（应用化学专业论文）C2对称的相转移催化剂的合成及应用.pdf

硕士学位论文 摘要 相转移催化反应的反应条件温和，反应产率高，操作简单，是不对称合成反 应中发展起来的一个新兴领域。各种新的手性相转移催化剂不断涌现，给这一领 域的研究增加了新的活力。手性相转移催化剂主要有手性筠盐和手性冠醚这两大 类，其中应用的最多的是手性季铵盐。手性季铵盐在各种不对称相转移催化反应 如烷基化反应、m i c h a e l j j h 成反应、a l d o l 反应、m a n n i c h 反应、氧化反应及还原反 应中都有广泛的应用。 本论文合成了一种季铵盐相转移催化剂，并研究了其在m i c h a e l 力l ：l 成反应中的 应用。论文主要有以下三个部分组成。 第一部分以天然氨基酸l 脯氨酸为原料，经过酰胺化，l 姗4 还原，烷基化制 得c 2 对称的手性季铵盐。 第二部分将合成的季铵盐相转移催化剂应用于m i c h a e l j j i l 成反应，同时优化了 反应条件，对不同结构的a ，1 3 - 不饱和酮的m i c h a e l j ，l ：l 成反应进行了研究。 第三部分是将季铵盐的前体手性二胺与醋酸铜形成金属配合物，催化不对称 h e n r y 反应，优化了反应条件，在最优条件下进行不同结构醛的h e n r y 反应的研究， 其反应条件温和，产率较高。 总之，上述反应均具有条件温和、产率高、环境友好、操作简单等优点， 该研究设计了新型的催化剂，在有机合成中具有良好的应用价值。 关键词：季铵盐；相转移催化剂；m i c h a e l ，j n 成；h e n r y 反应 c 2 对称的相转移催化剂的合成及应用 a b s t r a c t p h a s et r a n s f e rc a t a l y t i cr e a c t i o ni san e wf i e l di na s y m m e t r i cs y n t h e t i c a lr e a c t i o n s ， a n di th a sf o l l o w i n ga d v a n t a g e s ：h i g hy i e l d , m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o na n ds i m p l e o p e r a t i o n av a r i e t yo fn e wc h i r a lp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t sh a v ee m e r g e dt ot h i sa r e aa n d a d d e dt h en e w 、r i t a l 时t 0i t t h e r ea r et w os p e c i e so fc h i r a lp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t s ， i n c l u d i n gc h r i a lc r o we t h e r c h i r a lq u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t sh a sb e e nu s e dw i d e l y c h i r a lq u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t si sa l s ou s e di nk i n d so fa s y m m e t r i cp h a s e - t r a n s f e r c a t a l y t i cr e a c t i o ni n c l u d i n gt h ea l k y l a t i o n , m i c h a e la d d i t i o n , a l d o lr e a c t i o n , m a n n i e h r e a c t i o n , o x i d a t i o na n dr e d u c t i o n i nt h i sp a p e r ，w es t u d i e dt h es y n t h e s i so fc h i r a lq u a t e r n a r ya m t n o n i t m as a l t sa s p h a s e - t r a s f e rc a t a l y s t a n dw er e s e a r c h e di t sa p p l i c a t i o ni nm i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n t h et h r e ep a r t sa 障i n v o l v e di nt h ed i s s e r t a t i o n i nt h ef i r s tp a r t , w es y n t h e s