（药剂学专业论文）ca口服纳米制剂的研究.pdf

目录 i i i if iri l l i i i r i l liff y 19 016 4 3 中文摘要 1 英文摘要 4 研究论文c a 口服纳米制剂的研究 引言 8 第一部分c a 纳米混悬剂的制备 前言 9日l j 舌 9 材料和方法 9 结果 1 4 附图 1 7 附表 1 9 讨论 2 4 小结 2 5 参考文献 2 5 第二部分c a 口服纳米制剂的理化性质及稳定性研究 前言 2 7刚吾 z 材料和方法 2 7 结果 3 l 附图 3 5 附表 4 4 讨论 4 8 小结 4 8 参考文献 4 9 第三部分c a 口服纳米制剂的药物动力学研究 前言 5 0刚舌 u 材料和方法 5 0 结果 5 4 附图 5 6 附表 6 2 讨论 6 8 小结 6 8 参考文献 6 9 结论 7 0 综述纳米混悬剂给药系统的研究进展 7 1 致谢 8 9 个人简历 9 0 中文摘要 c a 口服纳米制剂的研究 摘要 c a 是日本在1 9 8 4 年从一种链霉菌 s t r e p t o m y c e st s s u k u b a e n s i s n 0 9 9 9 的发酵产物中分离得到的大环内酯类免疫抑制剂 作为一种强效的 新型免疫抑制剂 本品对t 细胞具有选择性的抑制作用 主要是通过抑 制t h 细胞释放i l 一2 i l 一3 i f n 7 以及抑制i l 2 r 的表达而发挥其强大 的免疫抑制作用 c a 的免疫抑制作用是环孢霉素a c s a 的1 0 1 0 0 倍 且具有较低的不良反应 同时可逆转已发生的排异反应 因此c a 已广泛 应用于肝 肾等多种器官移植的免疫抑制治疗 由于c a 在水中的溶解度极低 溶解度仅为2 3 t g m l 口服给药时 往往不能完全吸收 限制了其药理作用的充分发挥 纳米混悬技术是近几 年发展起来的一种纳米载药系统 它能够提高难溶性药物饱和溶解度和溶 出速率 提高难溶性药物的生物利用度 另外 具有制备工艺简单 载药 量高等特点 本研究将纳米混悬技术引入c a 的制剂研究中 这对其它难 溶性药物的制剂研究具有参考意义 目的 选择合适的处方和工艺 制备c a 纳米混悬液 并通过冷冻干 燥将其制成纳米冻干粉 对c a 混悬液中纳米粒子的微观形态进行相关表 征 建立c a 体内 外分析方法 对c a 纳米混悬剂的理化性质和稳定性进 行研究 并对其生物利用度进行考察 方法 lc a 纳米混悬剂的制备 在预实验的基础上 初步确定c a 纳米混悬液的 制备方法 并以纳米粒粒径 多分散性矛l l z e t a 电位为评价指标对表面活性 剂种类 表面活性剂用量 药物浓度和高压匀质工艺参数等因素进行了单 因素考察 并通过四因素三水平正交实验设计 最终确定制备c a 纳米混 悬液的最佳处方和工艺条件 在研究中发现c a 纳米混悬液在长期储存过 程中纳米粒子会发生聚集和沉降现象 因此将纳米粒进行冷冻干燥以提高 制剂的稳定性 2c a 纳米混悬剂的质量评价 用透射电镜对纳米粒的形状和表面形态进 行考察 并用粒径分布仪对粒径分布进行统计 用z e t a 电位分析仪测定 中文摘要 其z e t a 电位 h p l c 法测定含量和相关物质 3c a 纳米混悬剂的稳定性试验 按最佳处方制备c a 纳米混悬剂冻干粉 分别进行高温试验 高湿试验 强光照射试验 加速试验和长期稳定性试 验 对其稳定性进行考察 4c a 纳米混悬剂的药代动力学研究 以健康雄性家犬为试验动物 采用 单剂量 双周期自身交叉试验方案设计 考察口服c a 纳米混悬剂胶囊的 药代动力学 并与参比制剂进行比较 采用液相色谱 串联质谱法测定不 同时间的血药浓度 采用3 p 9 7 程序对血药浓度数据进行处理 对比两制剂 在家犬体内的生物利用度 结果 1 通过预实验确定采用沉淀法与高压均质法联用技术制备纳米混悬剂 最 佳制备处方和工艺为 将2 0 0 m g 表面活性剂泊洛沙姆18 8 和2 9 助悬 剂h p m c 溶于1 0 0 m l 水制备水相 c a 溶于乙醇形成药物溶液有机相 药物浓度为2 m g m l 将c a 药物溶液有机相滴加到室温搅拌下的水相中 将此粗混悬液置于高压匀质机 在1 3 0 0 b a r 压力下循环1 6 次 制备c a 纳米混悬液 加入合适的冻干保护剂 采用冷冻干燥法将c a 纳米混悬液 冻干 2c a 纳米粒的平均粒径为2 5 4 n m 多分散指数较小 p i o 0 1 6 z e t a 电位为 2 7 0 m v 纳米粒为球形或近球形颗粒 c a 纳米混悬剂的溶出 速度较原药有明显提高 稳定性试验结果表明c a 纳米混悬剂在6 0 c 条件 下样品外观 粒径 含量无明显变化 相对湿度9 2 5 条件下 重量变化 不明显 样品外观 粒径和含量均无明显变化 在强光4 5 0 0 5 0 0l x 的条件 下 外观 粒径无明显变化 含量略有降低 加速 4 0 和长期 2 5 试验条件下6 个月内 样品外观 粒径 含量均无明显变化 结果表明c a 纳米混悬剂的稳定性较高 3 药物动力学实验表明 口服c a 纳米混悬剂和上市参比制剂的c m a x 分别为3 2 4 6 n g m l 和2 6 9 4 n g m l t m a x 分别为1 4 4 h 和1 