内众多流行病学家和癌症调查员组成协作组 试图阐明使用口服避孕药与乳腺癌的关系 重新分析了26个国家的54项研究资料 包括53 297名乳腺癌患者和100 239名健康妇女 服用过COC的妇女在乳腺癌患者 41 和健康妇女 40 中所占的比例非常接近 Lancet 1996 347 1713 OC与乳腺癌的关系研究结果 参考文献 AmericanCancerSociety 1997 8 9Contraception1996 54 1S 106S COC对乳腺癌的发生率没有影响乳腺癌发生的可能性与服用COC时间长短无关有乳腺癌家族史服用COC与乳腺癌危险增加无相关性年轻时开始服用COC与乳腺癌增加无相关性使用过COC发生乳腺癌的相对风险几乎没有意义 RR 1 07 参考文献 CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancerContacept54 1S 1996Pollyetal TheNewEnglandJournalofMedicine2002 COC与宫颈癌 每年宫颈癌大约有500万新发病例 其中80 来自发展中国家 90 以上的宫颈癌与HPV感染有关 COC并不增加HPV感染的发生率 美国等发达国家COC的使用比例约30 40 约80 90 女性服用过COC 宫颈癌发生率呈逐年下降趋势 SaludPublicaMex 1997Jul Aug 39 4 274 82 JAmAcadNursePract 2004Oct 16 10 455 61 宫颈癌风险因素 相对风险 HPV16 18 患性传播疾病 4 5个性伴侣 分娩 3次 未作宫颈涂片 盆腔炎 吸烟 10 居住都市 初次性生活 18 超过53岁绝经 使用避孕套 口服避孕药 过去5年阴道涂片检查超过3次 相对风险 过去5年宫颈涂片检查 1 14 0 32 0 07 1次2 3次 3次 SilinsIetal GynecolOncol 2004 93 484 92CavalcantiSMetal JInfect 2000 40 80BrintonLAetal GynecolOncol 1993 51 301 心血管及代谢方面 COC与动脉疾病 参考文献 IPPFMedicalBulletin1994 29 4 Contraception1996 54 125 129 卒中 低剂量COC对缺血性和出血性卒中的发生率升高不明显心梗 低剂量COC 无高血压 不吸烟的妇女其心梗的发生率不增加 高选择性孕激素的COC可能降低冠心病的发病风险 特别是急性心梗 COC对凝血功能的影响 1960年报道避孕剂 与雌激素有关 增加血栓性疾病的危险性使血小板凝聚增加凝血因子增加新一代COC对凝血因子和纤溶因子具有弱的 炔雌醇依赖性的影响雌激素含量的减少明显降低了COC使用者血栓并发症的危险多发生于有血栓形成倾向患者对中 重度吸烟者长期可有促凝血作用 总胆固醇不变甘油三脂升高LDL C不变或降低HDL C不变或升高新一代COC对血脂不产生负面影响 主要表现在不降低血HDL C的浓度 OC对血脂的影响 对糖代谢的影响 未观察到新一代COC对空腹血糖或胰岛素浓度的影响服药后的血糖和胰岛素增高 其AUC轻微增加 不变或降低 COC对子代的影响 COC对子代的遗传效应 COC为外源性激素 理论上可直接作用于胚胎 引起染色体结构和数目的改变 或造成胎儿生长发育的异常国外对70余种避孕药 孕激素及其代谢产物的动物致畸研究发现 约10种药对试验动物有致畸作用 但其应用剂量远远超过现用的口服 注射或埋植避孕药所含剂量 国内外专家已达成共识 即短效COC不致畸 停药后即可考虑妊娠 不必等待6个月 第三部分口服避孕药的健康益处 经典的健康益处 痛经和月经过多宫外孕卵巢囊肿良性乳腺疾病子宫内膜癌卵巢癌 COC的健康益处 发病率 我国36 06 1988 瑞典72 1982 与年龄密切相关 16 18岁占82 初潮早 经期长 经量多者痛经重 治疗 水杨酸类 前列腺素合成酶抑制剂 COCCOC可使痛经的发生率降低60 痛经 COC改善原发痛经的机理 抑制原有的雌 孕激素水平抑制排卵 减少由于孕激素刺激子宫内膜产生前列腺素 通过减少经量降低经血中的前列腺素水平 www contraceptiononline org 减少PG合成 连用3 6周期 停药后复发 COC的健康益处 发病率逐年上升约占妊娠的2 美国 1992年108 800例宫外孕 妊娠前半期首要的死亡原因下一次宫外孕的危险增加8倍2 3的妇女将发生继发不孕 COC可使宫外孕下降 宫外孕 COC的健康益处 发生率随COC使用时间增加而逐渐降低第一次足月妊娠前使用COC 有效降低良性乳腺疾病的危险 P 0 002 妊娠前用COC1 48个月 下降40 乳腺良性疾病 功能性卵巢囊肿 导致15 34岁妇女入院和手术常见原因 COC可使功能性卵巢囊肿发生率下降48 牛津大学实验结果 黄体囊肿下降78 滤泡囊肿下降40 良性囊肿 每10万妇女中有38名需接受切除手术 服用COC者 每10万人中仅有3名需要手术治疗 COC治疗功能性卵巢囊肿的机理 抑制下丘脑 垂体的功能卵巢功能低下囊肿缩小 消失保持规律的 月经 3 6周期无效停用 COC非避孕益处 