（材料学专业论文）聚L乳酸的制备工艺及结晶行为的研究.pdf

硕士学位论文 摘要 摘要 聚 l 乳酸 p l l a 因其良好的生物相容性和可生物降解性 已应用 于骨科替代材料等领域 p l l a 的性能取决于其分子量及晶体结构 而制 备工艺及后续热处理直接决定了p l l a 材料的分子量 结晶度及晶体形 态 因此对于p l l a 的制备工艺及结晶性能的研究十分必要 本文对以l 一乳酸为原料 采用水洗 重结晶法纯化l 丙交酯 并以辛 酸亚锡为催化剂 使l 丙交酯开环聚合得到聚 l 乳酸p l l a 材料 通过 对聚合条件的调控 研究了催化剂添加量 反应温度 反应时间对所得 p l l a 分子量的影响 实现了高分子量聚l 乳酸的可控聚合 纯化后的 p l l a 2 1 0 熔融后于9 0 1 4 0 范围内进行等温结晶 利用a v r a m i 聚合物 结晶动力学模型及l a u r i t i z e n h o f f m a n n 理论对p l l a 结晶机理进行讨论 将p l l a 熔融 保温一定时间后 以不同的冷却速率冷却 研究了冷却速 率对结晶度 玻璃化转变温度 晶体形貌的影响 结果表明 催化剂用量 聚合时间 聚合温度对聚l 乳酸的分子量 有着较为显著的影响 开环聚合制备p l l a 的最佳工艺条件为 反应时间 为2 4 小时 催化剂摩尔比为1 1 2 0 0 0 反应温度为1 4 0 等温结晶温 度在9 0 1 4 0 范围时 a v r a m i 指数为3 0 a 0 1 4 p l l a 结晶以球晶形式生 长 结晶速率最大值出现在1 0 8 左右 利用l a u r i t i z e n h o f f m a n n 理论对 p l l a 的等温结晶机理进行了分析 研究表明结晶r e g i m ei i 和r e g i m e i i i 的转变温度为1 1 8 左右 成核常数k g i i 和k g i i i 分别为6 0 2 5 x 1 0 5 k 2 和1 3 0 7 x 1 0 6 k z 且k g i i i k g i i 为2 1 7 接近2 与l a u r i t i z e n h o f f m a n n 理论一致 非等温结晶的冷却速率决定了p l l a 的结晶度及玻璃化转变温 度 玻璃化温度和结晶度随着降温速率的降低而增大 p l l a 在低的降温 速率 2 m i n l 下的结晶在l 1 8 0 伴随有结晶区域的转变 关键词 l 丙交酯 聚 l 乳酸 聚合 等温结晶 非等温结晶 球晶 硕 学位论文 a b s t r a c t a b s t r a c t p o l y l l a c t i d e p l l a w i t ht h em e r i t so fg o o db i o c o m p a t i b i l i t ya n d b i o d e g r a d a b i l i t y h a sb e e n a p p l i e d t ob o n e r e p l a c e m e n t m a t e r i a l t h e p e r f o r m a n c eo fp l l a r e s tw i t hi t sm o l e c u l a rm a s sa n dc r y s t a lp r o p e r t yw h i c h i sc o n t r o l l e db ys y n t h e s i z et e c h n i q u e sa n dh e a tt r e a t m e n t s oi ti s v e r y i m p o r t a n tt or e s e a r c ht h es y n t h e s i z et e c h n i q u e sa n dc r y s t a lp r o p e r t yo f p l l a i nt h i sp a p e r h i 曲p u r i t ya n dh i g hy i e l dl l a c t i d ew a sp r e p a r e db yu s i n g t h en e wp u r i f i e dm e t h o d a n dp o l y l l a c t i d e w a ss y n t h e s i z e db yr i n g o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o nw i t ht h ec a t a l y s ts n o c t 2 t h ee f f e c t so fp r e p a r e dm e t h o do f l 1 a c t i d e c a t a l y s t t i m ea n dt e m p e r a t u r eo nr e a c t i o nw e r er e s e a r c h e d p l l a w a sb e e nm e l ta t210 a n dt h e ni s o t h e r m a lc r y s t a l l i z a t i o nw a sb