（有机化学专业论文）具有环丙烷骨架的含氟氨基酸和含氟氮杂环丙烷的合成.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 环丙烷氨基酸及其衍生物具有许多独特的生理和生物活性，在医学、生命 科学、生物学和农业科学等方面有重要的应用价值和广阔的前景。氮杂环丙烷 也是一类具有生物活性的三元杂环化合物。同时，氮杂环丙烷表现出对亲电试 剂的反应性能，在有机合成中是一个很有用的构件砌块。而且大量的研究表明 在有机化合物的适当的位置引入氟原子或含氟基团后，往往能提高其生理活性。 本文以含氟乙酸乙酯为砌块，通过环加成来合成含氟环丙烷氨基酸衍生物，并 在此过程中获得了含氟二氢恶唑衍生物。还对含氟氮杂环丙烷衍生物的合成进 行了探索。本文可分为以下三个部分： 第一部分：以三氟乙酸乙酯作为含氟砌块通过缩合、还原、加保护基及消 除等反应获得三氟甲基取代的a ，3 - 不饱和烯烃化合物，并最终通过环加成合成 三氟甲基取代的环丙烷氨基酸衍生物。 第二部分：以二氟乙酸乙酯作为含氟砌块通过缩合、还原、加保护基及消 除等反应获得二氟甲基取代的0 【，3 - 不饱和烯烃化合物，并最终通过环加成合成 二氟甲基取代的环丙烷氨基酸衍生物。 第三部分：对三氟甲基取代的氮杂环丙烷进行反合成分析，并合成了重要 的中间体。 关键词：氨基酸，环丙烷，含氟砌块，二氢恶唑， 氮杂环丙烷。 v 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t c y c l o p r o p y la m i n oa c i d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e sh a v eu n i q u eb i o l o g i c a la c i t i v i t i e s t h e ya r ew i d e l ya p p l i e di ns u c hf e l d s 雏m e d i c i n e ，b i o l o g ya n da g r i c u l t u r e a z i r i d i n e sa n dt h e i rd e r i v a t i v e sa r eb i o a c t i v ec o m p o u n d s ，t o o t h e yc a nb eu s e d 嬲 i m p o r t a n tb u i l d i n gb l o c k sb e c a u s em e yc a nr e a c tw i t hl o t so fo r g a n i cc o m p o u n d s m o r e o v e r , al a r g en u m b e ro f e v i d e n c e sp r o v e dt h a tb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa r en o r m a l l y s t r e n g t h e n e ds i g n i f i c a n t l yw h e nf l u o r i n e e l e m e n to rf l u o r o a l k y l g r o u pw a s i n t r o d u c e di n t o c o m p o u n d s t h i s a r t i c l ed e s c r i b e s s y n t h e s i s o ff l u o r i n a t e d c y c l o p r o p y la m i n oa c i dd e r i v a t i v e sf r o mf l u o r i n e - c o n t a i n i n ga c e t i ca c i d s an o v d c o m p o u n d - - - - d i h y d r o o x a z o l ew a sp r e p a r e d t h es y n t h e s i so fa z i r i d i n e d e r i v a t i v e s w e r ea l s oe x p l o r e dh e r e t h i st h e s i si sd i v i d e di n t ot h ef o l l o w i n gt h r e ep a r t s ： p a r t1 ：at r i f l u o r o0 【， 3 - u n s a t u r a t e da m i n oa c i dd e r i v a t i v ew a sp r e p a r e dv i a c o n d e n s a t