流行病学证实COC使子宫内膜癌危险降低50 在US 1998年有36 000人诊断为子宫内膜癌使用COC一年后开始出现保护作用随时间延长保护作用得以加强停药后仍有保护作用 COC非避孕益处 子宫内膜癌 1977年开始注意到对卵巢有保护作用有10个研究确认可以减少50 以上英国的研究对4600妇女进行25年随访 用COC者卵巢癌危险减少5倍卵巢癌高危人群 未产妇女有卵巢癌家族史BRCA1基因突变 参考文献 StanfordJL Oralcontraceptivesandneoplasiaoftheovaries Contraception1991 43 543 56 COC非避孕益处 卵巢癌 近期发现的COC非避孕益处 治疗痤疮预防骨质疏松 第三代孕激素 达英 35 醋酸环丙孕酮来源于17 羟孕酮 与炔诺酮等来源于19 去甲睾酮的结构不同 是目前唯一具有治疗高雄激素血症的COC 达英 35具有可靠的避孕效果 且因其独特的多环节抗雄激素作用 可显著改善PCOS患者的多毛 座疮等症状 HO OH C CH Ethinylestradiol EE乙炔雌二醇0 035mg O CL CH2 CH3 CH3 C O CH3 O C CH3 O Cyproteroneacetate醋酸环丙孕酮CPA 2mg CH3 达英 35 的成分及化学结构 常见避孕药的孕激素成份 达英 35 的孕激素为孕酮衍生物 不同于睾酮衍生物类孕激素 WangSuzhen PracticalOb Gyn 1995 79 1082 83 醋酸环丙孕酮 CPA 的作用机理 CPA 目前强抗雄激素作用最强的孕激素抑制P450c17 17 20裂解酶活性 减少雄激素合成在靶器官与雄激素竞争性抢占受体 阻断外周雄激素的作用 YeBilvetal TheclinicalandendocrinologyeffectoftheapplicationofCPAplusCConPCOS2003 120 124 达英 35 对痤疮的疗效 恢复正常比例 所有病人 部位第3周期 第6周期 第12周期 第36周期 面部37 872 390 6100胸部34 572 888 1100背部38 572 389 698 4 AydinlikS etal Long termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow dosedantiandrogen estrogencombination ClinTrialsJ1990 27 392 402 达英 35 对皮脂溢的疗效 AydinlikS etal Long termtherapyofsignsofandrogenisationwithalow dosedantiandrogen oestrogencombination ClinTrialsJ1990 27 392 402 恢复正常的比例 所有病人 第3周期第6周期第12周期第36周期皮肤油腻42 873 487 4100头发油腻40 668 683 8100头屑36 755 178 795 9 达英 35 对多毛症的疗效 平均多毛症状评分 平均改变 治疗前与疗程后 PrelevicGM PuzigacaZ Balint PericLA EffectsofanoralcontraceptivecontainingCPA Diane 35 onthesymptoms hormoneprofile andovarianvolumeofhirsutewomenwithPCOS AnnNewYorkAcadSci1993 687 255 262 Ferriman评分 特居乐 独特的现代三相口服避孕药左炔诺孕酮 炔雌醇 三相片 独特的三相配方 特居乐 独特的三相配方 即模拟女性生理周期激素水平变化 将21片的避孕药 按周期变化分成三个阶段 三种剂量配方 依序服用 独特的三相配方 更低剂量 三相配方剂量变化 剂量与单相比较 下降40 左炔诺孕酮0 05mg 0 075mg 0 125mg炔雌醇0 03mg 0 04mg 0 03mg 女性体内的雌孕激素分泌水平会随女性生理周期呈周期性变化 独特的三相配方贴合女性生理变化 特居乐的三相配方设计 贴合女性生理变化 CarlborgL 1982 In HaspelAA RollandR Eds Benefitsandrisksofhormonalcontraception MTPPresspp 78 92 绝佳的周期控制 不规则出血的发生率更低 周期控制显著优于去氧孕烯150ug 炔雌醇30ug 在服药的前两个周期 服用左炔诺孕酮三相片组女性的点滴出血和突破性出血的发生率显著低于去氧孕烯150ug 炔雌醇30ug P 0 001 Lachnit Fixson Uet al 1984 Clinicalcomparisonbetweenamonophasicpreparationandtriphasicpreparation InRolland AdvancesinFertilityControlandtheTreatmentofSterility pp 71 9 持续使用四年以上 降低卵巢癌发生率达40 1持续使用四年以上 降低子宫内膜癌发生率达56 2有效降低宫外孕和盆腔炎的发生率3改善月经周期 