e e nm a d ei n t e m p e r a t u r e9 0 14 0 c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c so fp l l aw a si n v e s t i g a t e db y a v r a m ie q u a t i o na n dl a u r i t z e n h o f f m a n nt h e o r y d i f f e r e n tc o o l i n gr a t ew a s u s e df o ri n v e s t i g a t et h ee f f e c to fn o n i s o t h e r m a lc r y s t a l l i z a t i o nc o n d i t i o nt o c r y s t a l l i n i t y g l a s st r a n s i t i o nt e m p e r a t u r ea n dc r y s t a ls h a p eo fp l l a r e s u l ts h o w st h a t t h ea m o u n to fc a t a l y s t r e a c t i o nt i m ea n dr e a c t i o n t e m p e r a t u r eh a v ei n f l u e n c eo nt h em o l a rm a s so fp l l a t h eb e s tr e a c t i o n c o n d i t i o ni st h a ta m o u n t i n gc a t a l y s t1 12 0 0 0a n dr e a c t i n ga tt h et e m p e r a t u r e o f14 0f o r2 4h o u r s p l l ae x h i b i t sa na v r a m ic r y s t a l l i z a t i o ne x p o n e n tn 3 0 0 1 4i ni s o t h e r m a lc r y s t a l l i z a t i o ni nt h er a n g ef r o m9 0 t o1 4 0 s o c r y s t a l o fp l l a g r o w s a sab u l bf o r m s h a p e a c c o r d i n g t o h o f f m a n l a u r i t i z e nt h e o r y t w oc r y s t a l l i z a t i o nr e g i m ea r ei d e n t i f i e dw i t ha t r a n s i t i o nt e m p e r a t u r eo c c u r r i n ga ta r o u n d1 18 c r y s t a l l i z a t i o nc o n s t a n ti s t h a t k g i i 6 0 2 5 10 5 k 2 k g i i i 1 3 0 7 x 10 6 k 2 a n dt h ev a l u eo f k g i i i k g i i i s2 17 i nn o n i s o t h e l t n a lc r y s t a l l i z a t i o nh e a tt r e a t m e n t t h eg l a s st r a n s i t i o n t e m p e r a t u r eo fp l l ad e c r e a s e sw i t hi n c r e a s eo fc o o l i n gr a t e a n dt h e c r y s t a l l i n i t ya tt h ee n do fc r y s t a l l i z a t i o ni n c r e a s e sw i t hd e c r e a s i n gc o o l i n gr a t e c r y s t a l l i z a t i o np e r f o r m e da tl o w e rc o o l i n gr a t e s 2 m i n l i sa c c o m p a n i e d b yav a r i a t i o no ft h ek i n e t i c sa r o u n d1 18 k e y w o r d s l l a c t i d e p o l y l l a c t i d e i s o t h e r m a lc r y s t a l l i z a t i o n n o n i s o t h e r m a lc r y s t a l l i z a t i o n b u l bc r y s t a l i i 原创性声明 本人声明 所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果 尽我所知 