i z e dak i n do fc 2 - a s y m m e t r i cc h i l mq u a t e r n a r y a m m o n i u ms a l t sw h i c hw a sp r e p a r e df r o ml p r o l i n ea st h es t a r t i n gm a t e r i a lv i aa m i d e ， r e d u c t i o no fl i a i h 4a n da l k y l a t i o n s e n c o n d ，c h i r a lq u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t sp h a s e - t r a n s f e rc a t a l y s tw h i c hw a s s y n t h e s i z e d c a l lb eu s e di nm i c h a e la d d i t i o n r e a c t i o na n do p t i m i z et h er e a c t i o n c o n d i t i o n s f a r t h e r ，w es t u d i e dt h ei n f l u e n c eo fk i n d so fd i f f e r e n tc o n f i g u r a t i o no fo t ， 1 3 - u n s a t u r a t e da l d e h y d ea n dk e t o n ei nm i c h a e la d d i t i o nr e a c t i o n i nt h et h i r dp a r t ，t h ec o m p l e x e so fd i a m i n ew i t hc o p p e ra c e t a t ew a sm a d eu s eo fi n a s y m m e t r i ch e n r yr e a c t i o n s i m u l t a n e o u s l y ，t h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw a so p t i m i z e d k i n d s o fd i f f e r e n tc o n f i g u r a t i o no fa l d e h y d ew a sr e s e a r c h e di no p t i m a lc o n d i t i o nt oh e n r y r e a c t i o n i th a sf o l l o w i n ga d v a n t a g e s ：h i g hy i e l da n dm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n i ns u m m a r y ，t h er e a c t i o n sm e n t i o n e da b o v eh a v ea d v a n t a g e so fm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s ，e n v i r o n m e n t a lb e n i g n i t y ，e a s yt oh a n d l ea n ds i m p l em a n i p u l a t i o na n dh i g h y i e l d s i nt h i ss t u d y ，w ed e s i g n e dan e wk i n do fc a t a l y s ta n di th a sab o r a da p p l i c a t i o ni n o r g a n i cs y n t h e s i s k e yw o r d s ：q u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t s ；p h a s et r a n s f e rc a t a l y s t s ；m i c h a e l a d d i t i o n ；h e n r yr e a c t i o n i i 兰州理工大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果 由本人承担。 作者签名：姊瓯塌日期：冲年月肜日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文 被查阅和借阅。