6 8 h a u c 分别为2 9 0 7 2h n g m l 和2 2 4 1 6h n g m l 与上市参比制剂相比 c a 纳 米混悬剂可提高t 3 h 艮吸收生物利用度 相对生物利用度为1 2 9 6 7 结论 采用沉淀法与高压均质法联用技术制备的c a 纳米混悬剂纳米 粒粒径小 多分散指数较小 加水振摇片刻即分散均匀 物理和化学稳定 中文摘要 性良好 体内试验结果表日 g c a 纳米混悬剂生物利用度高于参比制剂 该 技术制备工艺简单 载药量高 为其它难溶性药物的新制剂研究提供了试 验依据 关键词 纳米混悬剂 沉淀与高压均质法 h p l c 法 l c m s m s 法 药代动力学 英文摘要 s t u d i e so nc a n a n o s u s p e n s i o n s a b s t r a c t c ai sam a c r o l i d e i m m u n o s u p p r e s s a n t w h i c h w a si s o l a t e df r o m s t r e p t o m y c e st s s u k u b a e n s i s n 0 9 9 9 i n 19 8 4f r o mj a p a n a sap o t e n tn e w i m m u n o s u p p r e s s a n t c ah a sa s e l e c t i v ei n h i b i t i o no ntc e l l sa n dm a i n l y t h r o u g ht h ei n h i b i t i o no ft hc e l l st or e l e a s ei l 一2 i l 一3 i f n 丫 a n di n h i b i t i o n o ft h ee x p r e s s i o no fi l 2 rp l a yi t sp o w e r f u li m m u n o s u p p r e s s i v ee f f e c t s c a h a sb e t t e ri m m u n o s u p p r e s s i v ea c t i o nt h a nc y c l o s p o r i n ea 1 o 1o o a n dh a s l e s sr a t ea d v e r s ee f f e c ta n dl e s sa d v e r s ea c t i o n a n dc a nr e v e r s et h er e j e c t i o n h a so c c u r r e d h a sb e e nu s e di nl i v e r k i d n e ya n do t h e r i m m u n o s u p p r e s s i v e t h e r a p yf o ro r g a nt r a n s p l a n t s b e c a u s eo fi t s p o o r l ys o l u b i l i t y i nw a t e ra n di t s s o l u b i l i t y i s o n l y 2 3 i t g m l o r a l l ya d m i n i s t r a t i o no fc a o f t e nc a l ln o tb ec o m p l e t e l ya b s o r b e d w h i c hl i m i t si t s t h e r a p e u t i ca p p l i c a t i o n n a n o s u s p e n s i o n st e c h n o l o g yi sa n a n o l o a d i n gs y s t e mr e c e n t l yd e v e l o p e d w h i c hc a ni m p r o v et h es o l u b i l i t yo f i n s o l u b l ed r u ga n dt h ed i s s o l u t i o nr a t eo fp o o r l ys o l u b l ed r u g st o i m p r o v e b i o a v a i l a b i l i t y i na d d i t i o n n a n o s u s p e n s i o n st e c h n o l o g yi sas i m p l ep r o c e s s a n dh i 曲d r u gl o a d i n gc h a r a c t e r i s t i c sc o m p a r e dt oo t h e rn a n o p a r t i c u l a t ed r u g d e l i v e r ys y s t e m s t h es t u d y i n t r o d u c e dn a n o s u s p e n s i o nt e c h n o l o g yf o r p