（有机化学专业论文）两种苯并三唑衍生物的酰化及开环反应研究.pdf

m a s c d i s s e r t a t i o n u d i e so nt h ea c y l a t i o na n d i u n g o p e n i n go ft w o b e n z o r i a z o l ed e r i v 盯i v e s m a s t e rc a n d i d a t e z h o n gz h i y u n d e g r e e s c i e n c em a s t e r m a jo r o r g a n i cc h e m i s t r y d r e g r e ea w a r d i n g z h e j i a n gn o r m a lu n i v e r s i t y s u p e r v i s o r p r o f w a n gx i a o x i a z h e j i a n gn o r m a lu n i v e r s t i y j i n h u a3 2 1 0 0 4 z h e j i a n g p r c h i n a a p r i l2 0 1 0 f l i 两种苯并三唑衍生物的酰化及开环反应研究 摘要 苯并三唑0 3 t h 价格低廉 无毒害而且性质稳定 是一种较为理想的有机合成 辅助试剂 它易于通过加成 缩合等反应引入到多种化合物中 从而制备成它的衍生 物 其衍生物多为固体结晶 易于分离纯化 b t 基团的引入可增加反应活性点 在 发生过需要的反应后 由于苯并三唑本身很好的离去能力 又可根据需要通过合适的 方法将它脱除 并且几乎可以定量回收而得到循环利用 本论文研究了两类苯并三唑 衍生物 即酰基苯并三唑和偕二苯并三唑基芳基甲烷的有关反应 主要包括以下内容 第一部分 研究了酰基苯并三唑酰化n a n 3 的反应 发现在f e c l 3 6 h 2 0 催化下 室温 条件 反应可以当量转化 得到酰基叠氮 进一步研究发现 所制备的酰基叠氮在发 生c u r t i u s 重排过程中 可现场捕获苯并三唑 以良好的收率得到异氰酸酯的等当物 一氨基甲酰苯并三唑 氨基甲酰苯并三唑是结晶状化合物 对湿气较为稳定 比异氰 酸酯便于储存和纯化 其与胺 醇等亲核试剂顺利发生反应可得到脲和氨基甲酸酯 表现出了良好的反应性和应用前景 第二部分 发展了2e q 的苯并三唑与1e q 的 芳香醛在p t s a 的催化下进行缩合合成偕二苯并三唑 即 双苯并三唑基芳基甲烷的 两种异构体 苯并三唑 1 基 芳基甲烷和 苯并三唑 1 基 苯并三唑 2 基 芳基甲烷 的新方法 实验发现合成的 苯并三唑 1 基 芳基甲烷在烯丙基溴化钐的条件下可以 发生开环重排生成取代的苯并三嗪 接着具体研究了该反应的机理 提出了比较合理 的自由基反应机理 关键词 酰基苯并三唑 c u r t i u s 重排 氨基甲酰苯并三唑 偕二苯并三唑 烯丙基 溴化钐 开环重排 苯并三嗪 o 心 s t u d i e so nt h ea c y l a t i o na n dr i n g o p e n i n go f t w ob e n z o r i a z o l ed e r i v a l t i v e s a b s t r a c t b e n z o t r i a z o l e b t h w h i c hi sl o w c o s t n o n t o x i ca n ds t a b l ei nn a t u r e i sa ni d e a l a u x i l i a r yr e a g e n ti no r g a n i cs y n t h e s i s i t se a s yt oi n t r o d u c et h eb e n z o t r i a z o l y l b oi n t oa v a r i e t yo fc o m p o u n d st h r o u g ht h ea d d i t i o na n dc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n t h eb e n z o t f i a z o l e d e r i v a t i v e st h u sp r e p a r e da r eu s u a l l yc r y s t a l l i n es o l i d s e a s yt os e p a r a t ea n dp u n f y t h e i n t r o d u c t i o no fb e n z o t r i a z o l y lg r o u pc a ni n c r e a s et h er e a c t i v ec e n t r e a n da f t e rt h ed e s i r e d r e a c t i o n i tc a l lb er e m o v e dt h r o u g hs u i t a b l em e a n ss i n c ei tb e a r sg o o dl e a v i n ga b i l i t y b e s i d e s