（有机化学专业论文）α官能化二硫缩烯酮与vilsmeier试剂和草酰氯的多米诺反应研究.pdf

摘要 自1 9 1 0 年k e l b e r 首次合成了苯甲酰基二甲硫缩烯酮，经过近百年的发展， 羰基二硫缩烯酮化学已经在有机合成化学中占据了重要一席，特别是近三十年来发展 更快，每年都有相当数量的文章出现，并有数篇综述对这些工作进行了总结。一般来 说，基于阻羰基二硫缩烯酮化学的反应主要为：与金属有机试剂的选择性加成反应， 与氮亲核体的共轭加成反应，碳原子的亲核性及相关反应，烷硫基作为硫醇的替代 试剂的应用，羰基二硫缩烯酮在碳环、杂环化合物合成中的应用等。 在众多的泓羰基二硫缩烯酮类化合物中，m 乙酰基洳胺甲酰基二硫缩烯酮和骆烯 酰基二硫缩烯酮具有容易制备，官能团多等特点。我们小组在以前的工作中对洳乙酰 基胺甲酰基二硫缩烯酮在合成中的应用进行了深入的研究，如与醛缩合生成烯酰 基胺甲酰基二硫缩烯酮，将其作为1 ，5 双亲电五碳合成子的【5 + 1 成环策略等。但对 其与v i l s m e i e r 试剂的反应研究却很少。另外，对于烯酰基二硫缩烯酮的研究则主要 集中在其作为3 c 或5 c 合成子的研究上，其位的官能化研究只是停留在溴化、硝化、 脱羧等简单的反应之上，而对位c c 键的形成还缺乏足够的认识。因此，m 乙酰基 胺甲酰基二硫缩烯酮与v i l s m e i e r 试剂的分子内环合反应和烯酰基二硫缩烯酮 位c c 键的形成反应及其在合成中的应用研究是很重要的研究课题。 发展新的基元反应和新的合成方法是有机化学创新进步的基础。在本课题组常年 从事m 羰基二硫缩烯酮化学研究的基础上，本论文利用合成设计、以僻乙酰基一胺甲 酰基二硫缩烯酮和烯酰基二硫缩烯酮的合成为工作基础，以发展新基元合成反应和 合成新方法为目标，创建了新的成环策略，由此建立了一种通用性强、步骤简洁的合 成卤代吡啶酮、桥环 3 3 1 】壬烷类化合物、吡咯烷三酮化合物的新方法。论文工作主要 包括以下四个方面的内容。 1 研究了乙酰基一胺甲酰基二硫缩烯酮化合物与v i l s m e i e r 试剂的反应，成功 制备了一系列4 一卤代2 一吡啶酮类化合物，为卤代吡啶酮的合成提供了一条简洁，高效 的新路线。 2 实现了烯酰基二硫缩烯酮与草酰氯的多米诺反应，获得了一系列平亚烷基丁 烯羟酸内脂类化合物。该产物不仅是一类多官能团化合物，而且具有很强的反应活性， 是一类非常重要的有机合成中间体。 3 在b f 3 - e h o 催化下，成功实现了y 亚烷基丁烯羟酸内脂类化合物的分子内 m i c h a e l 加成反应，立体选择性地制各了一系列多官能化桥环 3 3 ，l 】壬烷类化合物。实 验结果表明，该反应具有很高的原子经济性。 i 4 通过酰胺基二硫缩烯酮和草酰氯的反应，成功制备了一系列吡咯烷酮类化合 物。该反应操作简单，材料易得且产率很高，为吡咯烷酮的合成提供了新方法。 关键词：a - l 酰基胺甲酰基二硫缩烯酮；v i l s m e i c r 试剂；卤代吡啶酮；桥环【3 3 1 】 壬烷；吡咯烷酮 a b s t r a c t s i n c ek e l b e rf i r s ts y n t h e s i z e dt h e a - b e n z o y lk e t e n e - ( s 回一a c e t a l i n1910 ，0 5 - o x o k e t e n e 一( $ 一a c e t a l sc h e m i s t r yh a sb e c o m ea l li m p o r t a n td i v i s i o ni no r g a n i cc h e m i s t r y t h r o u g ht h ed e v e l o p m e n to fn e a r l yo n eh u n d r e dy e a r s e s p e c i a l l yi nt h ep a s tt h r e ed e c a d e s ， q u i t ea m o u n to fd o c u m e n t sh a v eb e e np u b l i s h e di nt h i sf i e l d ，a n ds e v e r a lr e v i e w sr e p o r t e d a n ds u m m a r i z e dt h e s e f i n d i n g s g e n e r a l l ys p e a k i n g ，t h e r e a c t i o n t y p e si n v o l v i n g a - o x o k e t e n e 一 国- a c e t a l sm a i n l yi n c l u d et h er e g i o s e l e c t i v ea d d i t i o n - a r o m a t i z a t i o nw i t h o r g a n o m e t a l l i cr e a g e n t s ，c o n j u g a t ea d d i t i o n c y c l i z a t i o nw i t hn i t r o g e nn u c l e o p h i l i c s p e c i e s ， n u c l e o p h i l i cr e a c t i o n so f c a r b o n ，a c t i n ga so d o r l e s sd i t h i o le q u i v a l e n t s i nt h i o a c e t a l i z a t i o n ， m i c h a e la d d i t i o n sa n d 【5 + 1 】a n n u l a t i o n ，a sw e l la st h es y n t h e t i ca p p l i c a t i o n sb a s e do nt h e a b o v er e a c t i o n s a m o n gt h ev a r i o u sa - o x ok e t e n e - ( s d - a c e t a l s ，a - a c e t y l - a - c a r b a m o y lk e t e n e - 回一 a c e t a l sa n da - a l k e n o y lk e t e n e - d a c e t a l sa r ee a s i e rt op r e p a r ea n db e a rm u c hm o r e f u n c t i o n a l i t i e s w eh a v eh a dt h ee