除了论文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果 也不包含为获得中南 大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料 与我共同工作的同志对本 研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明 作者签名 建刽堕 日期 年 月一日 学位论文版权使用授权书 本人了解中南大学有关保留 使用学位论文的规定 即 学校有权 保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文 允许学位 论文被查阅和借阅 学校可以公布学位论文的全部或部分内容 可以采用 复印 缩印或其它手段保存学位论文 同时授权中国科学技术信息研究所 将本学位论文收录到 中国学位论文全文数据库 并通过网络向社会公 众提供信息服务 作者签名 之益丢迢导师签名 硕士学位论文第一章文献综述 1 1 前言 第一章文献综述弟一早义伴仄琢尬 生物材料 又称为生物医用材料 是指以医疗为目的 具有特殊性能 特种功能 用于诊断 治疗 修复或替换人体缺损组织器官以及增进组织器官功能的材料l l 捌 生物材料作为生命科学与材料科学的交叉学科 其研究内容涵盖了医学 生物学 材 料学 力学 工程学等领域 生物材料在其发展过程中经历了三个阶段 第一代生物 材料出现于二十世纪中期 主要是生物惰性材料 第二代生物材料则以生物活性材料 为代表 而第三代生物材料则是基于细胞和分子水平的生物活性复合材料 3 j 生物材 料在不同历史时期 不同的使用领域中有着不同的功能和意义 但是 不论如何 生 物材料都必须具备以下这些性质 具有良好的生物相容性 在人体组织中无明显炎性 免疫性及细胞毒性 化学性质稳定 在人体内的复杂化学环境下要保持性质稳定 不 与人体组织液反应 并能抵抗体液 血液及蛋白酶的作用 材料应具备合适的物理机 械性能 在体内不应有变形 断裂 针对不同使用目的 生物材料还应具备一些特定 的性能 4 生物材料研究的最终目标是用人工材料替代或修复受损的人体器官或组织 并且 实现其生理功能 长期以来 人们一直希望致力于研究能够使损伤 病变组织或器官 完美重现和再生的材料和装置 2 0 世纪8 0 年代以来 一类新的 具有激发 促进人 体组织自身修复和再生作用的第三代生物活性复合材料研究开始兴起 这类生物活 性复合材料能够激发 主动诱导人体组织的自身修复 再生能力 从而达到使病变组 织 器官最终完全或主要是由再生的自身天然健康组织或器官所取代的治疗目的p j 成为生物医学材料未来发展最具有活力的方向之一 1 2 生物材料的分类 在实际的应用中 生物材料种类繁多 但在医学临床上得到广泛应用的不过几十 种 涉及材料学科的各个领域 6 依据不同的分类标准 生物材料又可以分为不同的 类型 根据材料与人体的接触程度 可将生物材料分为i 类 类 i i i 类生物材料 l j i 类生物材料主要指的是只与人体皮肤表面接触 对人体的生理功能起辅助作用的材 料 包括矫姿带 拐杖等 类生物材料指暂时与人体内组织接触的材料 如手术器 械 i 类生物材料则是指需要植入人体内部或长期与人体内组织接触 从而起到治疗 修复作用的材料 包括各类缝合线 骨科内固定材料 药物载体等 根据材料的材质 又可将生物材料分为生物医用金属材料 生物医用高分子材料 生物医用无机非金属 材料 生物医用复合材料及生物医用衍生材料等 3 j 根据材料的用途 可将生物材料 硕士学位论文第一章文献综述 分为内固定材料 缝合材料 组织工程支架材料及组织器官替代材料 1 2 1 生物医用金属材料 金属作为自然界中普遍存在的一种物质 早在人类诞生初期就已经被当作材料来 使用 在生物医用领域 金属材料同样得到的广泛的应用 生物医用金属材料 又可 称为医用金属材料或外科用金属材料 是指用作生物医学领域的 以金属及合金为主 要成份的材料 3 金属材料最大的优点在于它具有很高的机械强度和抗疲劳性能 是 临床应用最为广泛的承力植入材料 利用其良好的机械性能 生物医用金属材料被用 于硬组织 软组织修复固定 人工器官 及外科辅助器材等诸多方面 但是 作为生 物医用材料 仅仅拥有良好的机械性能是远远不够的 还要求材料具有良好的生物相 容性 同时 生物体内理化环境复杂 这使得生物医用材料还必须具有优良的耐腐蚀 性 而现今 生物医用金属材料在应用中的主要问题也正是由于生理环境的腐蚀造成 金属离子向周围组织扩散以及导致的材料自身性质的退变 金属离子的扩散可能导致 毒副作用的产生 而材料自身性质退变则会引起材料功能失效 目前 已经用于临床 的医用金属材料主要有不锈钢材料 钴基合金 钛基合金三大类 特别是不锈钢材料 具有机械性能好 生物相容性好 成本低等优点 应用十分广泛 除了这三大类材料 外 一些形状记忆合金 贵金属 纯金属钽 铌 锆等也有一定的应用 1 2 2 生物医用高分子材料 生物医用高分子材料是生物医用材料中民展最早 应用最广泛 用量最大的材料 也是一个正在迅速发展的领域l7 生物医用高分子材料主要有天然高分子材料和人工 合成高分子材料两个类 该材料在应用中也必须满足生物医用材料所必备的性质 如 生物相容性 无毒无副作用 及其它一些物理化学性质 按性质分 生物医用高分子 材料又可细分为可降解型和非降解性两类 