t h eb e n z o t r i a z o l ec a nb er e c o v e r e da l m o s tq u a n t i t a t i v e l ya n dg e tr e u s e d t h e d i s s e r t a t i o n i n v e s t i g a t e d t w o t y p e s o f b e n z o t f i a z l o l e d e r i v a t i v e s n a m e l y n a c y l b e n z o t r i a z o l e sa n db i s b e n z o t r i a z o l y lc o m p o u n d s t h em e t h o d sf o rt h es y n t h e s i sa n d a p p l i c a t i o no f t h et w ot y p e so fb e n z t o r a i z o l ed e r i v a t i v e sw e r ed i s c u s s e d t h ed i s s e r t a t i o n t h u si n c l u d e st w op a r t s f i r s t l y 谢t 1 1av a r i e t yo fn a c y l b e n z o t r i a z o l ea st h es u b s t r a t e s t h e a c y l a t i o nr e a c t i o no fs o d i u ma z i d ew a s s t u d i e d i tw a sf o u n dt h a tt h er e a c t i o nc a np r o c e e d h i g h l ye f f i c i e n ta tr o o mt e m p e r a t u r ew i t l lf e c l 3 6 h 2 0a sac a t a l y s t t h ep r e p a r e da c y l a z i d e su n d e r w e n tc u r t i u sr e a r r a n g e m e n ti nt h ep r e s e n c eo fb e n z o t r i a z o l ea n da f f o r d e dt h e c a r b o m o y lb e n z o t r i a z o l e s i ng o o dt oe x c e l l e n ty i e l d s t h ec a r b a m o y lb e n z o t r i a z o l e sa r e c r y s t a l l i n ea n dn o n m o i s t u r es e n s i t i v ec o m p o u n d s i tc a nb eu s e da sas t a b l ei s o c y a n a t e a l t e r n a t i v e w h i c hh a sb e e nd e m o n s t r a t e db yt h er e a c t i o n 晰t l la m i n e s a l c o h o l sa n d h y d r a z i n e st os y n t h e s i z eu r e a s c a r b o m y o le s t e r sa n da m i n ou r e a si ne x c e l l e n ty i e l d s p a r t t w o d e v e l o p e d a f a c i l e a n dc l e a nm e t h o df o r t h e s y n t h e s i s o f b i s b e n z o t r i z a o l 1 y 1 a r y l m e t h a n e sa n d b e n z o t r i a z o 1 y 1 b e n z o t r i a z o l 2 y 1 a r y l m e t h a n e sb yc o n d e n s a t i o no f2e q b e n z o t r i a z o l ea n d1 e q a l d e h y d ei nr e f l u x e dt o l u e n ew i t h i 一 a b s t r a c t p t s aa sac a t a l y s t 3 a r y l 一1 2 4 一b e n z o t r i a z i n ew a so b t a i n e du n e x p e c t e d l yb yt h er e a c t i o n o ft h eb i s b e n z o t r i z a o l 1 y 1 m e t h y l a r e n e sw i t ha l l y l s a m a r i u mb r o m i d ev i ad n g o p