药物化学 5 抗过敏药和抗溃疡药.pdf

第五章第五章第五章第五章 抗过敏药和抗溃疡药抗过敏药和抗溃疡药抗过敏药和抗溃疡药抗过敏药和抗溃疡药 AntiallergicAntiallergic and and AntiulcerAntiulcer DrugsDrugs 组胺组胺组胺组胺 1 1 组胺的结构 组胺的结构 组胺的结构 组胺的结构 HN N NH2 HN N NH2 1 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 4 5 5 5 组胺 组胺 组胺 组胺 Histamine Histamine 2 2 组胺的生物合成 组胺的生物合成 组胺的生物合成 组胺的生物合成 HN N OH NH2 O 组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶 HN N NH2 HN N OH NH2 O 组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶 HN N NH2 组胺酸组胺酸组胺酸组胺酸 组胺组胺组胺组胺 组胺在动物体内是一种重要的化学递质 在组胺在动物体内是一种重要的化学递质 在组胺在动物体内是一种重要的化学递质 在组胺在动物体内是一种重要的化学递质 在 细胞间传递信息 参与多种复杂的生理过程 细胞间传递信息 参与多种复杂的生理过程 细胞间传递信息 参与多种复杂的生理过程 细胞间传递信息 参与多种复杂的生理过程 3 3 组胺的储存 组胺的储存 组胺的储存 组胺的储存 生物合成的组胺生物合成的组胺生物合成的组胺生物合成的组胺组胺 肝素蛋白质组胺 肝素蛋白质组胺 肝素蛋白质组胺 肝素蛋白质 复合物复合物复合物复合物 贮存在肥贮存在肥贮存在肥贮存在肥 大细胞中大细胞中大细胞中大细胞中 4 4 组胺的释放 组胺的释放 组胺的释放 组胺的释放 外源性异种蛋白外源性异种蛋白外源性异种蛋白外源性异种蛋白 质 化学物质质 化学物质质 化学物质质 化学物质 引发抗原引发抗原引发抗原引发抗原 抗体反应抗体反应抗体反应抗体反应 刺激刺激刺激刺激 组胺释放组胺释放组胺释放组胺释放 进入细胞进入细胞进入细胞进入细胞 间液体中间液体中 肥大细胞肥大细胞肥大细胞肥大细胞 膜改变膜改变膜改变膜改变 间液体中间液体中 5 5 组胺的作用 组胺的作用 组胺的作用 组胺的作用 支气管 胃肠道支气管 胃肠道支气管 胃肠道支气管 胃肠道 平滑肌兴奋平滑肌兴奋 皮肤 粘膜毛细皮肤 粘膜毛细皮肤 粘膜毛细皮肤 粘膜毛细 血管通透性增加血管通透性增加平滑肌兴奋平滑肌兴奋血管通透性增加血管通透性增加 组胺组胺组胺组胺 促进胃酸分泌促进胃酸分泌促进胃酸分泌促进胃酸分泌 痉挛痉挛痉挛痉挛 血浆渗出血浆渗出血浆渗出血浆渗出 呼吸呼吸呼吸呼吸 困难困难 局部红 局部红 局部红 局部红 肿 痒肿 痒 困难困难 肿 痒肿 痒 消化性溃疡消化性溃疡消化性溃疡消化性溃疡 6 6 组胺的受体分类 组胺的受体分类 组胺的受体分类 组胺的受体分类 组胺受体组胺受体组胺受体组胺受体 HH 1 1 和和和和HH 2 2 受体两种亚型 受体两种亚型 受体两种亚型 受体两种亚型 HH 1 1 受体兴奋 受体兴奋 受体兴奋 受体兴奋 a a 血管扩张 毛细血管通透性增加 导致血浆血管扩张 毛细血管通透性增加 导致血浆血管扩张 毛细血管通透性增加 导致血浆血管扩张 毛细血管通透性增加 导致血浆 渗出 局部组织红肿 痒感渗出 局部组织红肿 痒感渗出 局部组织红肿 痒感渗出 局部组织红肿 痒感 过敏 过敏 过敏 过敏 b b 支气管平滑肌收缩 呼吸困难支气管平滑肌收缩 呼吸困难支气管平滑肌收缩 呼吸困难支气管平滑肌收缩 呼吸困难 哮喘 哮喘 哮喘 哮喘 HH 2 2 受体兴奋 受体兴奋 受体兴奋 受体兴奋 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 消化性溃疡消化性溃疡消化性溃疡消化性溃疡 第一节第一节第一节第一节 抗抗抗抗 过过过过 敏敏敏敏 药药药药 一 抗过敏药的发展一 抗过敏药的发展一 抗过敏药的发展一 抗过敏药的发展 19331933年在研究抗疟作用时 发现年在研究抗疟作用时 发现年在研究抗疟作用时 发现年在研究抗疟作用时 发现哌罗克生哌罗克生哌罗克生哌罗克生对对对对 