x t e n s i v es t u d i e so nt h e a - a c e t y l - a - c a r b a m o y l k e t e n e - ( s d a c e t a l sa n di t sf l l r t h e ra p p l i c a t i o n s ，f o re x a m p l e ，t h e i ra d o l sc o n d e n s a t i o n sw i t h a l d e h y d e sg i v ea - a l k e n o y l - a - c a r b a m o y lk e t e n e - ( s s ) 一a c e t a l sw h i c hc a nb eu t i l i z e da st h e 1 , 5 - b i e l e c t r o n i cf i v e c a r b o nc o m p o n e n t st or e a c tw i t hv a r i o u sb i n u c l e o p h l i l i cs p e c i e si na 【5 + 1 】a r m u l a t i o n h o w e v e r ，r e s e a r c h e so na - a c e t y l - a - c a r b a m o y lk e t e n e 一 回- a c e t a l sw i t h v i l s m e i e rr e a g e n t sr e m a i n e dp o o r l ye x p l o r e d i na d d i t i o n , a - a l k e n o y lk e t e n e 一( s $ 一a c e t a l s m a i n l yu s e da st h es y n t h o n so f3 ca n d5 c ，t h e f u n c t i o n a l i z e dr e a c t i o n so fw h i c hj u s t l i m i t e do ns o m es i m p l er e a c t i o n s ，a sb r o m i n a t i o n , n i t r a t i o n ，a c e t y l a t i o n h o w e v e r , t h e u n d e r s t a n d i n go ft h ef o r m i n go fc cb o n da ta - p o s i t i o ni sf a rf r o me n o u g h t h e r e f o r e ， s t u d i e sa n da p p l i c a t i o n so ft h ei n t r a m o l e c u l a rc y c l i z a t i o nb e t w e e na - a c e t y l - 0 c c a r b a r n o y l k e t e n e - 假固一a c e t a l sa n dv i l s m e i e rr e a g e n t s ，t h ec cb o n df o r m a t i o na ta - p o s i t i o no f a - a l k e n o y lk e t e n e - ( s 印- a c e t a l sa r er e s e a r c hp r o j c o t so fg r e a ts i g n i f i c a n c e d e v e l o p m e n t so fn e wb a s i cr e a c t i o n sa n dn e ws y n t h e t i cm e t h o d sa r et h eb a s i sf o rt h e i n n o v a t i o na n da d v a n c e m e n to fo r g a n i cc h e m i s t r y b a s e do nt h er e s e a r c ha c h i e v e m e n to fo u r g r o u pi no t - o x ok e t e n e - ( - $ 一a c e t a lc h e m i s t r yi nt h ep a s td e c a d e s ，m yt h e s i ss t a r t sf r o mt h e s y n t h e s i so fa - a c e t y l a - c a r b a m o y lk e t e n e - ( d a c e t a l sa n dq - a l k e n o y lk e t e n e - ( s $ - a c e t a l s t h r o u g hs y n t h e t i cd e s i g n ，a i m i n gt od e v e l o pn e w b a s i cr e a c t i o n sa n dn e ws y n t h e t i cm e t h o d s f o ri n t e r e s t i n gc y c l i cm o l e c u l e sa n dc o n s e q u e n t l yf o u n dan e ws y n t h e t i cs t r a t e g yt op r o v i d ea g e n e r a l a n d s i m p l e r o u t et o h a l o g e n a t e dp y r i d i n o n e s ， b i c y c l e 3 3 1 n o n a n e s ， i h p y r r o l i d i n e t r i o n e s t h et h e s i sm a i n l yi n c l u d e st h ef o l l o w i n gf o u ra s p e c t s 1 i n v e s t i g a t et h er e a c t i o no fo c - a c e t y l - i x - c a r b a m o y lk e t e n e - ( s d - a c e t a l sw i t hv i l s m e i e r r e a g e n t sa n ds y n t h e s i sar a n go f 4 - h a l o g e n a t e dn - s u