e n i n go f b i s b e n z o t r i z a o l 1 y 1 m e t h y l a r e n e s a n d ar e a s o n a b l ef r e er a d i c a lm e c h a n i s mw a s p r o p o s e d k e y w o r d s n a c y l b e n z o t r i a z o l e s c u r t i u s r e a r r a n g e m e n t c a r b o m o y l b e n z o t r i a z o l e s b i s b e n z o t r i z a o l 1 y 1 a r y l m e t h a n e a l l y l s a m a r i u mb r o m i d e r i n g o p e n n i n g r e a r r a n g e m e n t b e n z o t r i a z i n e i i i 一 o 囊 氏t l 目录 摘要 i a b s t r a c t e j录 i 第一章绪论 1 1 1 酰基苯并三唑在有机合成中的应用 1 1 1 1 酰基苯并三唑的制备 1 1 1 2 酰基苯并三唑的 酰化反应 2 1 1 3 墨及d 酰化 4 1 1 4c 酰化 5 1 2b t c x 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 6 1 2 1b t c n 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 6 1 2 2b t c o 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 9 1 2 3b t c s 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 1 1 1 2 4b t c s i 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 12 第二章酰基叠氮的改进制法及其在苯并三唑存在下的c u r t i u s 重排反应研究 1 4 2 1 酰基苯并三唑对n a n 3 的酰化反应 1 4 2 1 1 引言 1 4 2 1 2 酰基苯并三唑对n a n 3 的酰化反应 1 5 2 1 3 实验结果与讨论 一l8 2 2 苯并三唑捕获酰基叠氮c u r t i u s 重排的异氰酸酯的反应研究 1 8 2 2 1 引言 18 2 2 2 苯并三唑存在下酰基叠氮的c u r t i u s 重排反应研究 2 0 2 2 3 实验结果与讨论 2 3 2 3 氨基甲酰苯并三唑对 d 亲核试剂的酰化反应研究 2 4 2 3 1 引言 2 4 2 3 2 氨基甲酰苯并三唑与n o 亲核试剂的反应 2 4 2 3 3 实验结果与讨论 2 7 2 4 本章小结 2 8 第三章偕二苯并三哗的合成及其重排反应研究 2 9 3 1 偕二苯并三唑的合成方法研究 3 0 目录 3 1 1 引言 3 0 3 1 2 偕二苯并三唑的合成反应 3 1 3 1 3 实验结果与讨论 3 3 3 2 偕二苯并三唑在烯丙基溴化钐条件下的重排反应研究 3 3 3 2 1 烯丙基溴化钐的相关反应 3 3 3 2 2 偕二苯并三唑的重排反应及机理的验证 3 3 3 2 3 实验结果与讨论 3 8 3 3 本章小结 3 9 实验部分 4 0 化合物结构与表征 4 4 参考文献 6 5 攻读学位期间发表的学术论文目录 7 4 致谢 7 5 学位论文独创性声明 7 6 l l j f o i 第一章绪论 苯并三唑 简称b t h 是一种无毒害而且性质稳定的氮杂环化合物 是一种非常 有用的合成辅助试剂 l 锕 它易于通过加成 缩合等反应引入到多种化合物中 从而 制备成它的衍生物 因此它的衍生物类型非常丰富 k a 妇k y 课题组对此作了大量的 研究 本文主要介绍两类常见的苯并三唑衍生物 1 酰基苯并三唑的合成及其作为 优良的酰化试剂对 c l 一 乒等亲核试剂的酰化 12 介绍了b t c x 为离去基团 型衍生物的合成以及在有机合成中的应用 1 1 酰基苯并三唑在有机合成中的应用 酰基苯并三唑 r c o b t 是苯并三唑基与羰基直接相连的一种苯并三唑衍生物 2 0 0 0 年 k a t f i t z k y 课题组首次报道了一种通用的脂肪族 芳香族和杂环类酰基b t 的 合成方法 并初步研究了它作为酰化试剂对胺类化合物的酰化反应f 4 随后更多复 杂的酰基苯并三唑被运用到有机合成中 目前 酰基苯并三唑可被广泛用作肛酰化 p 酰化 c 酰化及伊酰化试剂 1 1 1 酰基苯并三唑的制备 羧酸与甲磺酰苯并三唑可制得相应的酰基苯并三唑 s c h e m e1 1 1 4 1 o o 口 eta 3 n 冒 r o h 争p s 告r 贝b r c h 3 p h a r o 咖q 绪论 羧酸 二氯亚砜和过量的苯并三唑一锅法生成目标产物 s c h e m e1 2 产率很高 此方法更方便 适用范围更广 钶 n 保护的氨基酸也可用此方法合成氨基酸型酰基苯 并三唑衍生物 5 b l s c 1 2 b t