由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护 作用 作用 作用 作用 从而开始了对从而开始了对从而开始了对从而开始了对HH 1 1 受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂的研究 的研究 的研究 的研究 现已开发出很多有较强抗组胺活性的药物 现已开发出很多有较强抗组胺活性的药物 现已开发出很多有较强抗组胺活性的药物 现已开发出很多有较强抗组胺活性的药物 寻找寻找寻找寻找非镇静性非镇静性非镇静性非镇静性的的的的HH 1 1 受体拮抗剂是近年来的发受体拮抗剂是近年来的发受体拮抗剂是近年来的发受体拮抗剂是近年来的发 展方向 展方向 展方向 展方向 O O N O O N 哌罗克生哌罗克生哌罗克生哌罗克生 二 抗过敏药的分类二 抗过敏药的分类二 抗过敏药的分类二 抗过敏药的分类 按化学结构可以分为 按化学结构可以分为 按化学结构可以分为 按化学结构可以分为 乙二胺类 乙二胺类 乙二胺类 乙二胺类 曲吡那敏 西替利嗪曲吡那敏 西替利嗪曲吡那敏 西替利嗪曲吡那敏 西替利嗪 氨基醚类 氨基醚类 氨基醚类 氨基醚类 苯海拉明 茶苯海明苯海拉明 茶苯海明苯海拉明 茶苯海明苯海拉明 茶苯海明 丙胺类 丙胺类 丙胺类 丙胺类 氯苯那敏 扑尔敏 氯苯那敏 扑尔敏 氯苯那敏 扑尔敏 氯苯那敏 扑尔敏 三环类 三环类 三环类 三环类 赛庚啶 氯雷他啶赛庚啶 氯雷他啶赛庚啶 氯雷他啶赛庚啶 氯雷他啶 哌啶类 哌啶类 哌啶类 哌啶类 特非那定 阿司咪唑特非那定 阿司咪唑特非那定 阿司咪唑特非那定 阿司咪唑 一 乙二胺类 一 乙二胺类 一 乙二胺类 一 乙二胺类 通式 通式 通式 通式 NCH2CH2N R R Ar ArCH2 CH2 NCH2CH2N CH3 CH3 CH2 NCH2CH2N CH3 CH3 芬苯扎胺芬苯扎胺芬苯扎胺芬苯扎胺 PhenbenzaminePhenbenzamine 又名 安妥根又名 安妥根又名 安妥根又名 安妥根 第一个临床应用的乙二胺类抗组胺药 活性第一个临床应用的乙二胺类抗组胺药 活性第一个临床应用的乙二胺类抗组胺药 活性第一个临床应用的乙二胺类抗组胺药 活性 高 毒性较低 高 毒性较低 高 毒性较低 高 毒性较低 CH2 NCH2CH2N N CH3 CH3 CH2 NCH2CH2N N CH3 CH3 曲吡那敏曲吡那敏曲吡那敏曲吡那敏 TripelennamineTripelennamine 抗组胺活性较强 作用持久 副作用较小 抗组胺活性较强 作用持久 副作用较小 抗组胺活性较强 作用持久 副作用较小 抗组胺活性较强 作用持久 副作用较小 至今仍是临床常用抗组胺药物 至今仍是临床常用抗组胺药物 至今仍是临床常用抗组胺药物 至今仍是临床常用抗组胺药物 N Cl N O OH O N Cl N O OH O 西替立嗪 西替立嗪 西替立嗪 西替立嗪 CetirizineCetirizine 作用强而持久 由于为作用强而持久 由于为作用强而持久 由于为作用强而持久 由于为两性化合物两性化合物两性化合物两性化合物 不易 不易 不易 不易 穿过血脑屏障 因此大大减少了镇静副作用 穿过血脑屏障 因此大大减少了镇静副作用 穿过血脑屏障 因此大大减少了镇静副作用 穿过血脑屏障 因此大大减少了镇静副作用 为为为为非镇静性非镇静性非镇静性非镇静性HH 1 1 受体拮抗剂 受体拮抗剂 受体拮抗剂 受体拮抗剂 二 氨基醚类 二 氨基醚类 二 氨基醚类 二 氨基醚类 CHO Ar Ar N Ar ArCH2 氨基醚类通式 氨基醚类通式 氨基醚类通式 氨基醚类通式 CHOCH2CH2N R R Ar Ar O N HCl O N HCl 盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 DiphenhydramineDiphenhydramine 较好的抗组胺活性 为临床最常用的抗组胺药较好的抗组胺活性 为临床最常用的抗组胺药较好的抗组胺活性 为临床最常用的抗组胺药较好的抗组胺活性 为临床最常用的抗组胺药 物之一 该药还有物之一 该药还有物之一 该药还有物之一 该药还有防晕动病防晕动病防晕动病防晕动病作用 作用 作用 作用 缺点 有缺点 有缺点 有缺点 有嗜睡嗜睡嗜睡嗜睡和和和和中枢抑制副作用中枢抑制副作用中枢抑制副作用中枢抑制副作用 