本人授权兰州理工大学可以将本学位论文的全部或部分内容 编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇 编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中 国学位论文全文数据库，并通过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：劲丽嫡 鼍抵签名：痧；扩 露71 日期：舴 日期：彤年 i 只i ob 月i o 日 硕士学位论文 第l 章综述 1 1 手性相转移催化剂简介 1 9 7 1 年，s t a r k s 首次提出转移催化这一名词，解释了四烷基季铵盐或季鳞盐 在不均相体系反应中的临界作用，并第一次提出了这种方法的应用范围，此外， 还提出了所有这类反应的统一机理，对该领域的发展产生了巨大的影响。自此以 后，相转移催化反应被广泛地研究开来。 手性是生命的基本要素，生命现象涉及的基础物质大多具有一定的立体构型， 许多具有生理活性或重要功能的化合物都是手性化合物，如糖类为d 型，组成蛋 白质和酶的氨基酸为l 型，d n a 为右螺旋结构。有机体在生命过程中发生的多数 生化反应都涉及不对称环境和不对称物质，因此都与手性的识别有关。在生化反 应中不同构型将会产生不同的生理活性和药理作用。目前在市场出售的西药有半 数左右含有手性中心，这其中又有大约一半是以对映体混合物的形式出售的，人 们到二十世纪八十年代以后才逐步认识到手性在药物中的重要性，同时，医药工 业对光学纯有机化合物的需求也日益增大。 手性的重要性促使人们积极寻求和探索如何获得具有特定构型的手性化合 物。外消旋体拆分，天然手性物质的利用，不对称合成【l 】是获得特定立体异构体的 三种重要方法。 在三种获得手性物质的方法中，外消旋体拆分步骤复杂，不仅消耗大量的手 性试剂，而且必须舍弃5 0 的另一种异构体，不符合绿色化学的基本原则；而天 然手性物质的利用受到资源的限制，难以得到广泛应用；不对称合成除了可以避 免上述种种不足之外，还具有以下优点：潜手性底物来源广泛，廉价易得；立体 选择性好，r - 异构体和s 异构体同样易于生成可适用于不同需要的目标产物。因 此不称合成反应是当代有机合成化学研究的热点。 在不对称合成反应中，新型的手性相转移催化合成是一个新兴的领域，在有 机化学的各个领域被广泛地应用，并且有广泛的工业价值。其操作简单，反应条 件温和，所用的试剂和溶剂便宜易得，化学产率高，有益于大规模工业生产。特 别地，不对称相转移催化剂在结构上的手性和旋光性引起了人们较大的研究兴趣， 在各种键的形成反应中取得了很大的进展。此外，还具有对空气、水汽不太敏感 等其它不对称合成反应不可比拟的优越性，成为有机合成化学的热点之一【2 一。各 种新的手性相转移催化剂不断涌现，给这一领域的研究增加了新的活力。手性相 转移催化剂主要有手性绘盐和手性冠醚这两大类，前者又有手性季铵盐和手性季 鳞盐等，其中应用的最多的是手性季铵盐。 c ：对称的相转移催化剂的合成及应用 1 2 手性相转移催化剂的分类 1 2 1 手性冠醚相转移催化剂 手性冠醚的研究始于2 0 世7 0 年代初，8 0 年代开始用于不对称催化反应。这种 催化剂的特点是有一个中心孔穴，在其中发生螯合而生成不同稳定性的络合物， 通过空间位阻来控制产物的旋光性。手性冠醚的合成常以联二萘基、有机酸、单 糖等含有手性中心的物质及其他天然手性物质作为手性源，手性冠醚用于不对称 催化中的m i c h a e l i n 成可达9 9 e e 的高对映选择性，远高于手性季胺盐在此方面的 作用洲。 影响手性冠醚对映选择性效果的因素主要是冠醚环的大小及金属离子的种 类。手性冠醚对大多数反应都具有较好的对映选择性，但由于其毒性大，难以合 成，且价格昂贵，限制了其普遍应用。 1 2 2 季铵盐类手性相转移催化剂 ( 1 ) 金鸡纳碱衍生的手性季铵盐 由金鸡纳碱衍生的季铵盐类催化剂一般是通过有机卤化物与金鸡钠碱反应修 饰而得。大量事实证明该类催化剂催化效果相对较好，在很多不对称催化反应中 都表现出很高的对映选择性，因此它是目前最有效、应用也最广泛的一类手性相 转移催化剂。 人们把金鸡纳碱与取代的苄基卤代烃反应制备的催化剂称为第1 代相转移催 化剂，1 9 9 4 年o d o n n e l l 报道了第2 代催化剂 7 1 ，n 一烷基一o 烷基取代金鸡纳碱的季 铵盐，它们是由催化剂l ( i p h ) 的o 烷基化反应生成的。第3 代催化剂是由l y g o t 8 】 年1 c o r e y 9 j 毛e 1 9 9 7 年报道的，l y g o 设计的催化剂4 和5 中保留了游离的羟基，而c o r e y 设计的催化剂6 中羟基上的氢被烯丙基取代。在催化剂4 6 中9 葸甲基的引入有利于 提高催化剂的对映选择性，用催化剂6 催化二苯酮亚胺甘氨酸酯的烷基化反应，获 得了9 9 5 e e 的高光学产率 9 1 。为了确定金鸡纳碱催化剂中哪些结构片断对催化剂 性能有影响，l y g o 等合成了一系列与辛可宁类似的手性季铵盐，这些季铵盐也具 有奎宁环母核，但省去了5 乙烯基，用这些催化剂对二苯酮亚胺甘氨酸叔丁酯的苄 h r r 1 第一代催化剂 2 r 1 2 硕上学位论文 h 3 a r - 苄基3blp烯丙基4 第二代催化剂 56 第三代催化剂 基化反应的测试结果表明：n 葸甲基是提高e e 值的主要结构因素，同时母体中的 1 喹啉基对对映选择性也起了重要作用【l o 】。 