r e p a r a t i o no ft h ec a w h i c hh a sar e f e r e n c ev a l u eo nt h eo t h e rf o r m u l a t i o n s o fi n s o l u b l ed r u g s o b j e e t i v e a p p r o p r i a t ep r e s c r i p t i o na n dp r e p a r a t i o np r o c e s s e sw e r e lit 一一一一一 s e l e c t e dt op r e p a r ec a n a n o s u s p e n s i o n sa n df r e e z e d r y i n g t h em i c r o s c o p i c m o r p h o l o g yo fc an a n o s u s p e n s i o n sw a sc h a r a c t e r e d a n a l y s i sm e t h o do fc a i nv i v oa n dv i t r ow e r eb u i l d e dt os t u d yt h es t a b i l i t y p h y s i c a la n dc h e m i c a l p r o p e r t i e sa n db i o a v a i l a b i l i t yo fc an a n o s u s p e n s i o n s m e t h o d s 1p r e p a r a t i o no fc a n a n o s u s p e n s i o n s o n t h eb a s i so f p r e l i m i n a r ye x p e r i m e n t t h ep r e p a r a t i o nm e t h o do fc a n a n o s u s p e n s i o n sw a sd e t e r m i n e d a d o p t i n gt h e 4 茎查塑墨 s l n g l ef a c t o rt e s t sw e r ep r a c t i c e df o rt h ei d e n t i f i c a t i o no ff a c t o r sa f f e c t i n gc a n a n o s u s p e n s i o n s t a k i n gn a n o p a r t i c l es i z e s i z ed i s t r i b u t i o na n dz e t ap o t e n t i a l a si n d e x e st os e l e c tt h e t y p e so fs u r f a c t a n t s s u s p e n d i n ga g e n ta m o u n t c o n c e n t r a t i o no fc aa n d p a r a m e t e r so fh i g hp r e s s u r eh o m o g e n i z a t i o n p r o c e s s f o u rf a c t o r sa n dt h r e el e v e l so r t h o g o n a le x p e r i m e n tw a s u s e dt od e t e r m i n et h e b e s tp r e s c r i p t i o na n d p r o c e s s i nt h es t u d y i tw a sf o u n dt h a ta g g r e g a t i o na n d s e t t l e m e n to f n a n o p a r t i c l e sw o u l do c c u ri nt h ep r o c e s so f l o n g t e r ms t o r a g eo f c an a n o s u s p e n s i o n s t h e s t u d yi m p r o v e dt h ef o r m u l a t i o n s t a b i l i t yo f n a n o p a r t i c l e st h r o u g hf r e e z ed r y i n gt e c h n o l o g y 2e v a l u a t i o no fc a n a n o s u s p e n s i o n s u s i n gt r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p y t oo b s e r v et h es h a p ea n ds u r f a c em o r p h o l o g yo ft h en a n o s u s p e n s i o n s t h e p