对于可降解性生物医用高分子材料 它们 可以在生物环境作用下发生结构破坏和性能退变 同是要求降解产物无毒副作用 并 能通过正常的新陈代谢排出体外 或者被机体吸收利用 这类材料主要应用于药物释 放载体 组织工程支架 骨修复内固定器具等领域 常见的可降解生物医用高分子材 料包括胶原 壳聚糖 甲壳素 纤维素 聚氨基酸 聚乙烯醇 聚乙醇酸 聚乳酸 聚己内酯等 而非可降解材料则要求其在使用过程中保持分子结构的稳定 不发生降 解 交联或物理磨损 还必须具有良好的机械性能 虽不要求材料的绝对稳定 但少 量的降解产物必须是无毒副作用 同时少量的降解不能导致材料整体的灾难性破坏 这类材料主要用于人体软 硬组织的修复体 人工器官 人造血管 接触镜 膜材 粘接剂和管腔制品等方面 高分子材料由于其种类繁多 通过链结构的改变即可对整 2 硕士学位论文第一章文献综述 体性质进行调节 且原料来源广泛 多数原料由自然晃的动植物中获得 对环境保护 有利 因此成为近年来的研究热点 1 2 3 生物医用无机非金属材料 生物医用无机非金属材料 主要包括各类陶瓷 玻璃 碳素等无机非金属材料瞒一 由于陶瓷类材料为生物医用无机非金属材料中用量最大 种类最多的一类 所以生物 医用无机非金属材料也可称为生物陶瓷 这类材料的化学性能稳定 具有良好的生物 相容性 如羟基磷灰石的成分结构与天然骨的成份十分接近 具有优良的生物相容性 一般说来 生物陶瓷主要包括惰性生物陶瓷 活性生物陶瓷和功能活性生物陶瓷三类 其中功能活性生物陶瓷是近年来提出的一个新概念 随着生物陶瓷材料研究的深入和越来越多医学问题的出现 对生物陶瓷材料的要 求也越来越高 原先的生物陶瓷材料无论是生物惰性的还是生物活性的 强调的是材 料在生物体内的组织力学环境和生化环境的适应性 而现在组织电学适应性和能参与 生物体物质 能量交换的功能己成为生物材料应具备的条件 因此 又提出了功能活 性生物材料的概念 引 包括模拟性生物陶瓷材料 1 m 1 2 和带有治疗功能的生物陶瓷复合 材料u 副两类 生物陶瓷以其优良的生物相容性和较高的力学强度 在临床中得到了广泛的应 用 但是其缺点是明显的 如陶瓷材料的脆性同样出现在生物陶瓷上 制约了生物陶 瓷的应用 1 2 4 生物医用复合材料 生物医用复合材料同其它类型的复合材料一样 是由两种或两种以上性质不同的 材料复合而成的生物医用材料 并且与组成复合材料的单体材料相比 复合材料的性 能都有较大程度的提高 一般地 成分组成单一的材料 在具备某些优良性能的同时 也可能在其它方面存在一些缺陷 复合材料则正是针对这种情况 将不同性能的材料 添加到基体材料中去 以迸一步提高或改善革一种生物材料的性能 生物医用复合材 料在相容性上必须满足两个方面的相容性 第一个是材料物理化学性能的相容 这要 求组成复合材料的各个组分单元在材料中应当满足物理化学的稳定性 不应出现组分 间的化学反应 从而导致材料成分的改变甚至材料的毁坏 或者损坏材料的生物学性 能 第二个是与生物体间的生物相容性 按基材分生物复合材料可分为高分子基 金 属基和陶瓷基三类 这三类基体即可以作为基体材料 也可以作为增强体或填料 根 据不同的使用需要 将这三类材料有目的的进行复合 可以制备出大量性质各异的生 物医用复合材料 l 6 j 近年来 一些活体组织 细胞和诱导组织再生的生长因子被作 硕十学位论文 第一章文献综述 为复合体引入生物医用材料 大大改善了生物医用材料的生物学性能 另外 将一些 具有治疗功能的组分加入材料 可使材料具有一定的治疗功能 生物体中 大部分组 织器官其实均可视为复合材料 生物医用复合材料的研究和发展为获得真正仿生的生 物材料创造的可能 1 2 5 生物衍生材料 生物衍生材料是由经过特殊处理的天然生物组织形成的生物医用材料 也称为生 物再生材料 生物组织可取自同种或异种动物体的组织 特殊处理包括维持组织原有 构型而进行的固定 灭菌和消除抗原性的轻微处理 以及拆散原有构型 重建新的物 理形态的强烈处理 由于经过处理的生物组织己失去生命力 生物衍生材料是无生命 力的材料 但是 由于生物衍生材料或是具有类似于自然组织的构型和功能 或是其 组成类似于自然组织 在维持人体动态过程的修复和替换中具有重要作用 主要用于 人工心瓣膜 血管修复体 皮肤掩膜 纤维蛋白制品 骨修复体 巩膜修复体 鼻种 植体 血液唧筒 血浆增强剂和血液透析膜等 1 3 聚乳酸生物材料 聚乳酸材料是以乳酸为单体的长链型高分子材料 其具有良好的机械性能和生物 相容性 作为可降解高分子生物材料 聚乳酸降解的最终产物为二氧化碳和水 不会 对机体产生毒副作用 也不会对环境产生污染 因此 聚乳酸材料成为生物医用高分 子材料领域一个研究热点 合成聚乳酸的原料乳酸 来源于玉米或其他淀粉含量较高 的农作物的发酵 其为典型的0 型羟基丙酸h o c h c h 3 c o o h 由于乳酸分子中的 碳三个原子中有一个为非对称碳原子 因此 乳酸有两种光学异构体 l 刀 分别称为左 旋的l 乳酸和右旋的d 乳酸 如图1 1 o0 o ho h d 一孚l 酸l 一孚l 酸 图1 1 乳酸的两种光学异构体 两个乳酸分子 脱水两分子水 得到六元环状结构的丙交酯 丙交酯的结构同样 由于乳酯分子的不对称性 则出现四种异构体 l 丙交酯是由两个l 乳酸分子脱水而 成 d 一丙交酯由两个d 乳酸分子脱水而成 当一个l 乳酸与一个d 