在催化剂的设计中，催化剂分子中手性中心周围环境至关重要，以上三代金 鸡纳碱季铵盐型相转移催化剂，尤其是第三代催化剂的设计主要是通过改变桥头 氮原子周围的空间效应来进行优化的。 ( 2 ) 具有c 2 对称轴的合成手性季铵盐 尽管一些不对称相转移反应在选择性控制上有了很大进展，但对于多数相转 移催化反应，对映选择性还比较低。其中最主要的原因就是手性相转移催化剂种 类太少。1 9 9 9 年m a r u o k a 课题组用1 ，1 联二萘酚化合物【1 1 1 2 】为原料设计了一个新的 具有c 2 对称性的手性相转移催化剂【1 3 1 ，该催化剂的构型可以根据需要进行设计， 开辟了一个利用非天然产物为原料设计手性相转移催化剂的新路线。为了克服必 须用2 个手性联萘基团从而给催化剂的改造带来的不便，该课题组又发展了一边带 有非手性的联苯基团的手性相转移催化剂，通过改变苯环上的取代基的空间效应 和电子效应，可以设计出更优良的催化剂。最近，他们又合成了新的具有c 2 对称 7 c 2 对称的相转移催化剂的合成及应用 a ra r a ra rrr g aa r = a r = p h8 ba r = p h , a r = h g c a r = a r - 3 ，5 - d i p h e n y l p h e n y l 8 d a r = 3 ，5 - d i p h e n y l p h e n y , a r 2 - h 9 a r = m e 9 b r = h 性的4 ，6 二取代联苯7 【1 4 】和4 ，4 ，6 ，6 四取代联萘结构的相转移催化剂8 【1 5 】。 k i t a l 等以海生的天然产物为骨架设计了一个新的具有c 2 对称性环胍类型的相 转移催化剂9 ，其中甲基的引入对反应的对映选择性有很大影响【1 6 】。 ( 3 ) 双季铵盐类手性催化剂 陈继俊等用从l ( + ) 。酒石酸制得的n - 苄基( 3 s ，4 s ) 3 ，4 二羟基四氢吡咯与1 ，8 - 二碘3 ，6 二氧辛烷及1 ，1 1 二碘3 ，6 ，9 三氧十一烷反应，制得了2 个新型的含有1 ， 3 亚乙氧基链的手性双季铵盐相转移催化剂，这种双季铵盐相转移催化剂将传统的 季铵盐类和醚类催化剂的功能集于一身，因而在反应中显示了优良的催化性能【1 7 】。 s h i b a s a k i 设计的酒石酸衍生的双季铵盐作为2 个中心相转移催化剂，在不对称烷基 化和m i c h a e l j j h 成反应中也表现出很高的对映选择性【l 引，s a s a i 还设计了一个具有螺 环结构的双季铵盐1 0 作为手性相转移催化剂【l 引。 l o ( 4 ) 其他手性季铵盐 g m o u h 等【1 9 】以具有空间位阻的腙为原料合成催化剂1 1 ，该催化剂能促进二苯 亚胺甘氨酸叔丁酯的烷基化的进行，但该催化剂无对映选择性。l y g o 从拥有4 0 多 种联苯结构的季铵盐库中通过对二苯亚胺甘氨酸叔丁酯的烷基化反应的测试，发 现1 2 是最有效的对映选择性催化剂；并发现一个具有高对映选择性的催化剂不必 具有c 2 对称性，手性胺和构型易于改造的联苯结构对对映选择性烷基化反应起重 4 1 2 c f 3 硕士学位论文 r b f 邸r o h 八伶r , b o r h r o 丫w p rr 科p r o 。、，j 、b r h o ，人r 13 ar = b n 1 4r = i - p r , r = b n 1 3 b4 - c f a b n 9 h+9 h p v 妙e 2 r 刚e 2 k 入p h e h 3 e h 3 要作用，苯环上的取代基对对映选择性也有影响刚。d e h m l o w 等以脯氨醇作原料 合成了一些新的手性季铵盐，其手性中心包括c 和n 2 。a r a i d , 组用l 酒石酸二乙 酯为原料设计出一新的螺环季铵盐相转移催化剂1 3 ，并应用于不对称m i c h a e l 反应 中，取得中等的对映选择性【2 2 1 ，手性环氧化合物与氨水反应开环，再季胺化生成 具有c 3 对称性的相转移催化剂1 4 ，该催化剂对二苯亚胺甘氨酸叔丁酯的烷基化反 应具有中等的对映选择性 2 3 1 。由麻黄碱或假麻黄碱生成的季铵盐也是常用的手性 相转移催化剂，如由麻黄碱生成的季铵盐1 5 和( + ) 假麻黄碱生成的季铵盐1 6 。 1 2 3 手性季鳞盐类催化剂 用手性季鳞盐作相转移催化剂的成功例子报道的不多，第l 代季鳞盐催化剂如 1 7 和1 8 在催化d a r z e n s 反应时没有对映选择性产物生成，第2 代带有羟基、氨基或酰 氨基的季鳞盐催化剂如1 9 和2 0 在催化上述反应时具有低的对映选择性。1 9 9 8 年 m a n a b e 【2 4 】设计了一系列带有2 个氨基和2 个羟基的季鳞盐相转移催化剂2 l ，在催化 p 酮酸酯不对称烷基化反应中，表现出中等的对映选择性。 