有效缓解痛经 月经过多 月经周期不规则和经前期紧张综合征3减少缺铁性贫血3 特居乐 额外益处 1 TheCancerandSteroidHormoneStudyoftheCentersforDiseaseControlandtheNationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment Thereductioninriskofovariancancerassociatedwithoral contraceptiveuse N Engl J Med 316 650 655 2 SchlesselmanJJ Riskofendometrialcancerinrelationtouseofcombinedoralcontraceptives apractitioner sguidetometa analysis HumReprod 1997 12 1851 1863 3 RobertA Hatcher JohnGuillebaud ThePill CombinedOralContraceptive ContraceptiveTechnology17thRevisedEdition P405 独特的三相配方 贴合女性生理变化可靠的避孕效果绝佳的周期控制 不规则出血的发生率更低副作用极低 耐受性良好对脂代谢 糖代谢基本无影响体重稳定 皮肤健康 特居乐 常规避孕服用方法 首次服用从月经周期的第一天开始从标有红色 开始 的部分 顺着箭头所指的方向依序服用棕色片 白色片 黄色片 6片 5片 10片 每日一片 连服21天 停药7天后开始服下一盒药 也可以选择从月经周期的第3天开始 但必须在第一个服药周期的前7天内 加用屏障避孕法 早期妊娠流产后 可以立即开始服药 在这种情况下 不需加用其他避孕方法 流产后服用方法 曼月乐 流产后即时放置适合各年龄段妇女的长效 可靠的避孕方法 医学部主任心奥地利维也纳 卡罗林斯卡大学附属医院妇女儿童健康中心瑞典斯德哥尔摩www 含左炔诺孕酮的宫内节育系统 LNGIUS 意外妊娠仍然是主要的公众健康问题在美国 50 的妊娠是意外妊娠 其中50 以人流告终输卵管结扎是非常有效的 但妇女事后会后悔和懊恼口服避孕药是高效 可逆的 但许多妇女不能坚持正确使用 部分妇女因为禁忌症无法使用口服避孕药 Progressincontraception newtechnology LinnES IntJFertilWomensMed2003 我们是否需要新的避孕方法 曼月乐 和口服避孕药 活性宫内节育器 宫内节育系统 IUS 每天释放20微克左炔诺孕酮LNG有效避孕5年 什么是曼月乐 激素储存库 激素储存库 尾丝 T型支架 十分柔软 什么是曼月乐 子宫壁 曼月乐 激素储存库 控释膜 曼月乐系统 什么是曼月乐 曼月乐 通过三重作用提供可靠避孕 什么是曼月乐 卵巢的作用极弱 曼月乐 对子宫内膜的作用 曼月乐 药物LNG持续释放 没有左炔诺孕酮LNG血浆浓度的波峰和波谷 Nilssonetal 1982 曼月乐 左炔诺孕酮的药代动力学 曼月乐 LNG组织浓度很高 子宫内膜子宫肌层输卵管血浆 470 1600ng g3 5ng g2 43 1 86ng g1 42 0 46ng g1 8ng g1 7ng g0 1 0 2ng ml1 8ng ml 曼月乐 IUS 使用曼月乐 LNG子宫内膜组织浓度是血浆浓度的8000倍 LNG组织浓度 口服LNG250 g NilssonCGetal ClinicalEndocrinology1982 17 6 529 360 曼月乐 已在100多个国家注册长效可逆的避孕方法有效治疗月经过多激素替代治疗时 只需补充雌激素曼月乐 全球拥有正在使用者 560万累计使用者 850万曼月乐 在各年龄段妇女的使用都呈上升趋势 曼月乐 多项曼月乐 对照与非对照临床研究报道 妊娠率为0 16每百妇女年第一年妊娠率 0 0 2 5年累积妊娠率 0 5 1 1 避孕有效性不受使用者影响不干扰性生活 曼月乐 的避孕效果 Anderssonetal Contraception1994 曼月乐 组 5年总粗妊娠率更低 曼月乐 与含铜IUD 新体 的避孕效果对比 卵巢功能立即恢复子宫内膜迅速修复 30天内恢复正常月经生育能力不受影响取出24个月后累积妊娠率为 79 96 妊娠过程正常 取出曼月乐 后生育能力的恢复 取出曼月乐 后 副作用少而且可逆出血 见后 使用初期会出现短暂的激素相关副作用例如 头疼 乳房胀痛 痤疮 情绪波动下腹痛以及阴道分泌增加卵泡增大 与其它单纯孕激素方法一样 血脂 凝血和碳水化合物代谢无显著临床变化不影响血压和体重曼月乐 减少月经出血 提高血红蛋白 血清铁蛋白水平降低盆腔感染PID的风险 见后 Forfurtherinformationpls seetheproductprescribinginformation 曼月乐 的耐受性和安全性 月经没来通常被作为妊娠的信号曼月乐 所产生的闭经是因其有极可靠的避孕效果如果担心 可做一次妊娠实验 每个月必须有月经吗 曼月乐 是一种安全 高效的长效避孕方法连续使用2 3个曼月乐 的耐受性和接受性很好长期使用曼月乐 可从有效避孕顺利过渡到激