哥l 酸脱水时 丙 4 硕士学位论文 第一章文献综述 交酯出现消旋化 根据消旋的方向不同 得至u i 消旋的d l 丙交酯和内消旋的m e s o 丙交酯 四种丙交酯开环聚合 分别得到四种构型聚乳酸 左旋聚乳酸 l p l a 或 p l i a 右旋聚乳酸 d p l a 或p d l a 内消旋聚乳酸 m e s o p l a 及外消旋聚乳酸 d l p l a 或p d l l a 这四种聚乳酸中 p l l a 和p d l a 两种为部分结晶高分子材 料 p d l l a 为完全非晶态高分子材料 而四种聚乳酸中 又只有p l l a 和p d l l a 可 以用作生物医用材料 墙 聚乳酸是一种无毒 可完全降解的聚合物 它不仅优良的机械强度 化学稳定性 还具备可吸收性及环境可降解性 同时 体内可分解吸收性高分子材料 由于其组织 相容性及生物安全性好 已通过美国f d a 鉴定 是最有前途的可生物降解高分子材 料之一 其应用也将越来越广泛 1 3 1 聚乳酸生物材料的合成制备 聚乳酸的合成是以乳酸为原料 合成路线主要有直接综合法和丙交酯开环聚合 法 并且可以与其它单体通过共聚法改善其应用性能 图1 2 概括了聚乳酸的合成 路线 1 9 1 由玉米 豆制品等有机农产品发酵可得到乳酸 由乳酸直接聚合得到聚乳酸 材料或者先由乳酸脱水得到丙交酯 再由丙交酯开环聚合得到高分子量的聚乳酸材 料 i 怕 翱 a 打印 一撕呻柏铂嘲明 嘶 一a m n 0 髓 一蚋 矾 f l 洲 艾 l 曩 嘲 喇一 l i 和纠婶甜 n h 翻 棚 i 瑚 图1 2 聚乳酸的合成路线 硕士学位论文第一章文献综述 1 3 1 1 直接聚合法 直接聚合法合成聚乳酸材料是指在脱水剂的存在下 乳酸分子间受热 直接缩聚 成聚乳酸低聚物 然后再进一步升温 低分子量的聚乳酸扩链成更高分子量的聚乳酸 反应中存在着游离的乳酸 水 聚合物以及副产物丙交酯间的复杂平衡 该方法合成 出的聚乳酸的相对分子量往往小于4 0 0 0 强度低 基本上无实用价值 而聚乳酸材料 只有在分子量达到或超过2 5 0 0 0 时才具有较好的物理机械性能 由图1 2 可知 欲 获得高分子量的聚乳酸材料 就必须使反应向生成高分子量聚乳酸的方向移动 即尽 量脱出反应中生成的小分子水 此外 在聚合反应的后期 低聚物可能会出现降解而 综合成丙交酯 从而限制了聚乳酸分子量的提高 因此 如何脱出反应生成的水及如 何抑制低聚物降解成丙交酯是直接法的关键 由于直接聚合法工艺简单 成本低 近 几年来对此方法的研究有了较多的报道 主要可分为溶液聚合法和熔融聚合法两种 1 溶液聚合 溶液聚合就是在反应中采用一种不参与聚合反应 能够溶解聚合 物的高沸点的有机溶剂与单体乳酸 水进行共沸回流除水 从而获得较高相对分子质 量的聚乳酸 较常用的有机溶剂有二苯醚 a j i o k a t 2 0 采m 苯醚做溶剂 锡粉为催化 剂 共沸除水时间4 0 小时 直接合成出的聚乳酸材料分子量达到3 0 0 0 0 0 以上 实现 了聚乳酸的商品化生产 o t e r a 等 2 l 以十氢萘为溶剂 1 3 二取代四丁基二亚锡为催化 剂 共沸除水时间2 4 小时 得到的聚左旋乳酸的重均分子量为7 8 0 0 0 国内的报道有 王征等 2 2 以二苯醚为溶剂 将原料用量2 5 质量的5 a 型分子筛直接加入到反应体系 中 合成出的聚外消旋乳酸的重均分子量为3 5 8 5 产率达9 4 6 同时还考察了z n s n s n c l 2 2 h 2 0 z n c h 作为催化剂对反应的影射 结论是z n c h 作为催化剂的催化 效果最好 溶液聚合法近年的研究虽然在分子量的提升上取得了一定的进展 但该方 法存在后续处理困难 成本较分步聚合虽有所降低 但仍然较高 并且最终产物中残 留的溶剂不易去除 2 熔融聚合 熔融聚合是一种发生在聚合物熔点温度以上 不采用任何介质的 本体聚合 得到的产生纯净 不需要分离介质 日本的j a p a ns t e e lw o r k s 公司 2 3 将事 先已得的重均分子量经4 4 0 0 0 的聚乳酸在双螺杆挤出机中缩聚 同时在反应物中部分 丙酯 以达到反应向缩合方向进行的目的 将反应生成的丙交酯或l 乳酸低聚物回流 入料筒中 所得的聚乳酸的重均分子量达1 0 0 2 5 0 1 5 3 9 0 0 获得了发明专利 国内的 秦志忠等 2 4 以质量百分比0 5 的锡及其化合物作催化剂 并加入质量百分比0 3 的 热稳定剂 采用前期低温低真空 后期高浊高真空的方法投篮了粘均分子量达4 9 0 0 0 8 5 0 0 0 的聚乳酸 熔融聚合法虽然可以得到纯净聚合产物 但随着反应的进行 体 系粘度越来越大 小分子越来越难从体系中脱出 最终导致产物分子量低 1 3 1 2 间接聚合法 间接聚合法 由于聚合产物的分子量高 得到了广泛的关注 间接聚合法从工艺 6 硕士学位论文第一章文献综述 上分为两个步骤 第一步 由乳酸脱水环化制得丙交酯 第二步 由纯化丙交酯在催 化剂作用下开环聚合制得相对分子量较高的聚乳酸 制备较高分子量的聚乳酸 有许 多影响因素需要考虑 包括单体的纯度 聚合真空度 反应温度 催化剂种类 反应 时间等 其中最关键的因素在于丙交酯的制备与纯化及催化剂的选择 丙交酯的制备 需要在高温 1 8 0 以上和高真空 1 m m h g 