O N H N N N N O CH3 O CH3 Cl O N H N N N N O CH3 O CH3 Cl 茶苯海明茶苯海明茶苯海明茶苯海明 DimenhydrinateDimenhydrinate 又名 晕海宁 乘晕宁又名 晕海宁 乘晕宁又名 晕海宁 乘晕宁又名 晕海宁 乘晕宁 与与与与中枢兴奋药中枢兴奋药中枢兴奋药中枢兴奋药8 8 氯茶碱氯茶碱氯茶碱氯茶碱结合成盐 结合成盐 结合成盐 结合成盐 为常用为常用为常用为常用抗晕动病药抗晕动病药抗晕动病药抗晕动病药 三 丙胺类 三 丙胺类 三 丙胺类 三 丙胺类 N Ar ArCH2 CH Ar Ar 丙胺类通式 丙胺类通式 丙胺类通式 丙胺类通式 CHCH2CH2N R R Ar Ar 脂溶性增强 因而抗组胺作用很强 作用时间也长 脂溶性增强 因而抗组胺作用很强 作用时间也长 脂溶性增强 因而抗组胺作用很强 作用时间也长 脂溶性增强 因而抗组胺作用很强 作用时间也长 N NCl OH OH O O N NCl OH OH O O 马来酸氯苯那敏 马来酸氯苯那敏 马来酸氯苯那敏 马来酸氯苯那敏 ChlorphenamineChlorphenamine MaleateMaleate 又名 扑尔敏 又名 扑尔敏 又名 扑尔敏 又名 扑尔敏 作用作用作用作用强而持久强而持久强而持久强而持久 对中枢抑制作用轻 嗜睡副作 对中枢抑制作用轻 嗜睡副作 对中枢抑制作用轻 嗜睡副作 对中枢抑制作用轻 嗜睡副作 用较小 适用于日间服用 用较小 适用于日间服用 用较小 适用于日间服用 用较小 适用于日间服用 有一对有一对有一对有一对光学异构体光学异构体光学异构体光学异构体 S S构型的活性比构型的活性比构型的活性比构型的活性比R R构型高 构型高 构型高 构型高 四 三环类 四 三环类 四 三环类 四 三环类 通式 通式 通式 通式 Y X N R R N S CH2CHN CH3 2 CH3 N S CH2CHN CH3 2 CH3 异丙嗪 异丙嗪 异丙嗪 异丙嗪 PromethazinePromethazine 又名 非那根又名 非那根又名 非那根又名 非那根 抗组胺作用比苯海拉明强而持久 抗组胺作用比苯海拉明强而持久 抗组胺作用比苯海拉明强而持久 抗组胺作用比苯海拉明强而持久 具有较明显具有较明显具有较明显具有较明显镇静副作用镇静副作用镇静副作用镇静副作用 S CHCH2CH2N CH3 2 Cl S CHCH2CH2N CH3 2 Cl 氯普噻吨 氯普噻吨 氯普噻吨 氯普噻吨 ChlorprothixeneChlorprothixene or or 泰尔登 泰尔登 泰尔登 泰尔登 TardanTardan 抗组胺活性为苯海拉明的抗组胺活性为苯海拉明的抗组胺活性为苯海拉明的抗组胺活性为苯海拉明的1717倍 倍 倍 倍 其其其其反式异构体反式异构体反式异构体反式异构体的活性强于的活性强于的活性强于的活性强于顺式异构体顺式异构体顺式异构体顺式异构体 N CH3 N CH3 赛庚啶赛庚啶赛庚啶赛庚啶 CyproheptadineCyproheptadine 作用比氯苯那敏强 还有抗作用比氯苯那敏强 还有抗作用比氯苯那敏强 还有抗作用比氯苯那敏强 还有抗5 5 羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺及及及及抗胆碱抗胆碱抗胆碱抗胆碱 作用 作用 作用 作用 临床用于荨麻疹 湿疹 皮肤瘙痒症等 临床用于荨麻疹 湿疹 皮肤瘙痒症等 临床用于荨麻疹 湿疹 皮肤瘙痒症等 临床用于荨麻疹 湿疹 皮肤瘙痒症等 N N COOC2H5 Cl N N COOC2H5 Cl 氯雷他啶 氯雷他啶 氯雷他啶 氯雷他啶 LoratadineLoratadine 高选择性 强效及长效高选择性 强效及长效高选择性 强效及长效高选择性 强效及长效HH 1 1 受体拮抗剂 对中受体拮抗剂 对中受体拮抗剂 对中受体拮抗剂 对中 枢神经无抑制作用 为枢神经无抑制作用 为枢神经无抑制作用 为枢神经无抑制作用 为非镇静性非镇静性非镇静性非镇静性HH 1 1 受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 五 哌啶类 五 哌啶类 五 哌啶类 五 哌啶类 特非那定 特非那定 特非那定 特非那定 TerfenadineTerfenadine C OH