i o n ，r e d u c t i o n , p r o t e c t i o n a n de l i m i n a t i o ns t a r t e d w i t h e t h y l t r i f l u o r o a c e t a t e t h et r i f l u o r o c y c l o p r o p a n ea m i n oa c i dd e r i v a t i v ew a ss y n t h e s i z e d w i 仕lt h et r i f l u o r oa ，p u n s a t u r a t e da m i n oa c i dd e r i v a t i v e p a r t2 ：ad i f l u o r o0 【，p u n s a t u r a t e da m i n oa c i dd e r i v a t i v ew a sp r e p a r e dv i a c o n d e n s a t i o n ，r e d u c t i o n ，p r o t e c t i o na n de l i m i n a t i o ns t a r t e dw i t he t h y ld i f l u o r o a c e t a t e t h ed i f l u o r o c y c l o p r o p a n ea m i n oa c i dd e r i v a t i v ew a ss y n t h e s i z e dw i t ht h ed i f l u o r o 仅，1 3 - u n s a t u r a t e da m i n oa c i dd e r i v a t i v e p a r t3 ：t h er o u t et os y n t h e s i z et h ea z i r i d i n ed e r i v a t i v ew a sa n a l y z e da n da n i m p o r t a n ti n t e r r n e d i a t ew a so b t a i n e d k e y w o r d s ：a m i n oa c i d s ， c y c l o p r o p a n e ，f l u o r i n a t e db u i l d i n g b l o c k s ， d i h y d r o o x a z o l e ，a z i r i d i n e v i 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：盔监日期：塑星：垒。 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：高批导师签名： i i 孟也吼 抑挈b , o 上海大学硕士学位论文 1 1 环丙烷氨基酸概论 第一章前言 环丙烷氨基酸及其衍生物具有许多独特的生理和生物活性，是研究生物合 成及代谢机理的理想“探针化合物，在医学、生命科学、生物学和农业科学等 方面有重要的应用价值和广阔的前景【1 ，2 1 ，并且引起合成化学家的广泛关注【3 羽。 环丙烷氨基酸类化合物可作为杀菌剂、杀霉剂、杀配子剂、酶抑制剂和神经兴奋 剂等，具有十分重要的医用和药用价值，最近报道环丙烷氨基酸的衍生物对紧张 性头痛也有治疗作用 7 1 。当它用于药物时由于其特殊的结构，它可能控制药物与 酶或受体的相互作用【8 1 。它还可以作为缩氨酸中的非蛋白质氨基酸组分。此类化 合物中最简单的一种a c c ( 1 - a m i n o c y c l o p r o p a n e 一1 一c a r b o x y l i ca c i d ) 广泛存在于苹 果，梨等植物的组织中，它是促成植物成熟激素荷尔蒙的生物前体【9 1 。许多天然 产物中也含有环丙烷氨基酸的结构，从单细胞丁香花中提取的c o r o n a t i n e 【l o 】，从 藻类植物g r a t e l o u p i ac a r m a s a 中提取的c 锄o s a d i n e 【l l 】，都含有环丙烷氨基酸的结 构( s c h e m e1 ) 。 h 悯。h c 。巾嘣i n 孓 州。c x n h 锚2 吖h 2 a c c c a m o s a d i n e s c h e m e1 1 1 1 常用的环丙烷氨基酸的合成方法 1 1 1 1 经碳负离子亲核环化 在碱存在下，利用1 ，2 二卤乙烷与甘氨酸衍生物分子间环烷基化是常用的 上海大学硕士学位论文 制备环丙烷氨基酸及其衍生物的方法之一。 如n 保护的甘氨酸盐生物与1 溴2 氯乙烷反应，脱保护后生成a c c ( 1 - a m i n o c y c l o p r o p a n e 1 c a r b o x y l i ca c i d ) 1 2 】。 