h j 三蔓 b t 呈 叭a n d o rb t 9 s c i s c h e m e1 2 1 1 2 酰基苯并三唑的 酰化反应 o r 1 几b t r 2 n h 2 一 r 3 r 4 n h o r 儿n h r 凡h o r 1 儿n r 2 r 1 r 2 r 3 r 4 a i k y l ar y l h s c h e m e1 3 显 r 7 8 t 2 0 0 0 年时 k a t r i t z k y 课题组初步研究了 酰基苯并三唑与氨水 伯胺 仲胺的反 应 高效地得到相对应的酰胺1 4 1 s c h e m e1 3 以上方法可用于w e i n r e b 酰胺的合成 6 1 如s c h e m e1 4 所示 反应简单快捷 产率高达9 9 足 h 哗删 r 1 b t r 3 t 半 r 且n 朋2 r l 3 s c h e m e1 4 酰基苯并三唑也可以对磺酰胺进行 酰化 7 1 s c h e m e1 5 得到各种不同的 酰 基磺酰胺 产率在7 8 9 8 之间 磺酰胺在n a i l 的作用下室温生成钠盐 然后在回流的 2 1 1 3 r 4 n r o 几 r i 绪论 条件下与酰基苯并三唑反应 o r 2 一n h 2 o r 1 c o b t n a i l t h f r 足节o r 1 a r 舢y land a鬣mino acidd e r i v a r t i v e s 舭 s c h e m e1 5 我们课题组也曾报道过酰基苯并三唑对双亲核试剂肼的反应 饱和酰基苯并三唑 对芳肼中未取代的n i 1 2 进行 酰化反应 而不饱和苯并三唑则会和肼的两个 分别进 行区域选择性的1 2 1 4 力 成 生成2 取代吡唑啉 3 酮 8 s c h e m e1 6 曰 a r n h n h 2 r c b t z t h f r 姒b l a r n h n h 2e i t 3 n t h f s c h e m e1 6 r 贝n a h r a r 2 0 0 7 年 k a t r i t z k y 课题组又发现酰基苯并三唑可以对n a n 3 发生酰化反应 反应在 乙腈中 室温进行 酰基叠氮的产率在7 2 8 8 之间 a p 一不饱和酰基苯并三唑同样地 也可以对n a n 3 进行酰化反应 得到相应的酰基叠氮 9 1 s c h e m e1 7 b t h s o c l 2 显 r o h r 贝b s c h e m e1 7 n a n 3 tc h 3 c n r tr 贝n 3 带有酰基苯并三唑对手性胺的 酰化反应 得到的产物酰胺没有发生消旋化 该 反应己经由对手性0 甲基苄胺的反应得到证实 1 0 s c h e m e1 8 绪论 孓o m h 磊s o c l 2 b t h r m e e t m e 2 c h m e 2 c h 2 0 h 1 1 3s 及仍酰化 s c h e m e1 8 i h 2 n 人p h c h 2 c 1 2 r t 硫代酯是重要的有机中间体 包括合成杂环 多酮和一些带有生物活性的化合物 由 酰基苯并三唑和硫醇或硫酚反应可方便地得到硫代酯 1 1 反应在三乙胺催化下室 温即可进行 产率很高 s c h e m e1 9 受保护的氨基酸以及二肽制得的 酰基苯并三 唑也同样可以得到相应的硫代酯 r 儿0b 肾r 2 百掣一r 几0s r 2 r 堋a r o m c h a t i c s p h h e c t e h 2 c r o a r 0 2 e t o m a t i c c s h 2 c h s c h e m e1 9 k a t r i t z k y 课题组意外地发现酰基苯并三唑与r c f o r m a t s k y 试剂反应时并未得到预 期的p 酮酯 反应中r e f o 册a t s k 试剂中的烷氧基取代酰基苯并三唑中的b t 基团而生成 酯 1 2 s c h e m ei 1 0 也可被视为酰基苯并三唑发生d 酰化反应的应用 a 删舯阳 卜 a r 八b b r z n c h 2 c o o e 1 1 糊i 一 c h 2 c o b t a r g i o e t 丝 曼 a r c o o e t o z n b r s c h e m e1 1 0 4 1 l p 撼 y u x y u i 晡t 嫦题组在2 0 0 9 年时 用取代偶氮苯甲酰基苯并三唑全面的研究了和羟基 的反应 包括醇羟基 糖羟基和甾族化合物上的羟基 反应在t h f 中 d b u 做碱 室 温下就可以完全反应生成相应的酯 文中还提到手性醇参与反应也不会发生消旋化 1 3 s c h e m e1 1 1 r 1 0 删 滋 响h r 1 e 恻 滋孵 r m e 喇 r t h r 1 o m e 1 1 4c 酰化 r 2 t e r p e n y l s u g a ro rs t e r o i d a l r e s i d u e s c h e m e1 1 1 脂肪族砜类化合物的0 碳在丁基锂的作用下可与酰基苯并三唑发生c 酰化反应 从而可得到p 酮砜类化合物 1 4 1 s c h e m e1 1 2 r 1 s 0 2 c h 2 r 2 b t c o r n b u l i 7 8 0 c s c h e m e1 1 2 