NCH2CH2CH2CH OH C CH3 3 C OH NCH2CH2CH2CH OH C CH3 3 在研究在研究在研究在研究丁酰苯类抗精神病药物丁酰苯类抗精神病药物丁酰苯类抗精神病药物丁酰苯类抗精神病药物时时时时被被被被发现的发现的发现的发现的 抗组胺作用强 选择性高 无抗组胺作用强 选择性高 无抗组胺作用强 选择性高 无抗组胺作用强 选择性高 无中枢抑制作用中枢抑制作用中枢抑制作用中枢抑制作用 临床用于治疗临床用于治疗临床用于治疗临床用于治疗季节性鼻炎季节性鼻炎季节性鼻炎季节性鼻炎及过敏性皮肤病及过敏性皮肤病及过敏性皮肤病及过敏性皮肤病等 等 等 等 因可致因可致因可致因可致严重的心脏病 严重的心脏病 严重的心脏病 严重的心脏病 19981998年从市场上撤消 年从市场上撤消 年从市场上撤消 年从市场上撤消 N N N H N O F N N N H N O F 阿司咪唑 阿司咪唑 阿司咪唑 阿司咪唑 AstemizoleAstemizole 息斯敏 息斯敏 息斯敏 息斯敏 在研究在研究在研究在研究安定药物安定药物安定药物安定药物时被发现的 时被发现的 时被发现的 时被发现的 强效 长效的强效 长效的强效 长效的强效 长效的HH 1 1 受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 不影响中枢神经系统 不影响中枢神经系统 不影响中枢神经系统 不影响中枢神经系统 临床用于临床用于临床用于临床用于过敏性鼻炎 慢性荨麻疹过敏性鼻炎 慢性荨麻疹过敏性鼻炎 慢性荨麻疹过敏性鼻炎 慢性荨麻疹等等等等 因因因因有有有有心脏毒性心脏毒性心脏毒性心脏毒性 最近也从市场上撤消 最近也从市场上撤消 最近也从市场上撤消 最近也从市场上撤消 三 三 三 三 H H H H 1 1 1 1 受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 芳环连接部分叔胺 X Ar1 Ar2 CH2 nN R1 R2 1 1 在通式中 在通式中 在通式中 在通式中 ArAr 1 1 为苯环 杂环或取代杂环 为苯环 杂环或取代杂环 为苯环 杂环或取代杂环 为苯环 杂环或取代杂环 ArAr 2 2 为为为为 另一个芳环或芳甲基 另一个芳环或芳甲基 另一个芳环或芳甲基 另一个芳环或芳甲基 X X可以为可以为可以为可以为 n n一般为一般为一般为一般为2 32 3 一般为二甲氨基或含氮的小杂环 一般为二甲氨基或含氮的小杂环 一般为二甲氨基或含氮的小杂环 一般为二甲氨基或含氮的小杂环 CHO NCH CHO NCH N R1 N R2 R1 R2 芳环连接部分叔胺 X Ar1 Ar2 CH2 nN R1 R2 2 2 通式中的两个芳环 通式中的两个芳环 通式中的两个芳环 通式中的两个芳环ArAr 1 1 和和和和ArAr 2 2 不处于同一平面不处于同一平面不处于同一平面不处于同一平面时具时具时具时具 有最大的抗组胺活性 否则活性降低 有最大的抗组胺活性 否则活性降低 有最大的抗组胺活性 否则活性降低 有最大的抗组胺活性 否则活性降低 3 3 HH 1 1 受体拮抗剂中的几何异构体有受体拮抗剂中的几何异构体有受体拮抗剂中的几何异构体有受体拮抗剂中的几何异构体有立体选择性立体选择性立体选择性立体选择性 4 4 光学异构体光学异构体光学异构体光学异构体之间的抗组胺活性也有很大差别之间的抗组胺活性也有很大差别之间的抗组胺活性也有很大差别之间的抗组胺活性也有很大差别 第第第第 二二二二 节节节节 抗抗抗抗 溃溃溃溃 疡疡疡疡 药药药药 一 胃与一 胃与一 胃与一 胃与消化性溃疡消化性溃疡消化性溃疡消化性溃疡 胃的结构胃的结构胃的结构胃的结构 1 1 二个壁二个壁二个壁二个壁 前壁前壁前壁前壁 后壁后壁后壁后壁 2 2 二个弯二个弯二个弯二个弯 胃小弯胃小弯胃小弯胃小弯 胃大弯胃大弯胃大弯胃大弯 3 3 二个口二个口二个口二个口 一个入口一个入口一个入口一个入口 为贲门为贲门为贲门为贲门 一个出口一个出口一个出口一个出口 为幽门为幽门为幽门为幽门 4 4 四个部四个部四个部四个部 贲门部贲门部贲门部贲门部 胃底部胃底部胃底部胃底部 幽门部幽门部幽门部幽门部 胃体部胃体部胃体部胃体部 消化性溃疡消化性溃疡消化性溃疡消化性溃疡是常见和多发的疾病之一 据是常见和多发的疾病之一 据是常见和多发的疾病之一 