b ，c h 2 c h 2 c + p h c h 2 。一星一c h z n = c p h 2 s c h e m e 2 1 ) k o h 。d m f 2 ) h 2 0 p h m e 3 ) h 2 n h 2 f 7 v o o h 异氰基乙酸酯与1 ，2 二溴乙烷反应生成a c c 衍生物，水解后也可得到环丙 烷氨基酸【1 3 】。 = h 291 ) n a h ，d m s o 萨c i 。c - c - c h 2 c h 3 + b r c h 2 c h 2 b r 焉蒜 s c h e m e 3 n h 2 o o h k e v i n 用丙二酸甲酯对环硫酸酯的两次亲核进攻，同样在分子中得到了环 丙烷的结构【1 4 】。 o h o - g r - o h o ! ! 皇! 丝型! p 堕! 里旦旦竺! 入2 ) n a l 0 4 , c a t ) 鼬d 3 弋n a h , d m e m e c n ( a q ) n a 2 c 0 3 ，m e o h 8 7 h o o 9 5 f o rt h et w os t e p s m e 1 ) d p p a ， ，t-bu(et3n b u o hb o c h 1 ) d p p a ， 2 ) n a o h ，m e o h 6 7 s c h e m e4 1 9 9 0 年，s a l a u n 等开发了一条由丙烯醛起始的合成a c c 的路线，巧妙地 应用了分子内的亲核环化反应。该法原料易得、中间产物分离简便，反应产率 较高，具有工业化的可能，其关键步骤是由p 氯代物分子内亲核环化导出环丙 烷f 1 5 ，1 6 1 。 2 上海大学硕士学位论文 邺= c h - c h o 景矿鼍笋 1 ) h c i - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + 2 ) ( c 6 h 5 ) 2 c = n h 1 ) h c i 2 ) k 2 c 0 3 ，n a o h 1 1 1 2 通过烯烃环加成合成 c i 叭o h 、c n n h 2 o o h s c h e m e5 n h 3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - m e o h k 2 0 0 3 o rn a o m e m e o h 目前合成环丙烷氨基酸用得最多的方法还是卡宾或类卡宾( 如重氮甲烷及 其衍生物、叶立德、s i m m o n s s m i t h s 试剂等) 对烯烃的加成，所不同的只是产 生卡宾的方法。 如图( s c h e m e6 ) ，重氮甲烷与烯烃发生一个1 ，3 偶极加成，生成二唑化 合物，此化合物在光照下，放去氮气，即得到环丙烷的结构【1 6 ，1 7 1 。 奴删2 吣二器沁二等 r c o o m e 坠 1 0 0 s c h e m e6 使用金属卡宾和手性配体能很容易地，对映选择性地合成环丙烷氨基酸， 最近类似的报道很多。 c h a r e t t e 等，利用o t 硝基乙酯的重氮化衍生物与烯烃类化合物在r h 或c u 3 上海大学硕士学位论文 的催化下反应，合成了一系列环丙烷氨基酸【1 8 】。 r 0 2 c v n 0 2 n 2 m l n + 严 r i m = r h o r c u s c h e m e7 r 航n o h 2 2 r 2 0 0 3 年，c h a r e t t e 等又报道了用过渡金属r h 及手性配体催化合成p - 环丙烷 氨基酸的方法( s c h e m e8 ) 。【1 9 】 瓜八n 2 刖e 二s t y r e n ep 久矿业坐坠孙 c p 味汕甄。哒c o me焉箐c,nhbot-buoh e c o 9 0 e e7 9 o m e 4 8 f o rt w 。s t e p c o o m e 夕科儿o 。旷n 2 刚o l 2 t 叫2 0 e t 哟。a n h c 。r 通过与各种叶利德化合物反应合成环丙烷氨基酸及其衍生物也是近年来常 用的方法之一，而且其反应安全性较重氮化合物来的高。 c h a r e t t e 等，同样利用a 硝基乙酯的苯基碘叶立德衍生物与烯烃类化合物在 r h 或c u 的催化下反应，合成了一系列环丙烷氨基酸【1 8 】。 r 0 2 c v n 0 2 i p h m l n 。 r 厂 m = r h o r c u r 册n 0 0 2 2 r s c h e m e9 r 册n o h 2 2 r 杪 c o r e y 叶立德( 硫叶立德，二甲亚砜硫氧) 【2 0 】，是在合成三元环衍生物中 应用非常广泛的试剂。