以下进行 同时 制得的丙交酯还需要进行 多次纯化 纯化过程多是采用有机溶剂溶解再结晶的方法 常用的有机溶剂有乙酸乙 酯 甲醇 丙酮 笨等 另一个重要因素是催化剂的选择 目前 研究人员已经开发 出了多种丙交酯开环的催化剂 通过对各类催化剂的研究 得出了丙交酯开环的催化 机理主要有以下三种 1 阳离子开环聚合机理 阳离子开环聚合 主要的引发剂有质子酸 路易斯酸 和烷基化试剂 它的引发是阳离子与单体中氧原子作用生成氧负离子 后经分子开环 反应生成酰基正离子 该类催化剂的缺点是只能进行内酯本体聚合 且产物分子量不 高 2 阴离子开环聚合机理 引发剂包括醇钠 醇钾 丁基锂等 引发是负离子亲 核攻击羰基 使酰一氧键断裂 阴离子开环的催化剂活性高 反应快 缺点是容易出 现消旋化 副反应明显 3 配位插入开环聚合机理 主要以过渡金属的有机化合物和氧化物为引发剂 研究较多的是有机锡和有机铝引发剂 这类引发剂的机理是单体与引发剂的空轨道形 成缝合后 酰一氧键断裂 其消旋现象不明显 也可获得较高分子量的产物 但缺点 是产物的分子量分布往往比较宽 针对开环聚合存在的缺点 许多人对聚合进行了改进 m a t u s m u r a 2 5 j 用脂肪酶催 化丙交酯聚合 在8 0 1 3 0 以下得到粘均分子量2 7 0 0 0 0 的产品 j a c o b s o n 2 6 1 采用反 应挤出的方法 使丙交酯在同向旋转的双螺杆挤出机中完成开环聚合过程 大大简化 了工艺过程 张科等1 2 7 1 在无惰性气体保护和常压条件下 以辛酸亚锡为催化剂 采用 微波辐射丙交酯开环聚合 得到了粘均分子量2 5 0 0 0 左右的聚乳酸 减少了反应时间 虽然开环聚合法制备的聚乳酸具有很高的分子量 但其工艺过程复杂 合成线路长 使得聚乳酸产品的成本昂贵 对于其产品的推广不利 1 3 2 聚乳酸的改性 聚乳酸不仅具有良好的生物可降解性 较好的化学惰性 较高的机械性能和易加 工性 而且还具有良好的生物相容性 因此被广泛用于药物缓释材料 骨科内固定材 料等领域 但是 聚乳酸的均聚物仍存在一些不足 聚乳酸为聚酯 具有疏水性 降 低了其生物相容性 其次 在自然条件下降解周期不易控制 而高分子药物的控制缓 释体系对于不同药物要求具有不同的降解速率 再次 聚乳酸制品为脆性材料 力学 7 硕士学位论文第一章文献综述 性强度与金属材料有差距 为了克服这些缺陷 使其更好的满足不同使用领域的应用 要求 近年来 对聚乳酸改性的研究成为热点 目前国内外对聚乳酸的改性主要有化 学改性 物理改性及复合材料改性等几种方法 1 3 2 1 化学改性 1 3 2 1 1 共聚改性 共聚改性是通过调节乳酸和其他单体的比例来改变聚合物的性能 或由第二组成 单体提供聚乳酸以特殊性能的改性方法 聚乳酸的均聚物为疏水物质 降解周期不易 控制 通过与其他单体共聚可改善材料的疏水性 常用的改善疏水性的材料有亲水性 好的聚乙二醇 p e g 聚乙醇酸 p g a 聚乳酸为脆性材料 也可使其与其他单体共聚 以改善力学性能 能够提供韧性的材料包括聚乙醇酸 p g a 聚己内酯 p c l 聚氧乙 烯 p e o 等 c o h n 2 8 j 等以p c l 为改性材料 制备了可降解多嵌段p c l p l a 热塑性高弹性聚合 物 其分子链结构为p l a p c l p l a 位于链中部的p c l 为柔性嵌段 分子量为2 0 0 0 链两端的p l a 嵌段的分子量在5 0 0 6 0 0 0 范围内调节 使得材料的断裂延伸率达到 了6 0 0 宋谋道 2 9 j 等用p e g 与丙交酯进行共聚 制备了高分子量的p l a p e g p l a 嵌段共聚物 研究表明 随着p e g 含量的增加 材料玻璃化转变温度降低 断裂延 伸率增加 当p e g 的含量增加到一定程度 如p e g 的质量分数达到7 7 后 共聚物 出现了屈服拉伸 克服了p l a 材料的脆性 a c h i mg o p f e r i c h 3 0 等用聚乙二醇单甲醚与p l a 聚合得到了二嵌段的共聚物 研 究了成骨细胞在材料上的粘附 增殖 分化等行为 发现亲水的聚乙二醇链段能够调 节蛋白质的吸附 改善细胞系列能力 从而提高材料的生物相容性 p l a 与p g a 无规则共聚可得到聚乙丙交酯p l g a 当乙交酯与丙交酯单体组成 比为9 0 1 0 时 p l g a 表现出良好的柔韧性 作为生物可吸收材料获得了广泛应用 3 1 1 p l g a 作为一些亲水大分子药物如蛋白质的载体时 由于疏水性和药物释放速率的不 可控而受到局限 b r e i t e n b a c h 等 3 2 为了改善这一缺陷 将p l g a 接枝到亲水的聚乙 烯醇 e v a 主链上 与线性聚酯相比 p v a g p l g a 的结晶度明显降低 薄膜表面形 态从玻璃态向橡胶态转变 随着接枝物中p l g a 支链的缩短 载体材料的腐蚀由体积 腐蚀转向表层腐蚀 降解速率加快 同时增大主链p v a 的分子量也会加速降解 通 过控制接枝共聚单体的分子量及结构 制备了药物释放速率可在1 4 天到3 个月调整 的载体材料 1 3 2 1 2 交联改性 交联改性是指在交联剂或在国徽作用下 通过加入其他单体与聚乳酸发生交联反 应生成网状聚合物而改善其性能的改性方法 p l a 用作骨固定材料时强度还不够高 