据是常见和多发的疾病之一 据 估计在一般人群中 约有估计在一般人群中 约有估计在一般人群中 约有估计在一般人群中 约有5 5 10 10 的人的人的人的人在其一生在其一生在其一生在其一生 中某一时期 患过胃或十二指肠溃疡 中某一时期 患过胃或十二指肠溃疡 中某一时期 患过胃或十二指肠溃疡 中某一时期 患过胃或十二指肠溃疡 发生胃溃疡的基本原因是由于发生胃溃疡的基本原因是由于发生胃溃疡的基本原因是由于发生胃溃疡的基本原因是由于胃酸分泌过胃酸分泌过胃酸分泌过胃酸分泌过 多多多多 超过了胃粘液对胃的保护能力和十二指肠 超过了胃粘液对胃的保护能力和十二指肠 超过了胃粘液对胃的保护能力和十二指肠 超过了胃粘液对胃的保护能力和十二指肠 液中和胃酸的能力 从而引起胃粘膜损伤 发液中和胃酸的能力 从而引起胃粘膜损伤 发液中和胃酸的能力 从而引起胃粘膜损伤 发液中和胃酸的能力 从而引起胃粘膜损伤 发 生生生生溃疡溃疡溃疡溃疡 攻击因子攻击因子攻击因子攻击因子 溃疡 非溃疡 溃疡 非溃疡 防御因子防御因子防御因子防御因子 盐酸 胃蛋白酶的分泌盐酸 胃蛋白酶的分泌盐酸 胃蛋白酶的分泌盐酸 胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤粘膜的损伤 粘膜 粘液粘膜 粘液粘膜 粘液粘膜 粘液 局部粘膜的血流局部粘膜的血流局部粘膜的血流局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制 粘膜的损伤粘膜的损伤 十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制 二 抗胃二 抗胃二 抗胃二 抗胃溃疡溃疡溃疡溃疡药物药物药物药物的分类的分类的分类的分类 抑抑抑抑制制制制攻击因子的药物攻击因子的药物攻击因子的药物攻击因子的药物 1 1 抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药 2 2 抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药 3 3 抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物 加强保护因子的药物加强保护因子的药物加强保护因子的药物加强保护因子的药物 4 4 粘膜保护药粘膜保护药粘膜保护药粘膜保护药 1 1 1 1 抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药 抗酸剂来中和胃酸 这些抗酸剂主要是抗酸剂来中和胃酸 这些抗酸剂主要是抗酸剂来中和胃酸 这些抗酸剂主要是抗酸剂来中和胃酸 这些抗酸剂主要是三硅三硅三硅三硅 酸镁酸镁酸镁酸镁 氢氧化铝氢氧化铝氢氧化铝氢氧化铝 碳酸氢钠碳酸氢钠碳酸氢钠碳酸氢钠和和和和碳酸钙碳酸钙碳酸钙碳酸钙 要达到真正中和胃酸的目的 需要的要达到真正中和胃酸的目的 需要的要达到真正中和胃酸的目的 需要的要达到真正中和胃酸的目的 需要的剂量非剂量非剂量非剂量非 常大常大常大常大 例如 对于胃溃疡病人要使其胃液 例如 对于胃溃疡病人要使其胃液 例如 对于胃溃疡病人要使其胃液 例如 对于胃溃疡病人要使其胃液pHpH 值保持在值保持在值保持在值保持在4 04 0左右 按计算每天约需要左右 按计算每天约需要左右 按计算每天约需要左右 按计算每天约需要60g60g的的的的 碳酸氢钠 合碳酸氢钠 合碳酸氢钠 合碳酸氢钠 合120120片片片片 0 5g 0 5g 才能中和胃内不 才能中和胃内不 才能中和胃内不 才能中和胃内不 断分泌的盐酸以保持所需断分泌的盐酸以保持所需断分泌的盐酸以保持所需断分泌的盐酸以保持所需pHpH值 值 值 值 抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药的的的的副作用副作用副作用副作用 碳酸氢钠 碳酸氢钠 碳酸氢钠 碳酸氢钠 增加钠 碱负担 胃胀 嗳气增加钠 碱负担 胃胀 嗳气增加钠 碱负担 胃胀 嗳气增加钠 碱负担 胃胀 嗳气 碳碳碳碳 酸酸酸酸 钙 钙 钙 钙 便泌 高钙血症 乳碱中和症便泌 高钙血症 乳碱中和症便泌 高钙血症 乳碱中和症便泌 高钙血症 乳碱中和症 氧氧氧氧 化化化化 镁 镁 镁 镁 腹泻腹泻腹泻腹泻 氢氧化铝 氢氧化铝 氢氧化铝 氢氧化铝 便泌 