如n a j c r a 等，于2 0 0 0 年报道了，将其与烯烃反应生成 4 上海大学硕士学位论文 环丙烷氨基酸的方法【2 1 1 。 i 葛币m e 3 s o i 1 1 1 3 由环丙烷化合物衍生合成 s e h e m e1 0 而h c i 磊宝2 c ap r o p y i e n e0 x i d e ，+ e t o h h 3 n r 许多环丙烷化合物如环丙烷羧酸、环丙酮、环丙烷氰醇、环丙基醇等均可 用于环丙烷氨基酸的合成【1 5 引。 如下式( s c h e m e1 1 ) ，氰基和氨基分别取代环丙烷衍生物中的两个c - o 键生 成a c c 衍生物，然后通过简单的官能团转化得到a c c 1 5 8 1 。 承? 嚣器眵= 擎咧兰h 19 9 8 年，z h u ，x u x i a n g ；g a n ，p i n g 等应用重氮化反应将泓羧基环丙烷甲酸中 的一个羧基转化为氨基后获得a c c 2 2 。 i i 1 4 其他 c o o h t 叫f k c o o h 1 ) h 2 s 0 4 ，a c 2 0 2 ) n 2 h 4 ，e t o h 3 ) h c i ，n a n 0 2 ，h 2 0 ，e t 2 0 4 ) h c i ，e t 2 0 ，b e n z e n e s c h e m e1 2 ，n h 2 丐o o h 也可以从简单的分子，高产率地，立体选择性地合成环丙烷氨基酸。 5 写r o n ，土 附 上海大学硕士学位论文 t a d a s h i 报道了在t i ( o l b u ) 4 ，1 2 的催化下，碳负离子和烯烃反应也得到 环丙烷，再通过简单的官能团转化，就能得到环丙烷氨基酸( s c h e m e1 3 ) 2 3 】。 今焉附焉警- 犍业黑篙半 r 为手性基团 h o o q 宁 蛰 h 馊h s c h e m e1 3 2 0 0 5 年，s c h w a r z 报道了一种新的合成1 3 - 氨基酸的方法，由硝基甲烷在碱 的作用下与烯烃反应，经硝基化合物中间体环丙烷化生成环丙烷氨基酸前体， 水解后形成氨基酸【2 4 】。 r 洲c h 3 n o 2 , d b u r 2 c o ，b n 1 2 氮杂环丙烷概论 r 么全c nj ! 塾坠r 妗n h 2 r 2、c o ，b n r z c 0 2 h 氮杂环丙烷是一类具有生物活性的三元杂环化合物，它存于某些天然产物的 组分中，具有抗病毒、抗肿瘤以及其它抗生活性。同时，氮杂环丙烷表现出亲电 试剂的反应性能，在有机合成中是一个很有用的构件砌块。它作为反应底物可以 用来合成不同官能团的胺、氨基醇、氨基酸、生物碱以及内酰胺等生物活性化合 物 2 5 】。 6 上海大学硕士学位论文 1 2 1 常用的环丙烷氨基酸的合成方法 1 2 1 1 分子内亲核环化 分子内亲核环化是常用的合成氮杂环丙烷的方法之一。当一个碳上连有氨 基，其邻位碳原子上连有容易离去的基团时，可发生亲核分子内取代反应生成 氮杂环丙烷或其衍生物。 m a r z o r a t i 等【2 6 】用对甲基苯磺酰氯将邻羟基氨基醇中的羟基转化为易离去 的对甲基苯磺酰基，在碱的催化下发生分子内亲核环化，从而生成氮杂环丙烷 衍生物( s c h e m e1 5 ) 。 n h t s r ，一，c 。：m e 函t s i c l 磊五 o h s c h e m e1 5 1 2 1 2 含氮源与烯烃的反应 烯烃与含氮源反应，烯烃双键打开插入氮原子或含氮基团后生成氮杂环丙烷 也是较常用的合成氮杂环丙烷的方法。 k a t s u k i 等【2 7 1 ，在c u 一二亚胺配合物催化下，以p h i = n t s 为氮源，对简单烯烃 一苯乙烯衍生物进行了不对称氮杂环丙烷反应，收率达7 6 。 r p h l - - n t s c 2 h 2 s c h e m e1 6 t s l n 厶 r 1 9 6 7 年，k w a r t h 和k a h n 等网人报道了苯磺酸叠氮化合物与烯烃的氮杂环丙烷 化反应。 7 上海大学硕士学位论文 p h s 0 2 n 3 c u c y c i o h e x a n e s c h e m e1 7 1 2 1 3 亚胺与类卡宾化和物的反应 一、 1p n s 0 2 p h ! t 1 1 2 0 0 1 年，a g g a r a w a l 2 9 1 报道了以s i m m o n ss l i l i m 试剂为碳转移试剂的硫叶立 德催化的氮杂环丙烷化反应。该反应的产物在硫酚的存在下可区域选择性地进行 开环反应生成n e l f i n a v i r ( 一种潜在的艾滋病病毒蛋白酶的抑制剂) 。 咝俐”+ 秽h 一 1 3 氟化学概论 厂p h 1 8 9 6 年，s w a r t 等首次合成了一氟乙酸乙酯，由此揭开了研究有机氟化 学的序幕【3 0 1 ，在随后的一百多年里，人们合成了大量的含氟化合物，仅在1 9 8 9 年至1 9 9 8 年的十年间，被c a s 收录的新的含氟有机化合物就达6 1 0 ，8 7 3 个【3 1 1 。 