a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o nw a sm e a s u r e db yp a r t i c l es i z ea n a l y z e r z e t ap o t e n t i a l w a sm e a s u r e db yt h ez e t ap o t e n t i a l a n a l y z e r t h ec o n t e n ta n dr e l a t e d s u b s t a n c e sw e r ed e t e r m i n e db yh p l c 3 n l es t a b i l i t yt e s to fc a n a n o s u s p e n s i o n s p r e p a r ec an a n o s u s p e n s i o n sb v t h eb e s t p r e s c r i p t i o n t h ec h e m i c a la n d p h y s i c a ls t a b i l i t yo fc a n a n o s u s p e n s l o n sw e r ei n v e s t i g a t e d t h r o u g hh i g ht e m p e r a t u r et e s t h i g h h u m i d i t yt e s t s t r o n gl i g h tt e s t a c c e l e r a t e dt e s ta n dl o n g t e r ms t a b i l i t yt e s t 4p h a r m a c o k i n e t i c ss t u d yi nv i v o f o u rh e a l t h ym a l ed o g sw e r es e l e c t e da s e x p e r i m e n t a la n i m a l s w i t hs i n g l ed o s eo r a la d m i n i s t r a t i o na n dc r o s s o v e r d e s i g n t h ep h a r m a c o k i n e t i c ss t u d yo fc a n a n o s u s p e n s i o n sw a sp e r f o r m e d a n dc o m p a r e dw i t ht h er e f e r e n c ep r e p a r a t i o n d r u gc o n t e n ti nw h o l eb l o o d w a sd e t e r m i n e db yl c m s m sm e t h o d t h ep h a r m a c o k i n e t i c s p a r a m e t e r s w e r ee s t i m a t e db y3 p 9 7 p r o g r a m c o m p a r i n gt h eb i o a v a i l a b i l i t yb e t w e e nc a n a n o s u s p e n s i o n sa n dr e f e r e n c ep r e p a r a t i o n r e s u l t s 1o nt h eb a s i so f p r e l i m i n a r ye x p e r i m e n t c an a n o s u s p e n s i o n sw e r ep r e p a r e d b yp r e c i p i t a t i o na n dh i g hp r e s s u r eh o m o g e n i z a t i o nc o m b i n e dw i t ht e c h n o l o g y t h eo p t i m a lp r e s c r i p t i o na n d p r o c e s sw e r ed e f i n e db yo r t h o g o n a le x p e r i m e n t t h eo p t i m a lf o r m u l aw a sa sf o l l o w t h e2 0 0 m gp o l o x m e r 18 8a n d2 9h p m c w e r ed i s s o l v e di nlo o m lw a t e r t op r e p a r ew a t e rp h a s e c aw e r es o l v e di n 一 5 英文摘要 a l c o h o l t op r e p a r eo r g a n i cp h a s e t h ec o n c e n t r a t i o n so fc a 2 m g m 1 t h e c ao fo r g a n i cp h a s ew a sa d d e dt ot h ew