防碍磷的吸收便泌 防碍磷的吸收便泌 防碍磷的吸收便泌 防碍磷的吸收 2 2 2 2 粘膜保护药粘膜保护药粘膜保护药粘膜保护药 枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾 硫糖铝硫糖铝硫糖铝硫糖铝 3 3 3 3 抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物 长期以来 医学界认为 胃内几乎是无菌的 长期以来 医学界认为 胃内几乎是无菌的 长期以来 医学界认为 胃内几乎是无菌的 长期以来 医学界认为 胃内几乎是无菌的 自自自自19821982年发现年发现年发现年发现幽门寄生的螺杆菌幽门寄生的螺杆菌幽门寄生的螺杆菌幽门寄生的螺杆菌后 找到了一后 找到了一后 找到了一后 找到了一 个直接或间接地成为大多数个直接或间接地成为大多数个直接或间接地成为大多数个直接或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃慢性十二指肠及胃溃慢性十二指肠及胃溃慢性十二指肠及胃溃 疡的病因疡的病因疡的病因疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡 根除该菌可治疗消化性溃疡 根除该菌可治疗消化性溃疡 根除该菌可治疗消化性溃疡 3 3 3 3 抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物 电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌 3 3 3 3 抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物 4 4 4 4 抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药 1 1 1 1 抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物 2 2 2 2 抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药 3 3 3 3 H H H H 2 2 2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 4 4 4 4 质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂 一 一 一 一 H H H H 2 2 2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 1 1 1 1 西咪替丁的发现 西咪替丁的发现 西咪替丁的发现 西咪替丁的发现 1964196419641964年 以药物学家年 以药物学家年 以药物学家年 以药物学家 BlackBlackBlackBlack博士为首的研究博士为首的研究博士为首的研究博士为首的研究 小组小组小组小组 开始了开始了开始了开始了H H H H 2 2 2 2 受体拮受体拮受体拮受体拮 抗剂的研究工作 抗剂的研究工作 抗剂的研究工作 抗剂的研究工作 希望从中得到抑制胃希望从中得到抑制胃希望从中得到抑制胃希望从中得到抑制胃 酸分泌的抗胃溃疡的酸分泌的抗胃溃疡的酸分泌的抗胃溃疡的酸分泌的抗胃溃疡的 药物 药物 药物 药物 以组胺为先导化合物进行结构改造 以组胺为先导化合物进行结构改造 以组胺为先导化合物进行结构改造 以组胺为先导化合物进行结构改造 因因因因H H H H 1 1 1 1 受体拮抗剂中无一有抑制胃酸分泌作用 受体拮抗剂中无一有抑制胃酸分泌作用 受体拮抗剂中无一有抑制胃酸分泌作用 受体拮抗剂中无一有抑制胃酸分泌作用 N H N NH2 N H N NH2 保留部分保留部分保留部分保留部分 改变部分改变部分改变部分改变部分 组胺组胺组胺组胺 N N 脒基组胺 脒基组胺脒基组胺脒基组胺 咪丁硫脲咪丁硫脲 甲硫咪特甲硫咪特 西咪替丁 西咪替丁 保留咪唑环以胍基取代侧链保留咪唑环以胍基取代侧链 将胍基换成硫脲基并将侧链 延长至四个碳原子 将胍基换成硫脲基并将侧链 延长至四个碳原子 在咪唑环的在咪唑环的 位引入甲基并以硫 原子替代侧链中第二个次甲基 位引入甲基并以硫 原子替代侧链中第二个次甲基 