与此同时，人们通过对含氟有机化合物的性质( 特别是生理活性) 的研究发 现了大量具有特殊生理活性的含氟有机化合物。现在已经有很多含氟有机化 合物成为上市的药物，如：c a s o d e x ，e f a v i r e n z ，g e m c i t a b i n e 和s c 5 8 6 3 5 ( s c h e m e 1 9 ) 8 上海大学硕士学位论文 篙巧村r h o c h 3 喜0 n f h c a s o d e x 抗前列腺癌g e m c i t a b i n e 抗癌 以州 e f a v i r e n z 抗爱滋病s c 5 8 6 3 5 消炎 s c h e m e1 9 c f 3 大量的研究表明将氟原子或含氟基团选择性地引入有机分子能显著地改 变原有分子的生理活性。如纽约少h - 寺- - 大学的o j i m a 教授的研究表明，将t a x o l 1 3 位的氨基酸侧链上的苯基换成c f 3 后，氟化的t a x o l 的抗乳腺癌的活性比 普通的t a x o l 高近1 0 0 0 倍3 2 1 ( s c h e m e2 0 ) 。对于氟取代引起有机分子生理活 性的改变的机理，一般认为这是由于氟原子的以下独特性质决定的【3 3 】： 1 ，r = p h ，n o r m a li a x o l 2 ，r = c f 3 ，f l u o r o t a x o l s c h e m e2 0 首先，氟原子的半径与氢原子，羟基非常接近( r f = 1 3 5 1 0 o m ， r h = 1 2 0 1 0 。1 0 m ，r o h ：1 4 0 x 1 0 1 0 m ) ，使得氟原子代替分子中的氢原子或羟基后 整个分子体积变化不大，因而不会被生物体内的酶受体所识别，能毫无困难 9 上海大学硕士学位论文 地代替非氟母体进入生物体的代谢过程。 其次，氟原子的电负性是所有元素中最高的( c ：2 5 ，h ：2 1 ，f ：4 o ) ， 分子中引入氟原子后电子云分布将会发生偏移，因而分子的偶极矩和酸碱性 将受到影响，邻位基团的性质也将发生变化。很多含氟有机化合物与相应的 非氟化合物相比，往往化学性质，物理性质均有很大的变化，反应性也相差 很大。而在代谢过程中则表现为含氟底物与受体的结合方式不同于非氟底物， 从而引起代谢上的障碍或有时会导致复杂的化学反应，形成共价键，使受体 不可逆失活。 第三：氟碳键的键能很高( c f ：4 8 3 k j m o l ，c h ：4 1 6 k j m 0 1 ) ，氟原 子很难以正离子或自由基的形式离去，不能以断裂碳氢键的方式来断裂碳氟 键，从而使得含氟化合物虽然能够参与代谢过程，但是又具有明显的抗代谢 性并由此产生种种效应。 第四：将氟原子引入有机分子后能增加其亲酯性，从而含氟化合物在生 物体内对膜，组织的穿透能力增加，提高了含氟化合物在生物体内吸收和传 输速度，这在药物设计中尤为重要 3 4 1 。最近研究表明，由于含氟基团的独特 的亲脂性，当在生物大分子如蛋白质中引入含氟基团后会影响蛋白质的折叠 或蛋白质蛋白质相互作用，从而改变蛋白质的生理活性【3 5 】。 所有这些特性使得含氟有机分子在药物化学，天然产物化学和农药化学 等领域的应用越来越广泛。对于含氟有机化合物品种和数量上的需求也越来 越大。遗憾的是自然界中天然的含氟化合物非常少见，因而向有机分子中选 择性地引入氟原子或含氟基团以合成含氟有机物一直是有机化学家非常感兴 趣的研究领域。经过长期的不懈的努力，有机化学家们已经发展了许多将氟 原子引入有机分子中的方法，这些方法可以分为两类【3 6 】： 一类是直接氟化法( s c h e m e2 1 ) ，是指直接利用亲核或亲电氟化试剂直 接向有机分子中引入氟原子或含氟基团。常用的氟化试剂有：( a ) 亲核性氟 化试剂，如四正丁基氟化胺( t b a f ) ，四氟化硫( s f 4 ) ，二乙基胺基三氟化 硫( d a s t ) ，氟化氢( h f ) ，( h f ) p y ，各种金属氟化物m f n ( k f ，a 。g f ， c s f ，k h f 2 ，s b f 3 等) ，x f n ( c 1 f 3 ，b r f 3 ，i f 5 等) 以及r p f 5 n ( 1 1 _ 1 3 ) ；( b ) 亲电性和自由基类型的氟化试剂，如c f 3 0 f ，x e f 2 ，邻苯磺酰氟化胺( n f o b s ) l o 上海大学硕士学位论文 等，它们与底物中的h ( 脂肪、芳香醛) ，x ( 卤素) ，o h ，s h ，c - - - - o ，c o o h ， n h 2 等等各种基团反应而引入氟原子。