a t e rp h a s e u n d e rs t i r r i n ga tr o o m t e m p e r a t u r e a f t e r t h e n p l a c e d t h ec r u d es u s p e n s i o nt o h i g hp r e s s u r e h o m o g e n i z a t i o nm a c h i n e u n d e rt h ep r e s s u r eo ft h e130 0 b a r 16t i m e s c a n a n o s u s p e n s i o n s w e r e p r e p a r e d b ya d d i n ga p p r o p r i a t ef r e e z e d r y i n g c r y o p r o t e c t a n tt ot h en a n o s u s p e n s i o n s t h ec an a n o p a r t i c l e sp o w d e r sw a s o b t a i n e db y f r e e z e d r y i n gt e c h n o l o g y 2c an a n o s u s p e n s i o n so b t a i n e df r o m p r e c i p i t a t i o n a n dh i g h p r e s s u r e h o m o g e n i z a t i o nc o m b i n e dw i t ht e c h n o l o g yw e r es p h e r i c a lo rn e a r s p h e r i c a li n s h a p e t h ea v e r a g ep a r t i c l e s i z ew a sa b o u t2 5 4 n m w i t hn a r r o ws i z e d i s t r i b u t i o n p i o 0 16 z e t ap o t e n t i a lw a s 一2 7 0 m y b e c a u s eo fi t ss m a l l p a r t i c l es i z ei nt h er a n g eo fn a n o m e t e r t h e d i s s o l u t i o no fc a n a n o s u s p e n s i o n s w a ss i g n i f i c a n t l yi m p r o v e dt h a nt h e o r i g i n a ld r u g h i g h t e m p e r a u r et e s t i n d i c a t e dt h a tt h ea p p e a r a n c e p a r t i c l es i z ea n dc o n t e n to fc a n a n o s u s p e n s i o n s h a dn os i g n i f i c a n tc h a n g e sa t6 0 cf o r10d a y s t h ew e i g h td i dn o tc h a n g e s i g n i f i c a n t l y t h ea p p e a r a n c e p a r t i c l es i z ea n dc o n t e n th a dn os i g n i f i c a n t c h a n g e si nt h e9 2 5 r e l a t i v eh u m i d i t y t h es t r o n gl i g h tt e s tf o r10d a y sf o u n d t h a tw i t hs t r o n gl i g h t4 5 0 0 士5 0 0l xt h ea p p e a r a n c ea n dp a r t i c l es i z eh a dn o s i g n i f i c a n tc h a n g e s b u t t h ec o n t e n to fc ad e c r e a s e d t h er e s u l t so f a c c e l e r a t i v et e s t 4 0 c a n dl o n g t e r mt e s t 2 5 f o r6m o n t h si n d i c a t e dt h a t t h e a p p e a r a n c e p a r t i c l es i z ea n dc o n t e n to fc an a n o s u s p e n s i o n sh a dn o s i g n i f i c a n tc h a n g e s t h er e s u l t sr e v e a l e dt h a tt h ec an a n o s u s p e n s i o n sh a d