5 以氰胍基取代硫脲基以氰胍基取代硫脲基 组胺 组胺 Histamine N 脒基组胺 N Guanylhistamine 脒基组胺 N Guanylhistamine 咪丁硫脲 咪丁硫脲 Burimamide 甲硫米特 甲硫米特 Metiamide 西咪替丁 西咪替丁 Cimetidine 1964 1966196819701972197419761978 甲硫咪特甲硫咪特甲硫咪特甲硫咪特 美国上市美国上市美国上市美国上市 N N 胍基组胺胍基组胺胍基组胺胍基组胺项目启动项目启动项目启动项目启动 咪丁咪丁咪丁咪丁硫脲硫脲硫脲硫脲 西咪替丁西咪替丁西咪替丁西咪替丁英国上市英国上市英国上市英国上市 西咪替丁获得巨大的成功西咪替丁获得巨大的成功西咪替丁获得巨大的成功西咪替丁获得巨大的成功西咪替丁获得巨大的成功西咪替丁获得巨大的成功 西咪替丁改变了传统的抗酸剂和手术胃溃疡治西咪替丁改变了传统的抗酸剂和手术胃溃疡治西咪替丁改变了传统的抗酸剂和手术胃溃疡治西咪替丁改变了传统的抗酸剂和手术胃溃疡治 疗方法 人称胃溃疡治疗上的疗方法 人称胃溃疡治疗上的疗方法 人称胃溃疡治疗上的疗方法 人称胃溃疡治疗上的 泰胃美泰胃美泰胃美泰胃美 革命 革命 革命 革命 上市时上市时上市时上市时20202020美元美元美元美元100100100100粒 粒 粒 粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的 药物 药物 药物 药物 西咪替丁的临床用途及副作用 西咪替丁的临床用途及副作用 西咪替丁的临床用途及副作用 西咪替丁的临床用途及副作用 治疗活动性十二指肠溃疡 胃溃疡 反流性食治疗活动性十二指肠溃疡 胃溃疡 反流性食治疗活动性十二指肠溃疡 胃溃疡 反流性食治疗活动性十二指肠溃疡 胃溃疡 反流性食 管炎 预防溃疡复发与应激性溃疡等均有效 管炎 预防溃疡复发与应激性溃疡等均有效 管炎 预防溃疡复发与应激性溃疡等均有效 管炎 预防溃疡复发与应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高 需维持治疗 中断用药后复发率高 需维持治疗 中断用药后复发率高 需维持治疗 中断用药后复发率高 需维持治疗 与雌激素受体有亲和作用 与雌激素受体有亲和作用 与雌激素受体有亲和作用 与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎 妇女溢长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎 妇女溢长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎 妇女溢长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎 妇女溢 乳等副作用 但停药后可消失 乳等副作用 但停药后可消失 乳等副作用 但停药后可消失 乳等副作用 但停药后可消失 2 2 2 2 雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现 GlaxoGlaxoGlaxoGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发开发开发开发memememe tootootootoo的的的的H H H H 2 2 2 2 受体拮抗剂药物 受体拮抗剂药物 受体拮抗剂药物 受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物 未能成功 开始时研究四唑衍生物 未能成功 开始时研究四唑衍生物 未能成功 开始时研究四唑衍生物 未能成功 改选呋喃环 并用环外的二甲氨基以使其有改选呋喃环 并用环外的二甲氨基以使其有改选呋喃环 并用环外的二甲氨基以使其有改选呋喃环 并用环外的二甲氨基以使其有 类似咪唑环的碱性 类似咪唑环的碱性 类似咪唑环的碱性 类似咪唑环的碱性 终于得到了成功 终于得到了成功 终于得到了成功 终于得到了成功 S N H N H NO2 O N HCl S N H N H NO2 O N HCl 雷尼替丁 雷尼替丁 雷尼替丁 雷尼替丁 RanitidineRanitidineRanitidineRanitidine 第二代第二代第二代第二代H H H H 