直接氟化法往往反应比较剧烈，反应 进程难以控制，选择性差，试剂昂贵而且大部分都有剧毒，很难达到现代有 机合成的要求。 f 昨型3 4 f 昨二 il ，、 6 f 。 一 s c h e m e2 1 lr p f 3 c 火c i f 3 c 火o 八c o o ff 3 c s c h e m e2 2 o e tf 3 c o h o e t 另一类含氟砌块法( s c h e m e2 2 ) ，即制备一些含氟中间体，把它们作为 含氟砌块( b u i l d i n gb l o c k ) ，利用含氟砌块上原有的官能团选择性地与其它分 子结合从而合成特定结构的化合物。由于含氟砌块不会涉及碳氟键的断裂， 因而它具有选择性好，反应温和，产率较高等优点。但由于氟原子的引入， 使得含氟砌块的反应性能有很大的改变，一些在非含氟底物能顺利进行的反 应，在含氟砌块上却遇到了很大的困难。 近年来含氟砌块法得到了很大的发展，但由于含氟化合物的反应特殊性 以及合成的难度，至今可供选择的有实用价值的砌块并不是很多。下表列出 了近几十年来文献中报道的一些有代表性的含氟砌块。运用这些含氟砌块， 有机化学工作者已经合成了许多重要的含氟化合物。 t a b l e1 一些常见的含氟砌块 上海大学硕士学位论文 o f 3 c 八c f 3 c f 3 c h 2 0 t s 【3 7 】 【3 8 1 【3 9 l 【4 0 】 叩人s p c i c e t f 3 c h 叩o e n 【4 5 】 【4 6 】 【4 7 】 【4 8 1 【】中为文献编号 考虑到氟原子的伪拟效应，阻断效应，极性效应等，将氟原子引入环丙烷 氨基酸后，其电子效应，空间结构，化学稳定性等都将发生很大的变化【4 9 1 ，这 些变化对它的生理活性会产生怎样的影响呢，这正是我们所感兴趣的。 1 4 含氟环丙烷氨基酸的研究进展 关于含氟环丙烷氨基酸的报道则相对比较少，它也可以采用含氟烯烃和卡 宾或类卡宾反应制得。 t a k e o 运用s i m m o n s s m i t h 反应合成了含氟环丙烷的7 氨基酸( s c h e m e 2 3 ) 【5 0 1 。 r 。b n 十6 n e t 2 z n ，c h 2 1 2 媒1 1 杖i - 嘶= 澎咖 卜ol 父 i n h b o c 筏菇。h n h 2 s c h e m e2 3 1 2 上海大学硕士学位论文 最早合成含氟a c c 的报道是1 9 9 7 年，m i l t o n 用重氮甲烷和1 一氟丙烯酸 乙酯成功地合成了一氟取代的a c c ( s c h e m e2 4 ) 【5 1 1 。 m e o m e o e t o o c h剑8 0 2 ) h v m e o h o o c r o c o h n s c h e m e2 4 m m 2 0 0 0 年，k e n j iu n e y a m a 采用光学活性的三氟甲基环氧乙烷为原料，分子 内的亲核进攻关环，完成了光学活性的含三氟甲基a c c 的合成( s c h e m e2 5 ) 【5 2 o o j + f 3 c 7 以n j n c 7 9 9 e e n a h m d s ，t h f 7 3 s c h e m e2 5 n h a c p _ t s c i ，n a hr e c r y s t - _ - _ - _ - - - - - - - - _ - - _ - - - - - - - - - - - - - t h f7 0 8 2 2 0 0 3 年，b i a oj i a n g 等也通过一系列的步骤完成了含氟a c c 的合成( s c h e m e 2 6 ) 【5 3 1 。 1 3 哎 上海大学硕士学位论文 n a h q “t 螂 ，档 档“棚q m 0 * 施 t 舯0 船”# 姑h q b埘埭 ? 0m * e # t 4 蚺t 瓣j 目饼； 4 q 鲰 ，t # * 穰 ”f “ - 埘a ，i ，“f 岬 坶批 0 t档q m * 2 “ # d b 一 一一一# m * ea m 一 * - 端 * 二：l 水w ，慨 ， q ! 砖一n 目槲0 蝴t w 北c 神 #0 、 一妒狮0 一外摊j $ 黼 “bo 婶 t # 蚺鞔 d t# o 。蚪 上海大学硕士学位论文 f i g u r e5 化合物1 2 的1 9 fn m r h 产 = n 嗍 胍；l 0 1 9 6i g o 1 7 01 1 $ 0l 1 4 0i 抽1 2 0l i dl 蝣8 0期 $ o秘4 0 2 0i oop 雕 ，稿- p p - _ ”忡 ，# ! i # l j ：# 日1 p 帆：鼽j 舯 q 洲t 舢h f b 峨糟 k t n 0 ，。，静 一“ i * w * w m “0 $ - ：# f 甜艄a h h 嚣；a 强 ，k q m：= t 戡 孙 0 ， 女姆时 一 瞻 m ，“# d h 脖l - # ： ：口- ； 孙j 埘 讳口_ # 嚣f 冉0 竹 靠it n：，”“# ，w ! # 。 