鹾g 葛； 始u m e p h 2 1 71 8 p h 2 m e p h 2 m e 2 l p h 2 m e ot - b n 1 9 l n 八 h 2 m e 占h p r 3 2 02 1 1 2 4 其他手性相转移催化剂 b e l o k o n 等【2 5 1 利用( rr ) 2 ，2 - - - 甲基0 【，i f , ，a ，q 四苯基1 ，3 二氧戊环一4 ，5 - - 甲 5 蛩 c 2 对称的相转移催化剂的合成及应用 醇( t a d d o l ，2 2 ) 作相转移催化剂，在相转移催化条件下制备仅烯丙基氨基丙酸， p hp h v 粼笠： 。 p h 、p h n h 2 o h 2 22 3 产物的e e 值达到8 2 。( r ) - 2 - 羟基一2 - 氨基1 ，1 联二萘( n o b i n ，2 3 ) 易于制备和结 构改造，在不对称合成中有广泛应用口6 1 ，b e l o k o n 等利用2 3 及其衍生物作相转移 催化剂催化非手性的n i ( i i ) 配合物的不对称c 烷基化反应，取得了满意的结果。 1 3 手性相转移催化剂的应用 1 3 1 形成c c 键的反应 ( 1 ) 烷基化反应 形成c c 键的反应在有机合成中占有重要的地位，而其中最主要的一类反应就 是烷基化反应。利用手性相转移催化剂进行的不对称烷基化反应可以使操作简单， 并提高反应的立体选择性【2 3 1 。在合成具有重要生理活性的天然产物时，立体选 择性烷基化反应是合成具有特定立体结构的光学活性产物的重要步骤之一。1 9 8 9 年o d o n n e l l 等首次报道了由金鸡钠碱衍生得到的季铵盐可以有效地控制亚胺基甘 氨酸脂烷基化反应的对映选择性。2 0 0 4 年，a n d r u s d , 组【2 9 】将芳香酮在金鸡钠碱催 化i u p t c 1 9 的存在下与不同的溴化物反应，可得到8 0 一9 9 反式烷基化产物以及 令人满意的对映选择性8 0 9 0 e e 。 ( 2 ) 与p d 络合物共同催化活性亚甲基的烯丙基化 不饱和氨基酸可以由甘氨酸叔丁酯亚胺通过钯催化烯丙基化合成，它们经简 单反应转变为许多新的非天然氨基酸。宓爱巧等提出将手性季铵盐f t c 2 e 等加入 这一反应体系，合成了光学活性的产物。他们还加入分子筛将反应体系中的水除 去来提高反应的对映选择性，产物e e 值中等，最高达6 1 蜊3 4 】。 ( 3 1m i c h a e l 力h 成反应 通过适当的活泼亲核试剂对q ，3 - 不饱和羰基化合物的共轭加成( m i c h a e l ) j n 成) 形成碳碳键是有机合成化学的重要研究领域之一。这些反应的一个重要特征是它 们通过亲核试剂对p 位的加成将s p 2 碳转变为s p 3 碳，原则上这种转变可以对映选择 性地发生。人们对催化不对称m i c h a e l 加成反应领域有极大的兴趣，因为反应产物 是合成许多功能化合物的重要光学活性中间体1 3 引。 在手性p t c 催化的氨基酸酯亚胺的烷基化反应中，g t ，p 一不饱和酯或酮也可作为 烷基化试剂，从而实现对映选择性的m i c h a e l 力l l 成。c o r e y 用p t c 2 e 作手性相转移催 化剂，高对映选择性地合成( s ) 一谷氨酸衍生物。 ( 钔氧化反应 氧化反应在手性合成中占有重要的地位，而其中研究较多的是烯烃和o 【，1 3 - 不饱 6 硕士学位论文 和酮的环氧化反应。手性不对称环氧化旺，p 不饱和酮的有效方法近年来得到了长足 发展。l y g o 等【3 6 】报n y a , b 不饱和酮在由金鸡钠碱衍生的催化剂作用下发生环氧 化反应，产率最高可达9 7 ，对映选择性最高为8 9 e e ，几乎全部得到反式产物。 ( 5 ) 还原反应 通常采用的还原试剂有n 啦h 4 、l 岫等，此外，( c h 3 ) 2 c h o h 在一些条件下， 如光化学和碱性条件及r a n e yn i 的存在下也是一种还原剂。当用硼氢化钠作还原剂 时，一般采用极性溶剂；而手性季铵盐催化下的还原反应由于季铵盐的不对称诱 导作用，反应可以在非极性溶剂中进行。s r i v a s t a v a 等【3 刀在r a n e yn i 催化下用 ( c h 3 ) 2 c h o h 将芳香酮还原为芳香醇。由于不对称诱导下的还原反应光学产率较 低，因此限制了它在此领域中的广泛应用。 1 3 2 形成c - n 键的反应 ( 1 ) 烯胺的烷基化反应 烯胺的烷基化是形成c - n 键的主要方法，e d d i n e 等【3 8 1 报道了在手性季铵盐的催 化下，使芳香烯胺在固、液两相条件下发生烷基化反应，得到光学活性的伯胺， 反应产率可达7 5 ，对映选择性可达9 4 e e 。l y g o 等【3 9 1 - 亍：1 9 9 4 年开始了对这一领 域的研究，该工作组将烯胺与不同的卤化物在相转移催化条件下进行正交实验， 反应产率4 2 8 7 ，对映选择性7 8 9 4 e e ，说明催化剂对反应物有很好的选 择性。 ( 2 ) m a n n i c h 反应 o o i 等m 】将s c h i f 碱和0 【亚氨基酯在沿c 2 轴对称的季铵盐p t c 一6 f 的催化下可直 接合成p 氨基酯，反应产率8 8 ，对映选择性9 1 e e 。 ( 3 ) 氮杂环丙烷化反应 手性杂环化合物是不对称合成中的一类重要化合物，它们通常和过渡金属及 手性化合物进行配位，从而生成具有生物活性的物质( 如氨基酸) 。同样，它们也可 以和烯烃反应生成氮杂环丙烷类化合物，但该类反应大多产率及对应选择性并不 高。a i r e s d e s o u s a 掣4 l 】在该领域有所突破，反应在催化剂的有效催化下可达至1 j 7 9 的产率，对映选择性最高可达6 l e e 。此反应的反应机理正在进一步探索之中。 1 3 4h e n r y 反应 在1 8 9 5 年，l h e n r y 发现在碱性条件下硝基甲烷很容易与醛或酮反应生成d 硝 基的醇化合物。从此以后，硝基烷烃与羰基化合物的a l d o l 反应( n i t r o a l d o lr e a c t i o n ) 成为一种重要的延长碳链的方法，这一反应也通常被称h e n r yr e a c t i o n ( 或n i t r o a d o l r e a c t i o n ) 4 2 】( 图1 1 ) 。 7 c 2 对称的相转移催化剂的合成及应用 r r n 0 2 n i t r o a l k a r e + o r 2 八r 3 k b a s e s o l v e n t a l d e h y d eo rk e t o n e r 0 1 人2 n 仁r 2 r 。 o h o x i d a t i o n i fr 2 = h r e d u c t i o n n 0 2 尽3 只 r 1r 2 n 0 2 r r 3 o n 。h 2 r 伪： r i = a l d y l ，a r y l ，c 0 2 r 。a l k e n y l ；r 2 ，r 3 = a l k y l ，a r y l h ：b a s e = n r 3 ，t b a f ，n a o h ，n a o r e c t 图h 1h e n r y 反应 1 4 本课题的研究内容 本课题的研究内容主要有以下几个方面： 1 用天然氨基酸l 脯氨酸为原料，首先将其酰胺化，然后用l 帆还原，得 到了c 2 对称的手性二胺，最后以所得的二胺为原料与氯甲基萘反应设计合成了 c 2 对称的季铵盐相转移催化剂。 2 将所得的季铵盐用于m i c h a e l 加成反应，以查尔酮与乙酸乙酯的m i c h a e l 加成为模型反应，选择反应的最佳条件，在最佳反应条件下，对底物的普适性进 行研究。 3 将季铵盐的前体手性二胺用于h e n r y 反应，此具有刚性结构的手性二胺可 以在温和的条件下与醋酸铜形成配合物，在最佳条件下研究硝基甲烷与不同醛间 的h e n r y 反应。 8 硕七学位论文 2 1 引言 第2 章c 2 对称的相转移催化剂的合成 相转移催化是2 0 世纪7 0 年代以来应用在有机合成中的新技术，由于其反应条 件温和、化学产率高、成本低廉、操作简单安全等优点，适于工业化大规模生产， 近年来得到了较大的发展，是有机合成中较为活跃的研究课题之一，它解决了非 均相条件下进行有机反应的难题，特别是不对称相转移催化反应，在光学异构体 的合成上将具有更广阔的应用前景，这一领域的研究得到了化学工作者的广泛关 注【1 3 , 4 3 】，各种新的手性相转移催化剂( p t c ) 不断涌现，给这一领域的研究增n t 新 的活力。在不对称合成反应中，新型的的手性相转移催化合成是一个新兴的领域。 手性相转移催化剂主要有手性鳐盐和手性冠醚这两大类，前者又有手性季铵盐和 手性季鳞盐等。其中应用的最多的是手性季铵盐。 在相间转移过程中催化剂分子( q + 邳中的阳离子q + 与反应物的阴离子丫，接 近到一定距离后由于静电引力而相互吸引，在水相( a p ) 或在界面形成离子对q + 丫。 然后离子对转移到有机相( o p ) 中，与有机相中的反应物r x 进行反应，得到预想产 物r y 和另一个离子对q + x 。新形成的离子对q + x 很快运动到界面上，再返回水 相，在水相中介里出来的q + 又与留在水相中的丫结合而进行下一循环，如此反复， 直至反应物全部消耗为止。其具体过程如图2 2 所示： 有机相 r x + dy 一 r y + o + x - 一- k 一一雄 水相 x 一+ d y 一i _ 一 y 一+q + x 图2 1 相转移催化剂催化机理 季铵盐中的季铵阳离子具有亲油性，因此季铵盐既溶于油相，又溶于水相， 它可以在水相与亲核试剂的阴离子交换，再转移到有机相，并与有机反应底物反 应生成产物。而反应中生成的季铵盐又可以从有机相转移到水相，完成相转移的 催化循环。季铵离子的对称性越高，正电荷被屏蔽得越严密，催化剂的活性越高。 2 2c 2 一对称的相转移催化剂的合成方法 本章用天然氨基酸l 脯氨酸( 2 5 ) 为原料，以所得的二胺( 2 7 ) 与氯甲基萘反应设 计合成了c 2 对称的季铵盐相转移催化剂( 2 4 ) ，结构式如图2 2 所示。 a r c ih r m上 惟a r = a - n p ( )日c 产pi 7 图2 2c 2 对称的相转移催化剂 其合成方法为：以l 脯氨酸( 2 5 ) 为原料为主要原料，在催化剂作用下生成酰胺 9 c 2 对称的相转移催化剂的合成及应用 ( 2 6 ) ，后经四氢铝锂还原得到二胺( 2 7 ) ，所得的二胺与氯甲基萘反应，生成目标产 物c 2 一对称的手性季铵盐相转移催化剂( 2 4 ) ，如图2 3 所示。 