r 2 酞 r 此外 酰基苯并 唑与g r i g n a r d 试剂及烃基锂等有机金属化合物反应 可合成相 应的酮类化合物 产率很高 1 5 s c h e m e1 1 3 置 r 2 m 蔓e r 1 儿b t 咖音 7 8 t o6 5 0 c r 1 a l k y l u n s a t u r a t e d h e t e r o a r y l r 2 a l k y l h e t e r o a r y l m m g b r o rl i o u r 1 r 2 s c h e m e1 1 3 另外 硝基烷烃类化合物在叔丁醇钾作用下与酰基苯并三唑发生c 酰化反应 制 绪论 得a 硝基酮类化合物 产率3 9 8 6 t 1 6 1 s c h e m e1 1 4 r 2 八n 0 2 t b u o k d m s o r t r 1 c o b t s c h e m e1 1 4 2 0 0 9 年 t o s h i y u k i 4 组在合成c h a f u r o s i d e s a a n db 分子时都运用了苄氧基苯甲酰 基苯并三唑对中间体甲基酮进行c 酰化 反应是在k h m d s 条件下 t h f 中 7 8 0 c 进 行的 最终产率6 8 1 7 1 s c h e m e1 z 5 7 8 0 3 k h m d s t h f s c h e m e1 1 5b n 吖三一0 8 n b n o o 鼎n o o o b n 通过以上文献可知 酰基苯并三唑分子中苯并三唑基较易离去 是一个很好的酰 化试剂 可与各种亲核试剂反应 在有机合成中有着广泛的应用 1 2b t c n 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 1 2 1b t c n 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 b t c n 型苯并三唑衍生物是一类重要的胺烷基化试剂 其制备方法简单 且衍 生物种类较多 应用范围广泛 由b t h 脂肪醛与芳胺缩合制得的苯并三唑衍生物川 胺烷基苯并三唑易被 n a b s 还原 或者用格氏试剂将苯并三唑取代得到芳胺单烷基化产物 运用不同的醛 可以得到一系列不同的 取代产物 1 8 s c h e m e1 1 6 6 j 一q i 绪论 h 脊x s c h e m e1 1 6 二取代的芳胺在有机合成中也有着重要的应用价值 苯并三唑也能辅助合成该化 合物 苯并三唑基甲基芳胺和g r i g n a r d 试剂反应得到m 二烷基芳胺 1 9 1 s c h e m e1 1 7 b i c h 2 0 h 瞅 一b l t n r l 垦塑丕笾 r n a b h 4 伯胺的单烷基化常常要涉及到s c h i 蹶的制备及还原 然而这类亚胺有时会分解 或者聚合 除非碳原子或氮原子上带有芳型2 0 2 1 选择性地将脂肪伯胺转化成非对称 的仲胺可用g d 盟a r d 试剂和1 烷基氨基 甲基 苯并三唑反应得到 2 0 反应操作简单 而且反应条件温和 特别是产物单一 可仅得到单烷基化产物 s c h e m e1 1 3 r n h 2 虬b t s c h e m e1 1 3 r 2 m g x r 2 八n r 1 h 吲哚和吡咯的氮烷基化常常是通过与强碱作用生成的氮负离子来完成的 2 矧 有 的得到单一产物 但有的又得到碳烷基化产物 区域选择性由金属阳离子 溶剂和烷 基化试剂等多种因素决定 2 2 b 相对来说 通过引入苯并三唑基作辅助基团对于合成 各种氮取代的杂环化合物是一种相当有效方法 如s c h e m e1 1 6 所示 杂环胺首先 与氯甲基苯并三唑发生亲核取代反应 得到苯并三唑取代的胺衍生物 接着用丁基锂 处理并进一步和各种亲电试剂反应 可得到多种0 杂环胺烷基苯并三唑 随后格式试 剂取代苯并三唑基团生成相应的 烷基取代杂环胺化合物 2 3 1 通过该方法吲哚 吡 咯 咔唑 苯并咪唑等杂环都可得到相应的氮取代化合物 厂i r rn a 2 绪论 s c h e m e1 1 6 1 1 二烷基肼类化合物是合成取代吲哚 2 4 1 脒2 5 1 四嗪 2 6 1 二苯氮口7 1 等杂环化合 的重要原料 而另一些取代肼则有神经保护功能 2 8 很多文献报道了1 1 二取代肼 的合成方法 但是都有相应的局限性 而苯并三唑参与的反应使其合成更为简便 2 9 1 如s c h e m e1 1 7 所示 凡一一a n 贝 o r l h p h h 叭科k r 一b 3 凡嵩 而另一种具有代表性的b t c n 型苯并三唑衍生物 n 酰胺烷基苯并三唑则是良 好的酰胺化试剂 它可以顺利的对活泼亚甲基化合物 醇和硫醇 氨基 芳香化合物 进行酰胺烷基化 如s c h e m e1 1 8 所示 活泼亚甲基化合物易于取代a 酰胺烷基苯 并三唑的b t 基团 从而发生酰胺烷基化 硝基甲酸酯中的活泼亚甲基也可被q 酰 胺烷基苯并三唑进行酰胺烷基化 3 0 8 1 一 型附垦岫 一 n盯 鳖氍 坐洲堕队 一 协 盟 唧 些 酣 肼一 忱b 一卧旧 晕l 棚啪 一 9 h 似 董1 一k n h 景 j 产 o b 工n 员r h 0 2 n 1 眶 o o 丫y 咖 0 0 一 r 15 p n 0 2 p h r 