2 2 2 2 受体拮抗剂 作用较西咪替丁强受体拮抗剂 作用较西咪替丁强受体拮抗剂 作用较西咪替丁强受体拮抗剂 作用较西咪替丁强5 5 5 5 8 8 8 8倍倍倍倍 用于治疗十二指肠溃疡 返流性食管炎等 用于治疗十二指肠溃疡 返流性食管炎等 用于治疗十二指肠溃疡 返流性食管炎等 用于治疗十二指肠溃疡 返流性食管炎等 速效和长效 无抗雄性激素的副作用 速效和长效 无抗雄性激素的副作用 速效和长效 无抗雄性激素的副作用 速效和长效 无抗雄性激素的副作用 S N H N H NO2 O N HCl S N H N H NO2 O N HCl 雷尼替丁 雷尼替丁 雷尼替丁 雷尼替丁 RanitidineRanitidineRanitidineRanitidine 自自自自1981198119811981年上市不久 其销售量就超过西咪替丁年上市不久 其销售量就超过西咪替丁年上市不久 其销售量就超过西咪替丁年上市不久 其销售量就超过西咪替丁 连续十多年排在世界畅销药物的首位 连续十多年排在世界畅销药物的首位 连续十多年排在世界畅销药物的首位 连续十多年排在世界畅销药物的首位 3 3 3 3 其它其它其它其它H H H H 2 2 2 2 受体拮抗剂 受体拮抗剂 受体拮抗剂 受体拮抗剂 N SNC H2N H2N CH2SCH2CH2CNH2 N SO2NH2 第三代第三代第三代第三代H H H H 2 2 2 2 受体拮抗剂 作用较西咪替丁强受体拮抗剂 作用较西咪替丁强受体拮抗剂 作用较西咪替丁强受体拮抗剂 作用较西咪替丁强50505050倍倍倍倍 新型强效的新型强效的新型强效的新型强效的H H H H 2 2 2 2 受体拮抗剂 受体拮抗剂 受体拮抗剂 受体拮抗剂 临床用于治疗胃及十二指肠溃疡 胃炎等 临床用于治疗胃及十二指肠溃疡 胃炎等 临床用于治疗胃及十二指肠溃疡 胃炎等 临床用于治疗胃及十二指肠溃疡 胃炎等 法莫替丁 法莫替丁 法莫替丁 法莫替丁 FamotidineFamotidineFamotidineFamotidine 二 二 二 二 质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂 质子泵 即质子泵 即质子泵 即质子泵 即H H H H K K K K ATPATPATPATP酶 的作用特点 酶 的作用特点 酶 的作用特点 酶 的作用特点 1 1 1 1 对各种对各种对各种对各种原因引起的胃酸分泌均可抑制原因引起的胃酸分泌均可抑制原因引起的胃酸分泌均可抑制原因引起的胃酸分泌均可抑制 2 2 2 2 抑制胃酸作用 抑制胃酸作用 抑制胃酸作用 抑制胃酸作用比比比比H H H H 2 2 2 2 受体拮抗剂作用强受体拮抗剂作用强受体拮抗剂作用强受体拮抗剂作用强 3 3 3 3 作用专一 选择性高 副作用较小 作用专一 选择性高 副作用较小 作用专一 选择性高 副作用较小 作用专一 选择性高 副作用较小 1 1 1 1 奥美拉唑的发现奥美拉唑的发现奥美拉唑的发现奥美拉唑的发现 NNH2 S NNH2 S 吡啶硫代乙酰胺吡啶硫代乙酰胺吡啶硫代乙酰胺吡啶硫代乙酰胺 1972197219721972年 瑞典年 瑞典年 瑞典年 瑞典H H H H sselsselsselssel研究所在对研究所在对研究所在对研究所在对吡啶硫代乙酰胺吡啶硫代乙酰胺吡啶硫代乙酰胺吡啶硫代乙酰胺的进的进的进的进 行抗病毒研究时发现它有抑制胃酸分泌的作用 行抗病毒研究时发现它有抑制胃酸分泌的作用 行抗病毒研究时发现它有抑制胃酸分泌的作用 行抗病毒研究时发现它有抑制胃酸分泌的作用 毒理研究发现对肝脏的毒性较大 毒理研究发现对肝脏的毒性较大 毒理研究发现对肝脏的毒性较大 毒理研究发现对肝脏的毒性较大 N S O N N H N S O N N H 替莫拉唑 替莫拉唑 替莫拉唑 替莫拉唑 TimoprozoleTimoprozoleTimoprozoleTimoprozole 1974197419741974年 年 年 年 瑞典瑞典瑞典瑞典H H H H sselsselsselssel研究所成功地合成了替莫拉唑研究所成功地合成了替莫拉唑研究所成功地合成了替莫拉唑研究所成功地合成了替莫拉唑 对大鼠 狗和人均显示强而持久的抗胃酸分泌作用对大鼠 狗和人均显示强而持久的抗胃酸分泌作用对大鼠 狗和人均显示强而持久的抗胃酸分泌作用对大鼠 狗和人均显示强而持久