h i g h e rs t a b i l i t y 3p h a r m a c o k i n e t i c ss t u d yi nv i v o t h em a i np h a r m a c o k i n e t i c s p a r m e t e r so fc a n a n o s u s p e n s i o n sa n dr e f e r e n c ep r e p a r a t i o n w e r e c m a x 3 2 4 6n 酌 l l l 2 6 9 4 n g m l t m a x 1 4 4 h 1 6 8 h a u c 2 9 0 7 2h n g m l 2 2 4 16h n g m l t h e p h a r m a c o k i n e t i c ss t u d y i n d i c a t e dt h a tt h er e l a t i v e b i o a v a i l a b i l i t y i n c r e a s e dt o12 9 6 7 c o m p a r e dw i t hr e f e r e n c ep r e p a r a t i o n c o n c l u s i o n c an a n o s u s p e n s i o n sw e r ep r e p a r e db yp r e c i p i t a t i o na n d h i g hp r e s s u r eh o m o g e n i z a t i o nc o m b i n e dw i mt e c h n o l o g y t h en a n o p a r t i c l e s w e r eh o m o g e n e o u sw i t hs m a l lp a r t i c l es i z ea n dn a r r o ws i z ed i s t r i b u t i o n t h e 6 荚文摘要 一 n a n o p a r t i c l e s h a d h i g h e r p h y s i c a ls t a b i l i t y a n dc h e m i c a l s t a b i l i t y e x p e r i m e n t a l r e s u l t ss h o w e dt h a tc a n a n o s u s p e n s i o n s h a dh i g h e r b i o a v a i l a b i l i t yt h a nt h er e f e r e n c ep r e p a r a t i o n t h i st e c h n o l o g yh a sa d v a n t a g e s o fs i m p l et e c h n o l o g i c a lp r o c e s sa n dh i g hd r u gl o a d i n gc a p a c i t y i n t r o d u c e d n a n o s u s p e n s i o n st oc ap r e p a r a t i o n m i g h tp r o v i d ee x p e r i m e n t a lb a s i sf o rt h e s t u d yo ff o r m u l a t i o n so f p o o r l ys o l u b l ed r u g s k e y w o r d s n a n o s u s p e n s i o n s p r e c i p i t a t i o n a n d h i g h p r e s s u r e h o m o g e n i z a t i o n h p l cm e t h o d l c m s m sm e t h o d p h a r m a c o k i n e t i c s 7 研究论文 c a 口服纳米制剂的研究 引言 c a 是一种强效免疫抑制剂 它主要应用于移植排斥 也应用于自身 免疫疾病的治疗 c a 是由藤泽药品工业公司探索研究所于1 9 8 4 年自日 本筑波山土壤中分离的筑波链霉菌 s t r e p t o m y c e st s s u k u b a e n s i s n 0 9 9 9 的发酵液中提取得到的一种大环内酯类免疫抑制剂 大量动物实验和临床 应用研究发现 它具有与环孢霉素a 相似而且更广泛的免疫抑制作用 效力比环孢霉素a 高1 0 1 0 0 倍 而毒副作用比环孢霉素a 更少 但c a 在水中的溶解度小 口服应用生物利用度低 纳米混悬剂是以表面活性剂和高分子材料为助悬剂将药物分散在水 中 通过粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体 与传统意 义上的基质骨架型纳米体系不同 纳米混悬剂无需载体材料 它可通过表 面活性剂或高分子材料的稳定作用 将纳米尺度的药物粒子分散在水中形 成稳定的体系 纳米混悬剂技术可以与传统制剂形式如胶囊 