h l i a i h 4 , t h f r e f l u x _ - _ _ _ _ - _ _ _ l - - fli、 ，门人 h 坐to掣luener e f l u x e d a 、 h ， 上k h l l n p ( ) 图2 3c 2 - 对称的手性季铵盐相转移催化剂的合成路线 2 3 结果与讨论 2 3 1 内酰胺( 2 6 ) 的合成分析 化合物( 2 6 ) 的合成，文献5 l 报道的方法有：( 一) 在s o c l 2 作用下，缩合生成 ( 2 6 ) ；( 二) 用3 ，4 ，5 三氟苯硼酸催化缩合得到产品。 在方案一中，将制得的l 脯氨酸甲酯的盐酸盐用n a h c 0 3 中和时发现，p h = 7 时，按后面的方法处理，只能得到黄色油状物，可能为l 脯氨酸甲酯。p h = 8 时， 按后面的方法处理，可得到产品酰胺。这是因为中和后得到的是l 脯氨酸甲酯， 酯的胺解应在碱性环境中进行。同时这也说明了在这个反应中，p h 的调节是整个 反应的关键。氨基酸几乎不溶于非水溶剂，但在本反应中用c h 3 0 h 作溶剂时，却 发现有大部分的l 一脯氨酸溶于c h 3 0 h 中，这是因为c h 3 0 h 分子中的h 与电负性 强的o 相连，它是氢键的受体，它的介电常数比较高，是强的极性溶剂。另外， l 脯氨酸中的n 与c h 3 0 h 中的h 可以形成氢键，同样，c h 3 0 h 中的o 也可以与 l 脯氨酸n 上面的h 形成氢键，形成四元环状结构，使其溶解性增加，如图2 4 所示。 脒。：瞳鳖坚眇x h n a h c 0 3 ，c h 2 c 1 2 r t 2 5 2 6 图2 4s o c l 2 合成内酰胺 在方案二中，除水是反应过程中的关键，在l 脯氨酸缩合脱水的过程中，只 有及时将反应中的水除去，才能保证反应的顺利进行，为此我们选择3 ，4 ，5 三氟 苯硼酸( 2 8 ) 作催化剂来制备酰胺，如图2 5 所示。 1 0 一 州 o 畔笱 硕士学位论文 f f b r + m g + b ( o b u - n ) 3 秽f 2 7 ( 5m 0 1 ) a n i s o l e ，r e f l u x , 1lh ，- h 2 0 f b ( o h ) 2 + 2 6 图2 53 ，4 ，5 三氟苯硼酸作催化剂来制备酰胺 方案一产率比较高，反应温度较低，为6 5 ，后处理比较容易。但生成的【广 脯氨酸甲酯需要搅拌四天才能生成产物，整个过程大约需要6d 。 方案二是新发现制备2 6 的方法，它采用3 ，4 ，5 三氟苯硼酸作催化剂来制备内 酰胺，并且反应时间较短，需要4 8 小时，但其产率较低。而且它要求的反应条件 比较苛刻，反应过程中除水是关键，并且反应温度较高，为1 6 5 ，后处理比较麻 烦，并且苯甲醚很难完全除尽。 综合两种方法的优缺点，我们最终选择方案一来完成化合物( 2 6 ) 的制备。 2 3 2 生成季铵盐的构象分析 六元环的取代基可以在两侧，也可以在同侧。而且制得的季铵盐上有两个相 同的手性碳原子，所以它有四个立体异构体。如图2 6 所示： 六元环的取代基可以连在e 键上，也可以连在a 键上，当他们两个都连在e 键上时，它们分布在两侧，空间位阻较小，相对稳定。当一个在a 键上，一个在 e 键上时，它们的空间位阻大，不稳定。 2 4 本章小结 图2 6 生成季铵盐的构象 利用天然氨基酸l 广脯氨酸为原料，首先将其酰胺化，然后用l i a l h 4 还原，得 到了c 2 对称的手性二胺，最后以所得的二胺为原料与氯甲基萘反应设计合成了 c 2 对称的手性季铵盐相转移催化剂。同时对催化剂的两种合成方案进行对比，并 对其构象进行分析。手性相转移催化剂的合成属于新兴领域，其对反应是否具有 更好的不对称诱导效应还需进一步地探索。 c 2 一对称的相转移催化剂的合成及戍用 第3 章c 2 一对称的相转移催化剂在m i c h a e l 加成反应中 的应用 3 1 引言 相转移催化反应技术目前已经广泛地应用在各种类型的化学反应中，并且应 用范围还在不断地扩大，季铵盐类相转移催化剂一般应用于烷基化反应、亲核取 代反应、消除反应、缩合反应、加成反应等。m i c h a e l 力 1 成是一类重要的形成碳 碳键的有机反应，其最直接的应用就是增长碳链，合成含有多个官能团的化合物， 这些化合物均具有进一步反应的能力，生成各种类型的有机化合物。m i c h a e l 加成 反应是指一个能提供亲核碳负离子的化合物( 称为给体) 与一个能提供亲电共轭体 系的化合物，如q ，b 不饱和醛、酮、酯、腈，硝基化合物等( 称为受体) 在碱性催化 剂作用下，发生亲核1 ，4 共轭加成反应( 图3 1 ) 。 oo e t o 儿v 几o e t e t o 图3 1m i c h a e l = | ! j p 成的反应机理 首先是碱夺取碳上的活泼氢，生成一个碳负离子，然后碳负离子与受体发生 l ，4 共轭加成，形成的加成物从溶剂中夺取一个质子形成烯醇，再互变异构形成最 终产物。 