2 p h r 3 y 汨 0 0 一 s c h e m e1 1 8 o 八p h 哟舭n 员r e t h 我们课题组也报道过a 一酰胺烷基苯并三唑在s m l 3 的催化剂下 成功地实现了对 1 3 二羰基化合物的酰胺烷基化 产率高达9 2 3 l s c h e m e1 1 9 r 人b t 呲 r 2 r 3 u 0 0r 詈r 3 r 人呲o r r 3 u r 爿罴 印 s c h e m el 一1 9 1 2 2b t c o 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 当苯并三唑的a 位同时连有芳基或杂芳基和烷氧基时 仅 c 上的氢具有足够的酸 性可以被质子化 所以a 烷氧基苯并三唑可以在丁基锂的作用下生成碳负离子 接着 和一系列亲电试剂如卤代烃 醛 酮 亚胺和氯硅烷反应 再经过稀盐酸水解得到相 应的各种取代酮化合物f 3 2 s c h e m e1 2 0 9 口 j n o 也 艮 r 人甲o p h 虬r 善 r 个 绪论 s c h e m e1 2 0 r i b r h 曰p h 八 n h p h i p h 显 s i m e 2 r 1 当a 一烷氧基苯并三唑在丁基锂的作用下生成碳负离子与a 1 3 不饱和酮反应时的 选择性也有报道 当碳负离子与a 一环己烯酮反应时 反应专一地进行l 4 力口成 而当 碳负离子与反式查尔酮反应时 反应没有选择性 同时进行了1 2 1 4 力口成 可能 是查尔酮丫 位的空间位阻起了作用 3 3 s c h e m e1 2 1 h v1 lo p hj c 5 h 1 1 洚o s c h e m e1 2 1 h 婪 h 2 0 伊烷氧基酮是抗生素和甾族化合物骨架结构的组成部分 3 4 也是制备伊羟基酮和 反式一1 3 二醇的前驱体 目前文献已报道了多种合成伊烷氧基酮的方法 3 5 其中由泓 烷氧基苯并三唑在l e w i s 酸催化下与1 3 一二羰基化合物发生亲核取代反应制备相应的 伊烷氧基酮就是一种较为有效的方法 3 6 j s c h e m e1 2 2 l o 一 剐 且 乒 r r 昔 h 绪论 枞 r 3 z n b r 2 c h 2 c 1 2 s c h e m e1 2 2 n 0 1 1 2 3b t c s 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 类似地 a 烷硫基苯并三唑也可以作为酰基负离子的前驱物 在丁基锂作用下 脱去质子 与各种亲电试剂如卤代烷烃 醛 酮 苯酯 a p 不饱和酯以及异氰酸酯 等发生亲核取代反应获得多官能团取代的苯并三唑烷基甲硫醚衍生物 3 7 这些化合物 在稀硫酸中水解得到多官能团取代的仅一酮类化合物 a 烷硫基苯并三唑与a p 一不饱和 酯反应时选择性地发生1 4 力日成 s c h e m e1 2 3 s 艾b r 2 x 肆 笔 r i 9 i l r 2r 1 飞z1 莳 旷b t h s m e m e o h i h 2 0 喇k hr 一o h 一 r 1 八p h r2 h2s04r 2 i 耐詈 吝r i h me o h h 2 0w h 2 s 0 4r 1 p h b t 卑s 竺型墼 产人n h p h h 2 s 0 4 c 0 2 b u e s b m e o 面h h 2 0 r 夕 o 彳k n h p h 即丫v 2 鼬 o l s 洲 解 绪论 a 烷硫基苯并三唑还可以对芳香化合物进行硫烷基化反应 如如s c h e m e1 2 4 所 示 q 烷硫基苯并三唑在z n b r 2 条件下 乙醚溶剂中1 0 小时反应得到硫烷基化的芳 香化合物 3 踟 产率中等 该反应与传统的反应相比具有条件温和 起始原料稳定和易 得等优点 b i t a r h z n b r 2e t 2 0a i r r s p h i 两矿r 人s p h 1 2 4b t c s i 型苯并三唑衍生物在有机合成中的应用 硫脲化合物因具有抗菌消炎等活性使其在药物化学中得到广泛的应用 3 9 1 同时它 也是合成五元或六元杂环化合物非常有效的中间体 加1 一直以来 其合成方法不断被 研究报道 4 1 1 其中 k a t r i t z k y 课题组就报道了硅基取代的苯并三唑衍生物经三步反 应制备不对称硫脲化合物 s c h e m e1 2 5 4 2 1 c 八sa 咐 3 卧八sb 严b 贝n r 1c i 八a 咐 m e 3 卧八b 严b t 贝n r 1 r n h r 2 s c h e m e1 2 5 三甲基硅甲基苯并三唑可以方便地由苯并三唑和三甲基氯硅烷反应得到 它经丁 基锂处理后 可与卤代烃或a p 不饱和酮发生取代或加成反应 得到多种0 硅基烷基 苯并三唑衍生物 4 3 进而转变为0 羟基苯并三唑和q 一苯并三唑基酮 s c h e m e1 2 6 1 2 r n h s 2 n r r b 八争竺一 a 妒m e m e 由e l r l x r 勺酽矗戡工帮e署b 共碧e 壶b 始 s c h e m el 2 6 综上所述 b t c x 型苯并三唑衍生物作为各种杂原子烷基化试剂 如胺烷基化 试剂 酰胺烷基化试剂 烷氧化试剂 酰氧烷基化试剂 硫烷基化试剂 硅烷基化试 剂等应用于有机合成中 其中几乎所有的b