注射剂 片 剂 眼用制剂 软膏等结合 适合于包括注射 口服 局部用药等途径给 药 将难溶性药物制成纳米混悬剂可解决多数难溶性药物的溶解度和溶出 度问题 提高其口服生物利用度 改善体内分布等 2 0 0 1 年至今f d a 已 批准多个相关产品上市 近l o 年来 有关纳米药物混悬剂技术的研究引 起国内外的广泛关注 并取得令人瞩目的成就 因此本研究选择制备c a 的纳米混悬剂 并对制备的c a 纳米混悬剂 的稳定性和生物利用度进行了考察 期望能够制备一种稳定性较好 生物 利用度较高的c a 口服纳米制剂 研究论文 第一部分 c a 纳米混悬剂的制备 前言 由于极差的水溶性 c a 的口服吸收较差 应用各种方法 将药物直 接加工至纳米尺度内 2 0m v 表明此 体系有较好的物理稳定性 1 2 表面活性剂用量对纳米粒粒径及多分散系数的影响 同一表面活性剂 用量不同时c a 纳米混悬液的纳米粒粒径 多分散 系数考察结果见t a b l e3 结果显示 在本实验所应用p o l o x m e r l 8 8 浓度 范围内 其它工艺参数相同时 随着表面活性剂浓度的变化 纳米粒的粒 径也有变化 表面活性剂浓度较低时 不能为纳米混悬液体系提供足够的 稳定作用 纳米粒的粒径和p i 都较大 适当增加表面活性剂的用量 可 较好的阻止制备过程中纳米粒的团聚 但是表面活性剂的浓度太大时 水 相粘度过大 不能使纳米粒粒径趋于更小 1 3 助悬剂对体系稳定性的作用 固定其他条件不变 考察不同的助悬剂 对纳米混悬液体系的物理稳 定性影响 结果见t a b l e4 由结果可见 助悬剂的存在 对于维持纳米 粒体系的稳定性有明显的作用 在纳米混悬液体系中加入高分子化合物可 以增加纳米混悬液的黏度 以h p c l p v p k 3 0 为助悬剂制备c a 纳米混 悬液 在高压均质机处理过程中取样 显微镜下观察到药物粒子有聚集现 研究论文 象 在后续实验中 本研究采用h p m c 为助悬剂制备c a 纳米混悬液 其浓度有待进一步确定 1 4 药物浓度对纳米粒径及多分散系数的影响 配制不同药物浓度的有机相 制备纳米粒 c a 纳米混悬液的纳米粒 粒径 多分散系数考察结果见t a b l e 5 结果显示 药物的浓度由l m g m l 增加至2 m g m l 时 纳米粒粒径略有增加 而继续增加浓度至5 m g m l 时 形成的纳米粒粒径达到4 0 0 n m 因此综合考虑纳米粒粒径和工业化生产的 要求 最后选用2 m g m l 的药物浓度制备纳米粒 1 5 匀质压力对纳米粒粒径的影响 固定表面活性剂p o l o x m e r l8 8 浓度为2 0 m g m l 2 h p m c 为助悬剂 匀质压力对纳米粒粒径影响结果见t a b l e6 随着循环压力的增加 纳米粒 粒径降低 但是高压均质机压力的增大和药物粒径的减小不存在线性关 系 本实验结果显示1 3 0 0 b a r 的压力便可以将c a 药物粉碎到较小的粒子 而压力增j j l i i i l l 5 0 0 b a r 时 并没有得到更细小的粒子 这可能是由于高压 均质过程破坏药物颗粒的不完美晶体 粒径越小 药物晶体越完美 破碎 所需的能量也就越高 1 6 匀质次数对纳米粒粒径及多分散系数的影响 匀质压力相同时 不同匀质次数对纳米粒粒径的影响结果见t a b l e7 结果显示 循环次数的增加在一定程度上使得纳米粒粒径减小 但是该趋 势存在一个限度 循环1 5 次之后 纳米粒粒径基本保持不变 这取决于 匀质压力及药物的自身性质 如硬度等 随着循环次数的增加 纳米混悬 液体系的多分散系数减小 2c a 纳米混悬液的处方筛选和工艺优化结果 按正交设计表l 9 3 4 进行实验 结果见t a b l e9 采用极差法对结 果进行分析 极差r 的大小反应了各个影响因素对测定指标的影响程度 从结果中可以看出 在实验范围各因素对纳米粒制备处方和工艺的影响大 小顺序为 d c a b c a 纳米混悬液的最佳处方工艺为 a 2 b 1c 3 d 3 即 表面活性剂p o l o x m e r l 8 8 浓度为2 m g m l 助悬剂h p m c 用量为2 匀质次数为1 6 次 匀质压力为1 3 0 0b a r 3 重现性试验结果 按优化处方和工艺a 2 8 1 c 3 d 3 制备四批c a 纳米混悬液 取样测量 研究论文 粒径及多分散系数 结果见t a b l e1 0 结果表明制备工艺稳定 重现性好 4c a 纳米混悬液的冷冻干燥 4 1 冻干保护剂的选择 添加甘露醇的冻干样品重分散性不好 添加蔗糖的冻干样品有分层现 象 添加乳糖的冻干样品外观饱满 色泽均匀 没有分层现象 重分散性 好 与刚制备的c a 纳米混悬液相比 添加乳糖样品的纳米混悬液的粒径 变化最小 结果见t a b l e1 1 因此采用乳糖作为冻干保护剂比较合理 4 2 乳糖浓度对纳米混悬液冻干粉再分散的影响 与m i j t j 备的c a 纳米混悬液相比 添加乳糖冻干保护剂的冻干样品粒 径均有增大 但远小于不加保护剂相同条件下直接冻干的样品 结果见 t a b l e1 2 其中以添加5 o 乳糖的冻干样品 2 6 3 n m 的粒径增加最小 附 图 一 一 一 一 2 0 1 0 0 9 1 7 3 c o m b i n