3 2 结果与讨论 以查尔酮与丙二酸二乙酯的反应为模型，我们研究了相转移催化剂( 2 4 ) 在 m i c h a e l 加成反应中的应用。 o + ：e 0 = 陋i _ - i l e o ，尸、g 一扑融塑 图4 1h e n r y 反应的机理 离子的无机碱及一些有机碱都是h e i l _ r y 反应的催化剂。前者催化时通常用强 的碱，但这样反应的产率较低，且易发生c a n n i z z a r o 反应( 不含a 氢的醛在浓碱的 甜彦憎，o r - 一e o 醛 硕士学位论文 条件下，能发生自身的氧化还原反应。即一分子醛被氧化成羧酸，在碱溶液条件 下生成羧酸盐，另一分子醛被还原成醇) 与n e f 反应( 一级或二级脂肪族硝基化合物 的盐用酸处理后得到醛或酮) ，后者易发生碱催化的脱水反应，因此在合成上受到 一定的限制。由于路易斯酸能有效地抑制副反应及其多样性，因此在h e n r y 反应 中越来越受到化学家的重视。金属配合物是这样的一种双官能团，它带有路易斯 酸与质子碱的性质，从而使h e n r y 反应顺利进行。 一系列的含有二齿配体的二价金属醋酸盐都可视为一种不对称h e n r y 反应的 催化剂。通过苯甲醛与硝基甲烷的h e n r y 反应的实验也表明，c 2 - 对称的手性二胺 可以与醋酸铜反应生成一种能够催化不对称h e n r y 反应的催化剂。 在金属有机物配合物中，配体的作用类似于路易斯碱，可以给金属提供电子。 过渡金属通过d 轨道和配体发生相互作用形成含d 轨道的金属配合物。配体的碱 性越强，和同一金属离子形成配合物的稳定性也愈强。二胺作为一种较好的碱， 能够很好地与铜离子配位。 一般认为在有机金属催化反应过程中。当反应底物分子结合到金属离子的周围 后，受到金属离子的活化，从而使底物分子处于活化状态，更容易发生相应的反 应。因此，作为催化剂的金属配合物的一个显著特点就是配合物一种是配位不饱 和的，留有空位可以用于结合底物分子，另一种就是含有容易离去的分子或离子 配体，如水分子、溶剂分子等，这样当有底物分子接近时，这些容易离去的配体 就会被底物分子取代。从上面的描述不难看出配位催化反应过程中金属铜离子所 起的作用主要包括：( 1 ) 配位活化作用，铜离子通过与底物分子的结合起来，起到 活化底物分子的作用，从而提供较低能垒的反应途径；( 2 ) 定向定构作用，由于底 物分子与金属铜离子间配位作用的存在，使得底物( 反应物) 分子取向一定，从而决 定反应方向各产物结构的选择性。除此之外，在此配位催化反应中金属铜离子可 能还有促进电子传递的作用【4 9 1 。 为了清楚地表明二胺配体是如何诱导不对称反应的，先要说明姜泰勒 ( j a h n t e l l e r ) 效应对c u ( i i ) 结合性的影唰5 0 】。电子在简并轨道中的不对称占据会导 致分子的几何构型发生畸变，从而降低分子的对称性和轨道的简并度，使体系的 能量进一步下降，这种效应称为姜泰勒效应。也就是中心过渡金属离子中d 电子 云分布的对称性和配位体的几何构型不相协调，导致后者发生畸变，并使中心阳 离子本身的d 轨道的简并度降低，以便达到稳定化程度的提高。但姜一泰勒效应不 能指出究竟应该发生哪种几何畸变，可实验证明，c u 的六配位配合物，几乎都是 拉长的八面体，这是因为，在无其他能量因素影响时，形成两条长键四条短键比 形成两条短键四条长键的总键能要大之故。j t 弯曲的c u ( i d 配体的八面体构形中 产生了四个较强与两个较弱的空间结合位置。结合一个双齿配体l 。2 后，余下两 个较强的顺式的平面结合点与两个较弱的反式垂直的结合点( 图4 2 ，( 1 ) ) 。对于这些 可以同时结合亲电试剂与亲核试剂的配体而言，最具活性的过渡态应该是使亲核 试剂占据垂直于配体平面的较弱的结合点，而亲电试剂则应与配体平面中含有较 1 9 c 2 对称的相转移催化剂的合成及应用 多路易酸结合点中的一个结合，这样反应的活性最高。如图4 2 中的配体b 一样。 同理，由于d 是最稳定的一个，因而它的反应活性最差。虽然b 1 ( 船式) 、b 2 ( 椅 式) 、c 1 ( 椅式) 都观察到具有不对称诱导作用但同时考虑到立体作用与电子作用的 影响，理论更支持b 1 是最有效的一个。 现在我们还不能得到清晰的含有配体的铜配合物的结构图，但通过我们的实 验观察与先前报道的空间与电子效应影响，可以提出一种可能的过渡态模型来解 释反应的选择性问题与结构的优化方案。 此活泼的金属配体能同时结合两种反应物，使具有亲核性的硝基甲烷在垂直 与配体平面的位置与铜离子配合；使苯甲醛上具有亲电性的羰基氧在配体平面中 取代一个醋酸根与铜离子结合，根据e v a n s 提出的理论，这样的过渡态更具活性。 在苯甲醛先与配体结合后，由于分子内氢键的作用，会使醛上的氢总是向着醋酸 根的一面，因而配体平面结构一定。对于后进攻的硝基甲烷，它可以分别从醛的 r e 与s i 面进攻，这关键取决于空间位阻效应与最稳定构象因素。 在二胺与金属配体结合时，为了使结合物的能量最低会产生一定的构型扭曲， 这是由于对称二胺在醛的r e 与s i 面的空间