t c x 型苯并三唑衍生物杂原子烷基化试 剂都有如下优点 原料易于制备 且比相应的a 氯代或a 溴代类似物稳定 反应条 件温和 产率较传统方法高 副产物苯并三唑容易除去 分离提纯产物简单等 b t c b t 型苯并三唑衍生物作为一种特殊的b t c x 型苯并三唑衍生物 它的合成方法 以及 可以发生亲核取代 加成 消除等多种反应引起了我们的研究兴趣 心一m e 厂卜 m 眦 s铲m 一 0 第二章酰基叠氮的改进制法及其在苯并三唑存在下的c u r t i u s 重排反应研究 酰基苯并三唑作为一种酰化试剂得到重视始于2 0 0 0 年 k a t r i t z k y 课题组报道了制 备各类脂肪族 芳香族和杂环类酰基苯并三唑的普遍的合成方法 并研究了它作为酰 化试剂对胺类化合物的酰化反应 4 1 研究结果表明 酰基苯并三唑作为酰化试剂用于 制备酰胺 不仅反应条件温和 而且可以获得非常满意的收率 此外 酰基苯并三唑 用于肽链的酰化反应研究以长达十年之久 4 4 a b 现已被成功的应用于制备甲酰胺 4 4 c 氟乙酰胺 删 草酰胺 酰基苯并三唑稳定 有良好的晶形 用于酰化反应时反应 温和 l6 1 这使得它酰氯相比具有一定的优势 2 1 酰基苯并三唑对n a n 3 的酰化反应 2 1 1 引言 有机叠氮化合物很早就引起了人们极大的注意 原因在于它的合成和性质都具有 显著特点 合成方法多而新颖 产率颇高 用途极其广泛 一方面它可以合成多种杂 环化合物1 4 5 及其他化合物 另一方面有些叠氮化合物本身就可作为重要的药物 例如 a t z 3 一叠氮一3 一脱氧胸苷 m 等是目前抗艾滋病的优良药物 全世界推广使用 发 展极为迅速 而酰基叠氮化合物是重要的有机叠氮化合物之一 它是一种重要的有机 合成中间体 可用于制备酰胺 合成杂环化合物 经c u r t i u s 重排形成异氰酸酯并由 其合成胺 氨基甲酸酯和脲等 这些化合物的重要应用之一是作肽键形成的活化剂h 7 1 酰基叠氮通常是直接由羧酸在酸致活剂作用下直接合成或者是由事先制备好的 羧酸衍生物如酰氯 4 8 制备而来 而前者一锅法制备酰基叠氮则得到了广泛的研究 到 目前为止 可以使用的酸致活剂就有氯甲酸乙酯 4 9 二苯基磷酰基叠氮 5 0 1 苯基二 氯磷酸盐 5 l s o c l 2 d m f 5 2 1 n c s p h 3 p 5 3 1 氰脲酰氯 5 4 1 3 4 5 三氟苯硼酸 5 5 1 三 光气 5 6 三氟化二 2 甲氧基甲基 硫胺 5 7 埽口三氯乙腈 三苯基膦 5 8 但该类反应一般都 需要很长的时间 而且一般都需要比较苛刻的条件 无水无氧条件 尤其是在产物分 1 4 第二章酰基叠氮的改进制法及其在苯并三唑存在下的c u r t i u s 重排反应研究 纯化时都需要柱色谱纯化 这对于有些易分解的酰基叠氮是不适合的 k a t r i t z k y 课题组 9 于2 0 0 7 年报道了用酰基苯并三唑酰化n a n 3 得到酰基叠氮 文献 中指出例如酰氯这种活性羧酸衍生物难以由含有氨基 羟基取代 不饱和的 芳香杂 环酸和其他含有敏感官能团的酸制备 而酰基苯并三唑则可以由羧酸和甲磺酰苯并三 唑以很高的产率获得 酰基苯并三唑和1 5e q 的n a n 3 f f j 腈中室温反应1 6 d 时得到酰 基叠氮 产率为7 2 8 8 文章中还尝试了氨基酸型酰基苯并三唑制备氨基酸型酰基 叠氮 并对产物的构型进行了研究 发现反应中产物的构型保持 但是该方法制备酰 基叠氮仍不能避免使用柱色谱进行分离提纯 使得该方法不能适用于大量制备 2 1 2 酰基苯并三唑对n a n 3 的酰化反应 鉴于文献报道的酰基苯并三唑对n a n 3 进行酰化时间较长 分离提纯不够简便 我们考虑优化实验条件使反应能够完全 避免使用柱色谱提纯酰基叠氮而使得活泼的 酰基叠氮分解 文献报道 使用酰基苯并三唑对吲哚 噻吩进行f r i e d e l c r a g s 酰基化 反应时采用r i c h 催化 5 9 1 于是我们考虑用l e w i s 酸催化苯甲酰基苯并三唑与n a n 3 的反 应 我们尝试了多种l e w i s 酸 如t a b l e2 1 e n t r yl 所示 值得注意的是 当催化剂为 f e c l 3 6 h 2 0 用量为2 0 m o l 时 反应完全转化 考虑到其价廉易得 无毒性 更符 合绿色合成的要求 我们最终选定以f e c l 3 6 h 2 0 为催化剂 同时我们也研究了溶剂对 该反应产率的影响 以2 0 m o lf e c l 3 为催化剂 当溶剂换为乙酸乙酯 乙醇时反应 时间大大加长 t a b l el e n t r i e s9 1 0 溶剂为二氯甲烷 叔丁醇时 反应不能完全转化 t a b l e1 e n t r i e s7 1 1 而四氢呋喃 乙腈 d m f 沸点偏高 蒸除溶剂时存在使酰基 叠氮分解的隐患 t a b l el e n t r i e s6 8 1 2 o r 儿瞰 n a n 3 s c h e m e2 1 q l e 55m l n 4 3 4 5 4 2 4 3 州9 0 7 瓯 i f 2 05r m noilu蚓81 8 i 弋 l g 55m l n 6 3 6 5 9 1 9 刚 卜l h 55r a i n 7 1 7 2 7 0 7 2 删 9 4矿 