e d e f f e c t i v ed i a m e t e r 4 1 2 9n m p o l y d i s p e r s i t y 0 1 2 3 s a m p l eq u a l i t y 0 0 e l a p s e dt i m e 0 0 0 3 0 0 独堕 1 2 3 够75 一卜 0 船 i f 一一 c 5 0 0 洲u v u 一i r 晶mi 晶r 再磊认 i c l t h n m 一旦3 堕8 0 舞刚一一些 3 5 1 6 1 4 6 4 3 2 4 1 4 6 4 2 94 z u o p o l y d i s p e r s y 01 2 6 0 1 1 5 0 2 3 7 s a m p l eq u a l i t y o o 0 o o o f i g 1t h ep a r t i c l es i z ea n d s i z ed i s t r i b u t i o n b yp r e c i p i t a t i o n t e c h n i q u e 2 0 1 0 0 9 1 6 2 c o m b i n e d 一一 e f f e c t i v ed i a m e t e r 5 2 7 5n m p o l y d i s p e r s i t y o 18 1 s a m p l eq u a l i t y 8 0 e l a p s e dt i m e 0 0 0 3 0 0 o o o 0 o 0 嚼s o 卜寸 鞋 戢 o o 5 0 0 o u u u u u 尹2 飞2 0 f 穹2 7 弋矛i 戮 况 蝴i m c a n s t d e r r o r c o m b i n e d 5 2 5 1 9 7 5 2 7 5 2 2 0 2 1 6 4 2 2 4 2 o 1 7 6 0 0 2 0 o 1 8 1 s a m p kq u a l i t y 7 1 8 9 9 9 8 7 o 8 8 o f i g 2t h ep a r t i c l e s i z ea n ds i z ed i s t r i b u t i o n b yh i 曲 p r e s 叫 eh o m o g e l l i z a t i o n 侣2 一 一 毛一 研究论文 1 0 0 5 1 3 3 c o m b i n e d e 什e c t i v ed i a m e t e r 2 6 3 1n m p o l y d i s p e r s i t y 0 0 0 5 s a m p l eq u a l i t y 0 0 e l a p s e dt i m e 0 0 0 3 0 0 r u n 2 3 m e a n s t de t r o r c o m b i n e d e f t d i a m n m 2 6 0 2 2 6 45 2 5 2 6 2 5 9 1 3 5 2 6 3 1 蜒鲤螋 d t h n m 1 8 4 1 8 7 1 7 9 1 0 0 7 5 5 0 2 5 0 一 5 0 0 d i a m e t e r r i m m u i t i m o d a ls i z ed i s t r i b u t i o n 1 8 3 0 2 1 8 6 上o l y d i s p e r s i t y 00 0 5 0 0 0 5 o 0 0 5 o 0 o 一 0 0 5 0 0 0 0 0 5 5 0 0 0 s a m p l eq u a l i t y o o 5 9 0 0 2 o 2 0 o o f i g 3t h ep a r t i c l es i z ea n ds i z ed i s t r i b u t i o nb yp r e c i p i t a t i o na n d h i g hp r e s s u r eh o m o g e n i z a t i o nc o m b i n e d w i t ht e c h n o l o g y 1 8 羞罂粤u i 研究论文 一一 附表 table 1t h er e s u l t so fd i f f e r e n tm e t h o d s l l l l i 一一 m e t h o d s p 枷c l es i z e p i z e t ap o t e n t i a l r i m m v p r e c i p i t a t i o n 4 1 4 1 0 1 5 9 2 4 9 t e c n m q u e h i g h p r e s s u r e 一 5 2 5 1o 1 7 6 2 9 2 n o m o g e n l z a t l o n p a h 2 5 9 1 0 0 0 5 2 6 3 l l 一 p a h p r e c i p i t a t i o na n dh i g hp r e s s u r eh o m o g e n i z a t i o nc o m b i n e dw i l 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