8 硕士学位论文第一章文献综述 适度的交联可以提高其强度 交联剂通常是多官能团物质 针对不同的情况 交联方 式及交联程度都会有所不同 马来酸酐 m a h 是一种在生物体内可正常代谢的多官能团物质 用它改性p l a 时 一部分的m a h 在锡盐引发剂存在下以开环的形式与p l a 的端基发生反应 在高 分子链上引入了双键 一部分在p l a 的分子主链上产生接枝 红外光谱证实确实有 部分交联 分子中的酸酐键增大了材料的亲水性 交联后由于分子量增加 分子相对 滑移变得困难 从而强度得到了很大的提高1 3 3 m j 获得网状结构还可采用简单的辐射交联法 z h a n gy e l i 3 5 等利用右旋糖苷衍生物 的亲水性和p l a 的疏水性 在紫外光辐射下交联生成三维网状结构水凝胶 这种新 的交联体系的分子量 亲水性 对体系p h 的敏感性等都极易通过单体配比和辐射时 间来调节 是一种很好的药物缓释载体 1 3 2 1 3 表面改性 p l a 膜在组织工程方面已经有了比较广泛的应用 然而它的组织相容性和对生物 环境的适应性还不够好 因此人们对其表面改性做了很多尝试 如在表面引入r g d 肽段 3 6 1 用p e g 3 7 和藻胺酸衍生物 3 8 改性薄膜表面等c a ik a i y o n g 等 3 9 利用天然高分 子壳聚糖的生物活性来改性p l a 得到了细胞亲和性优良的材料 他们还用不同分子 量的蚕丝蛋白纤维 s f 改性p l a 化学电子能谱分析表明s f p l a 复合表层充当了组 织与细胞的界面 体外试验证实 经s f 改性的表面增进了造骨细胞与p l a 膜的相互作 用 州1 1 聚乳酸球粒按直径大小分为微球 亚微球和纳米颗粒 主要用作静脉药物和基因 材料的载体 4 2 1 由于在体内易被单核噬菌细胞吞噬 可在表面生成亲水涂层进行保护 延长其药效时间 4 3 1 通常使用右旋糖苷 p e g p v a 等 4 4 4 5 1 作为亲水剂 文献 4 6 4 7 采用溶媒挥发技术制得了生物活性陶瓷玻璃粉改性p l a 微球 在模拟生理液中培养3 周后 微球表面完全转化为羟基磷灰石 与人体骨骼成分相同 适用于骨合成及组织 工程的载体 1 3 2 2 物理改性 1 3 2 2 1 共混改性 共混是将两种以上的高分子聚合物进行一定的混合 以得到性能优化的材料 由 于聚乳酸的低活性 与其他聚合物共混时往往相容性很差 改性效果远不如共聚改性 相应研究也少 a s i a ns 等 4 8 发现p l a c o p c l 共聚物可作为相容剂 促进p c l 在p l a 基体中的分散 而且随着相容剂 即共聚物 的添加 得到的共混薄膜的机械性能良好 电镜观察表明 添加相容剂前材料有明显的相界面 而添加后得到了高度均相结构 9 硕士学位论文 第一章文献综述 1 3 2 2 2 增塑改性 增塑改性即在高聚物中混溶一定量的高沸点 低挥发性的低分子量物质 从而改 善其机械性能与加工性能 m a r t i no 等 4 9 为了改善p l a 的低温脆性 添加了几种不 同的低分子量增塑剂进行对比 结果表明 甘油的改性效果最差 低分子量的p e g 改性效果最好 仅加入质量比为2 0 的p e g p l a 的玻璃化温度从5 8 c 下降到1 2 断裂伸长率提高到2 0 0 但同时模量会降低 h ey o n g 5 0 1 用低分子量的硫代联 苯酚 t d p 增塑p l a p l a t d p 复合材料具有共晶相结构 动态机械性能得到很大改 善 还有用质量分数为7 的柠檬酸三乙酯增塑p l a 多孔薄膜 研究细胞在材料上 的培植 发现生成了细密的组织结构 5 l l j i r oi s h i h a r a 等旧将干燥后的高分子量p l a 在紫外光下照射2 m i n 后 添加增塑剂混匀注射成样 该材料弹性高 透明度好 断 裂伸长率高达4 1 2 1 3 2 2 3 复合改性 聚乳酸材料由于分子量不高和分子量颁布宽等 是一种中等强度的材料 同时聚 乳酪材料在体内降解后呈弱酸性 容易引起体内无菌性炎症反应 由于复合材料的组 成可以人为调节 即可以保留各组分的优点 又可以通过补强增强相来单一组分的不 足 因而 聚乳酸的复合材料改性成为研究的热点 纤维复合主要是为了提高材料的机械性能 w a nyz t 5 3 采用一种特殊的三维聚丙 烯腈基碳纤维 c 3 d 其纱线在3 个方向的位置可以人为控制 所以研究人员可以自 行设计该纤维的空间形状 适应医学上骨架材料的需要 将该纤维在熔融聚乳酸中浸 渍达到饱和 热处理后发现c 3 d p l a 复合物的微观结构很致密 空隙率小 在同样 纤维体积分数 4 0 下 该材料的拉伸强度 冲击强度和模量都是普通碳纤维复合物 的2 倍左右 人们还通过各种方法来制备高分子量的聚乳酸复合材料 主要采用陶瓷与聚乳酸 进行复合 b o n f i e l d 掣5 5 采用挤出自增强工艺制各了p l a h a 复合材料 通过力学应 力诱导聚合物在挤出成形时结晶 提高了基相的模量和强度 进而大大改善了聚乳酸 材料的力学 s h i k i n a m iy 等 5 6 将平均粒径3 0 p r n 未烧结的h a 与p l l a 以特殊挤压 工艺制备为复合材料 当h a 质量分数为2 0 0 o 5 0 时 