淞 ；一m 噼 m ， t ml 目- 4 ”- h _ + # ；嚣：辫 * $ ”- 一 l 哺一c 韩鲁 婚：j t r 斜7 刊，_ f e 目 群# 自雌”“ * # 。 i * f ：，样婶，口帏 越2 抽毒 m l“# ，拼：f 榭 材督肿 “* 拍触t r r 一脚4 神 埘鲫，催州_ !扩，埘 ，m m ，h m m j *口钟柚 辑4 t ：j _ 从1 hn m r 谱中，可以看到6 0 7 p p m 处的四重峰为烯氢的化学位移。烯碳 在碳谱中的化学位移分别为1 1 1 7 9 p p m 和1 3 5 2 5 p p m 。至于，它是z 式，还是 e 式，我们将从所制备的环丙烷氨基酸的结构得到佐证。 另外，我们从混合物谱中可看到另一种化和物1 7 存在，根据其结构与化合 物1 6 的相似性，可判断其为化合物1 6 的同分异构体。 2 2 7 2 苯基4 ( 2 ，2 ，2 三氟乙基) 4 ，5 二氢恶唑4 甲酸乙酯( 1 8 ) 的合成 接下来就是要完成三元环的合成，同样尝试了两种方法，分别和c o r e y 叶 立德和重氮甲烷反应。在烯烃1 6 和c o r e y 叶立德反应过程中，虽然没有得到预 期的环丙烷氨基酸衍生物的产物，却得到了意外的收获，得到了一种含氟恶唑 啉衍生物( 单晶结构见f i g u r e1 0 ) 。 2 7 上海人学硕士学位论文 o ( z ) 一1 6 型塑! ! -广+ c h 2 c f 3卜、。口 n a h o 髟n s c h e m e3 9 1 8 f i g u r e1 0 根据反应产物，该反应的反应机理做了如下推测( s c h e m e3 6 ) 【2 。 上海大学硕士学位论文 慧撩h c o o e t p h 一午c o o c c f 3 e t o v n s c h e m e4 0 2 2 8 顺式1 苯甲酰基氨基2 三氟甲基环丙烷甲酸乙酯( 1 9 ) 的合 成 在烯烃1 6 和重氮甲烷反应中得到了一个不稳定的中间体，据以前的文献报 道推测它可能是二氢吡唑的结构，该化合物经高压汞灯光源( 额定功率为1 2 5 w ， 中心波长约为2 5 4 n m ) 光照后得到了所需的含氟环丙烷氨基酸衍生物( s c h e m e 3 7 ) 6 7 , 6 8 】。曾尝试使用二价钯作催化剂，如p d ( o a c ) 2 ，使烯烃与重氮甲烷环丙 烷化的反应一步完成。后又尝试用加热的方法使二氢吡唑分解后释放出氮气， 从而生成环丙烷氨基酸的衍生物。但是，这两种方法都未得到令人满意的结果。 ( z ) - l e h v 一1 8 0 c e x c e s sc h 2 n 2 0 0 c h c o o e t ，0 f 3 ( ：7 弋7 n h c o p h c i s 1 9 悟习 s c h e m e4 1 杰 巳 上海大学硕士学位论文 f i g u r e1 1 化合物1 9 的1 h - n m r = 嚣磊嚣g 嚣寄嚣嚣g 品：；= s 盏= ：墨盘= = 嚣嚣 v 喵浏桫 f # 7 v 、i 州c o p h 虬 一 iil。1 f i g u r e1 2 化合物1 9 的1 9 f n m r r f v 、h h c 咖 # k 撇t b 蝴扭 目q # h l 蝌 钟峨 0 *! _ # 蚌女一t # 辩绁： n 柙i ：h e ，j w ，m o 。* w o l 10 h 鲥；t 蝣： # 一捌崩4 # 髫“矗；：# 磊 魁0 i l 撑j 托口f #i 十“w m ： m _ w h _ o h _ m m_ nf i 鲫* _ f h m m _ 戢 f ，”b “船；一目哗_ 舸 t #o j ， 目l _ m 蒲 崩矗 增，t 衄j ， 嚣”气貉荔；锰 # 日嘲f ；0 鲋删，# 6m 0 “| i ， q ，” m - 蝌t tp 薜k x # ：p f 妁 e = w k 辑 3 i # 住 辨；w 柳g 档强 辨讳 静 $ 毗i # 群o t 铭0 靳 ：，自 痒t + * 雒钟 m，h = 0 m 孵，：l h4 0g t 雕 蒲n 。 “日悼 铠* 幡 * h ： 一b a h “ * 1 ，t ” 翘蛐坤 “ “ “ ： ? 、黼 t 州o f ：从 修女椎# ， 7 帮# 妇 mto m口 罐也精、轴 辫t t #；幛 上海大学硕士学位论文 f i g u r e1 3 化合物1 9 的1 3 c n m r c o o e t f 筘勺h c i 嚣嚣霉蔷焉；= 蔫 v 焉f 焉焉f 丽x 焉磊墨泛嚣焉f 嚣1 f 焉1 f 嚣飞f 焉f 百= f i g u r e1 4化合物1 9 的n o e s y 谱图 3 l 黔“嬲键 ，峨# t , ；l m h* - m # m * 磊；薪“8 一 r md # 舒 ；t t 栉t # 2 口f t # #m k ” “ ”絮 特t * j ，晰 4 n t f d 。