l p 1 i5 5m i n 6 4 6 6 6 8 6 c 1 9 2 一 0 2 n l l o l i 55m m 一 5 2 5 4 6 0 6 2 9 8 0 t 2 融1 k 5 5 疵 掣 1 2 6 8 8 1 3 0 认 1 1 2 02 0m i n 8 3 8 5 8 2 8 3 p 1 8 2 1 4 入l m 2 0lh r 7 1 7 3 d e c m p 4 8 8 5 1 5 a 1 9 叭1 n 2 02h r 8 5 8 7 d e c m p f 4 8 9 0 1 6氏 l o2 01 0m i no i l 7 4 4 3 t 7 杳 1 p 55 砒6 8 川明 1 8 n c 6 h 1 3 l q 2 05m i no i l t 6 叫 5 3 d 4 y i e l d sw e r ei s o l a t e dy i e l d sa n db a s e d nn a c y l b e i l z t r i a z 1 e s i i l c m p l e t ec n v e r s i n ft h es a r t i n g n a r o y lb e n z o t r i a z o t ew a so b s e r v e d t h e r e f o r ep r o d u c t2 ch a dt ob ei s o l a t e db yc o l o m nc h r o m a t o g r a p h y 第二章酰基叠氮的改进制法及其在苯并三唑存在下的c u r t i u s 重排反应研究 u s i n gk a t r i t z k y sm e t h o d d p r o d u c t2 qw a sn o to b t a i n e di ni t sp u r ef o r ma n dw a sc o n t a m i n a t e db y n h e x y l 1 h b e n z o d 1 2 3 t r i a z o l e 1 e a r b o x a m i d er e s u l t i n gf r o mc u r t i u sr e a r r a n g e m e n t 2 1 3 实验结果与讨论 由t a b l e2 2 可知 n a n 3 与一系列的酰基苯并三唑都能顺利反应 得到相应的 酰基苯并三唑 t a b l e2 2 e n t r i e s1 1 7 与k a t r i t z k y 课题组的研究相比 在f e c l 3 6 1 1 2 0 的催化下 反应时间大大缩短 多数反应由原来的1 6 小时缩短到5 分钟 产率有 进一步的提高 尤其是避免了柱色谱的使用 优势大为增强 苯甲酰基苯并三唑和苯基上带有吸电子基团的苯甲酰基苯并三唑在5 m m o l f e c l 3 6 h 2 0 的催化下5m i n 内能实现对n a n 3 的酰化反应 产率为7 1 9 4 t a b l e2 2 e n t r i e s1 6 8 1 0 同样的条件也适用于p 甲基苯甲酰基苯并三唑 o 甲基苯甲酰基苯 并三唑 d 氯苯甲酰基苯并三唑 2 一呋喃酰基苯并三唑 仅 萘甲酰基苯并三唑和c 金 刚烷甲酰基苯并三唑 t a b l e2 2 e n t r i e s2 3 7 1 1 1 2 1 7 对于苯基上有强吸电子基团 如p 甲氧基苯甲酰基苯并三唑则需要2 0 m o lf e c i a 6 h 2 0 催化 反应才能完全转化 t a b l e2 2 e n t r i e s4 5 同时该方法也适用于a b 一不饱和酰基苯并三唑 2 0 m o l f e c l a 6 h 2 0 催化 反应1 0m i n 2h 产率7 4 9 0 t a b l e2 2 e n t r i e s1 3 1 6 但是 需 要指出的是 在我们尝试脂肪族酰基苯并三唑为底物时 反应后处理过程中同时也伴 随了逆反应使得反应没有获得理想的结果 t a b l e2 2 e n t r i e s1 8 总之 在5 2 0 m o lf e c l 3 6 i 1 2 0 催化下饱和的芳香族酰基苯并三唑和0 c p 不饱和 酰基苯并三唑都能将n a n 3 酰化完全 使得后处理纯化过程简化 不需要使用柱色谱 提纯 该方法反应条件温和 操作简单 产率高 为酰基叠氮的合成提供了一条便捷 有效的路线 2 2 苯并三唑捕获酰基叠氮c u r t i u s 重排的异氰酸酯的反应研究 2 2 1 引言 酰基叠氮化合物发生c u r t i u s 重排反应是指酰基叠氮中羰基的仅 碳原子重排到邻 第二章酰基叠氮的改进制法及其在苯并三唑存在下的c u r t i u s 重排反应研究 位的氮原子上 同时失去氮气得到重排产物异氰酸酯 如在非质子溶剂中进行 可得 到较高收率的异氰酸酯 而在水 醇或胺等中发生亲核反应 不同的亲核试剂进攻得 到胺 氨基甲酸酯和脲等得到不同的产物 异氰酸酯再环化也是一类重要反应 常用 于制备杂环化合物 合成五元环或七元环 6 1 如 c u r t i u s 重排反应能够用于新型酰胺衍 生物的制备 c u r t i u s 重排反应的研究发现 有以下物质经常作为亲核试剂 1 水作为亲核试剂 异氰酸酯不很稳定 在水中迅速