搞弯强度可高达2 7 0 m p a 弯 曲模量可达1 2 g p a k a s u g at o s h i h i r o 等 5 4 5 7 期 用磷酸钙纤维增强p l a 当纤维含量达 到3 5 时 该复合材料的弹性模量大于5 g p a 与人骨相当 适合做骨折内固定材料 他们还有h a 纤维增强p l a 也取得了较好的效果 1 3 3 聚乳酸材料在生物医学方面的应用 生物医用材料具有很高的产品附加值 其研究与开发对国民经济和社会的发展具 l o 硕十学位论文 第一章文献综述 有极其重要的意义 聚乳酸可以广泛应用于医药 纺织和包装等领域 在医药领域上 的主要用途包括骨科内固定器件 手术缝合线 药物控制释放载体 组织工程支架材 料等方面 1 3 3 1 骨科内固定器件 聚乳酸作为骨科内固定器件的应用主要有内因定螺栓 螺钉 铆钉 脊椎融合器 夹板和缝合线等 6 0 6 3 1 与传统的金属相比 聚乳酸可吸收材料的特点包括 第一 可 分解吸收 受伤骨愈合后 不用二次手术取出内固定器件 减少了患者的痛苦和医务 人员的工作量删 并且金属制品由于金属被腐蚀 金属离子会产生组织刺激反应 第 二 聚乳酸材料有较好的力学性能 金属制品植入后产生应力屏蔽 骨头长期不受力 而导致骨质疏松 而聚乳酸材料植入后 力学性能随时间推移下降 使骨头逐渐受力 有利于骨生长 加速骨愈合 第三 具有一定压电特性 聚乳酸骨折内固定材料受压 后会产生电压 刺激骨细胞的生长 促进骨愈合 理想的体内可降解性骨折内固定材料应具备的性能有 第一 有一定的初始力学 性能 第二 随时间的推移 可降解材料的力学性能下降速度应与骨愈合速度相匹配 第三 伤骨完全愈合后 固定材料应及时降解 这样才能达到较好的骨愈合效果 6 副 聚乳酸材料作为骨科内固定器件 近年来已经进行了相当多的临床实验研究 在 已经进行了的各类骨伤病例中 在治疗同时与金属板钉比较 结果无明显差异 概括 起来 聚乳酸可吸收骨科内材料的研究主要有三个方面的进展 第一 立体选择性合 成p l l a 但近来报道p l l a 植入后三年 在缓慢降解的后期出现炎症和肿胀并发症 可能是由于降解速度过慢 长期存在的未降解物产生副作用 第二 高分子量p d l l a 的合成 中国科学院成都有机化学研究所邓先模等将高分子量p d l l a 用于狗颧骨固 定 治疗效果良好 目前已有产品上市 第三 增强技术的应用 用p g a 纤维 p l a 纤维 碳纤维 氢氧化铝 羟基磷灰石 磷酸钙等增强p l a 可大度提高内固定材料 的初始强度 具有相当的承载能力 可与金属螺钉的强度相媲美 此外 在骨科中 将氨基青霉素置于骨固定物中 可预防感染发生 将骨生长因子 骨生长调节蛋白置 于固定物中 可对骨愈合产生有效调节 由于聚乳酸类可降解固定器件的优越性能 可以代替一部分力学性能要求不高的金属内固定器件 而整修治疗的费用 时间和患 者承受的痛苦更少 因此具有广阔的市场前景刚引 目前常见的部分可吸收内固定器 件的性能如表l l 所示 硕十学位论文 第一章文献综述 1 3 3 2 手术缝合线 早期医疗上使用的手术缝合线主要是用聚丙烯 尼龙等不可吸收材料制成的 在 伤口愈合的第七到九天 需要人工拆线 而新型可吸收缝合线在伤口不用拆线 因而 减轻了患者的痛苦 可吸收缝合线最早是从羊肠线入手 后来到线 发展到现在的聚 乙交酯 聚乳酸及其共聚物 天然甲壳素缝合线等 6 9 7 0 从1 9 7 0 年 用p g a 制造的 可吸收缝合线以d e x o n 为商品名上市 从此 可吸收缝合线目前最为成功的应用于人 体的可吸收医疗器械 在可吸收类医疗器械中所占的比例也最大 目前 我国国内也有多家企业生产聚乳酸类可吸收缝合线 但主要是引进国外的 技术 所使用的可吸收原材料也从国外进口 而国外产品 以其高性能占领了主要国 内市场 有超过七家国外的公司在中国销售他们的可吸收缝合线产品 而国内较为成 熟的该类产品生产企业包括成都生物材料公司 上海天清生物材料公司 成都迪康中 科生物医学材料公司 佳合医材 苏州 公司及青岛耐丝克医材公司等 1 3 3 3 药物控制释放载体 聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短 稳定性差 易降解及毒副作用大的药物 控制释放制剂的可溶蚀基材 有效地拓宽了给药途径 减少给药次数和给药量 提高 药物的生物利用度 最大程度地减少了药物对全身 特别是肝 肾的毒副作用 7 1 药物控制释放载体的基本原理是 根据药物的性质 释放要求及途径 将受控药 物包裹于可降解材料中 制成特定的药物剂型 较简单的有采用溶液盛开 热压盛开 等方法制备埋植制剂 以及薄膜 类乳剂等剂型 而研究更多 制备较为复杂 但更 为有效控制释放 能靶向治疗的是微粒化药物制剂 如药物均匀分散在由聚合物基质 制成的层状微粒 微球中 或药物集中在内层 外包聚合物的微胶带中等 通过对微 1 2 硕士学位论文 第一章文献综述 球的控制 表面亲疏水性的改性以及生物粘附性药物释放体系的研究 微球制剂可靶 向体内不同的器官和组织 使药物有效的靶向控制药物的释放 目前 聚乳酸及其共聚物类药物控释制剂已经有部分商品上市 我国也有销售 已经或正在研究的可控释药物包括抗生素及抗癌化疗用药 解热镇痛药 神经系统用 药 激素及计划生育用药 多肤药物和疫苗等 1 3 3 4 组织工程支