* “， 2m，j嚣，gi m 器一善i|i 鼍瑟甏鬻簇； 犍， ： o 。 豁落鍪争攀融。 荔一犷鑫：。 露=麓麓：獬q _ 钾j 僻 甚 体 = o 黔鎏扩爹 。 l|l i 嚣k：r+弘露臻戮冀 撕措 僻锗 q 冉 m 嚣#wm鬻譬嚣劳嚣劳 上海大学硕上学位论文 从谱图分析，氢谱中1 8 8 p p m ，2 1 5 p p m ，2 5 4 2 6 2 p p m 分别对应三个环丙烷 环上的氢的化学位移。碳谱中，1 9 1 7 p p m ，2 7 7 2p p m ，3 6 6 0 p p m 对应了环丙烷环 上三个碳的化学位移。从而可确定所得化合物具有环丙烷的结构。另外，n o e s y 谱显示，酰胺氢与三氟甲基邻位的氢不存在n o e 效应，而与三元环上亚甲基上 的一个氢存在n o e 效应；同时三氟甲基邻位的氢也与三元环上亚甲基上的一个 氢存在n o e 效应。对此，我们可以确定该环丙烷氨基酸衍生物的构型为c i s 型。 根据以前的文献报道，环丙烷的构型与生成它的烯烃的构型保持一致【6 2 】。由此， 我们可以断定烯烃1 2 的构型为z 式。 2 3本章小结 n o e 厂、 f i 冈h i - 1 - 眠一_ n c o p h l n o e 在本章我们探索了以三氟乙酸乙酯( 1 ) 为含氟砌块合成2 三氟甲基a c c 衍生物的方法，合成了2 苯甲酰基氨基3 苯甲酰基羟基4 ，4 ，4 三氟丁酸乙酯 ( 1 5 ) ，探索了生成烯烃的条件，合成了( z ) 2 苯甲酰基氨基4 ，4 ，4 三氟丁烯 酸乙酯( 1 6 ) 这一重要的含氟切块，它将在今后的合成工作中得到进一步的应 用。意外地获得了一个含氟二氢吡唑衍生物( 1 8 ) 并且，我们最终成功的获得 了c i s 一2 三氟甲基a c c 衍生物( 1 9 ) 。 最终所采用的合成路线： 3 2 上海大学硕士学位论文 o u + b n n h 2 p h h 45 t o l u e n e ，r e f l u x e t o h 。r e f t u x n a b h 4r t p h c o c i ，e t 3 n c h 2 c 1 2 9 。hr一帅n2h 6 0 。c p h 人 6 o f 3 c 儿卟 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - n a h ，t h f ，r e f l u x n b n 2 1 0 p h o c , , oo n h c o p h 1 5 一excessc h 2 n 2 悟1 p d ，c h 2 ，r t l b u 0 k s c h e m e4 2 3 3 n b n 2 o h o 7 f 3 c v 八 n h 2 1 3 1 8 0 cf 3 h v ，一1 8 0 c ( z ) - l e h c o o e t ，0 f 3 驴h c o p h c i s 1 9 上海大学硕士学位论文 第三章二氟甲基环丙烷氨基酸衍生物的合成 3 12 二氟甲基环丙烷氨基酸的反合成分析 由于二氟甲基a c c 和三氟甲基a c c 在结构上的相似性，我们打算用类似 的方法，以来二氟乙酸乙酯为含氟砌块来合成二氟甲基a c c 。 n h 2 h f 2 哥。o h j n h r 峨弧夯。e t h c f 2 c o o e t+ ( c o o e r = = = = h f 2 c n h r o e t = = n h r n h r s c h e m e4 3 3 22 三氟甲基环丙烷氨基酸衍生物的合成 3 2 1 顺式2 二苄基氨基4 ，4 二氟3 羟基丁酸乙酯( 2 1 ) 的合成 二氟乙酸乙酯( 2 0 ) 和n ，n 二苄基甘氨酸乙酯( 9 ) 在n a h 的存在下发生 缩合反应，产物也是相当不稳定，不经分离，处理掉过量的碱后，直接还原， 以6 1 的产率拿到产物( s c h e m e4 0 ) ，而且还有一部分产物未反应完。于是， 又尝试了以叔丁醇钾为碱的反应，其结果与用n a h 反应相同，而且产率还略有 降低。该还原反应同样具有较高的选择性，根据文献报道认为其主要为顺式产 物【5 6 1 。 b 凰 。t u 犁 疋 啄 峨 上海大学硕士学位论文 o i in a h 。t h f ，r e f l u x h f 2 c 八o +b n 2 n c h 2 c o o e t 。 2 09 i -qo o h o l h f 2 c v 个叩v 。入 l n b n 2 n b n 2 s c h e m e4 4 h f 2 c o ho n b n 2 2 1 3 2 2 顺式2 氨基- 4 ，4 二氟3 羟基丁酸乙酯( 2 2 ) 的合成 考虑到