b s t i t u t e d2 ( 1 - 0 一p y r i d i n o n e s 2 t h ed o m i n or e a c t i o n so ff f - a l k e n o y lk e t e n e - d a c e t a l sa n do x a l y lc h l o r i d ew e r e c a r r i e do u t ，a n dt h ey - a l k y l i d e n e b u t e n o l i d e sw e r eo b t a i n e di ng o o dy i e l d t h e s ec o m p o u n d s c a l lb ep o t e n t i a l l yu s e f u li n t e r m e d i a t e si no r g a n i cs y n t h e s i sd u et ot h em u l t i f u n c t i o n a l i t yi n t h em o l e c u l e s 3 i nt h ep r e s e n c eo f b f 3 。e t ：o ，t h ei n t r a m o l e c u l a rm i c h a e la d d i t i o no f y - a l k y l i d e n e b u t e n o l i d e sw e r ep e r f o r m e da n dg e n e r a t e dt h ec o r r e s p o n d i n gb i c y c l e 3 3 1 n o n a n e sc o m p o u n d s t h ea b o v ee x p e r i m e n t a lr e s u l t sr e v e a l e dt h a tt h er e a c t i o n sh a v ev e r yh i 曲a t o me c o n o m i c a l m a n n e r 4 b yt h er e a c t i o n so f0 c a c y l a m i n ok e t e n e - $ - a c e t a l sa n d o x a l y lc h l o r i d e ，as e r i eo f p y r r o l i d i n e t r i o n e sw e r ep r e p a r e d t h es i m p l ep r o c e d u r e ，m i l dc o n d i t i o n ，e a s ys e p a r a t i o n ， h i 曲y i e l d ，m a k et h i sp r o t o c o lm o s ta t t r a c t i v ef o rs y n t h e s i so fp y r r o l i d i n e t r i o n e s k e y w o r d s ： o c _ - a c e t y l - x - c a r b a m o y l k e t e n e - ( s s ) 一a c e t a l s ； v i l s m e i e r r e a g e n t s ； h a l o g e n a t e dp y r i d i n o n e s ；b i c y c l e 3 3 1 】n o n a n e s ；p y r r o l i d i n e - t r i o n e s i v 独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下独立进行研究工作 所取得的成果。据我所知，除了特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果。对本人的研究做出重要贡献的个人和集 体，均已在文中作了明确的说明。本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：邀盗1 日期： 学位论文使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的规定， 即：东北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和 电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权东北师范大学可以将学位论文的全 部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段 保存、汇编本学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：i 瓷盛i 指导教师签名： 日 期：丝鲤6 互 日期： 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 孙 、 孓， j 土a b c l 【6 丹 i 电话： 邮编： 东北师范大学博士学位论文 第一章前言 如图1 所示，阱羰基二硫缩烯酮指的是d ，p - 双烷硫基取代的0 c ，p - 不饱和羰基化合 物。自从1 9 1 0 年k e l b e r 合成了3 ，3 二甲硫1 苯基丙烯酮以来【l 】，经过近百年的发展， 羰基二硫缩烯酮的合成、结构修饰以及其在有机合成中的应用等都取得了很大的发 展，在有机合成中占有重要地位。特别是近三十年来发展更快，每年都有大量的文章 出现，并先后有两篇综述对这些工作进行了总结【2 1 。 os m e r 。儿咎s m e il ，r 2 l a 0s 1 r 。弋久n il 、，r 2 l b os m e 图1 1 1i x - 羰基二硫缩烯酮的结构特征 羰基二硫缩烯酮类化合物是一类多官能团的有机合成中间体，其* 位至少有一 个取代基是羰基官能团，包括羰基的各种变体，例如c h o ，c o ，c 0 2 r ，c o n h 2 和 c n ( 潜在的羰基) 等。烷硫基可以是开链的如1 a ，也可以是环型的如1 b 。由于烷硫 基的推电子作用及羰基的拉电子作用，双键被高度极化，所以1 又被称为极化的或推 拉乙烯类化合物。 脏m 0 s m s e m e 、r 2 矗 距, , 洲, , o h s m s e m e r 2 遍 图2 羰基二硫缩烯酮在合成上的应用归于其化学性质。羰基通过共轭与两个烷硫基 相连，使其成为1 ，3 双亲电体，能与合适的双亲核体发生环化反应。根据软硬酸碱理 论，由于d 碳与软碱烷硫基相连而羰基与硬碱氧相连，因此d 碳原子和羰基碳可被看作 是软、硬亲电中心( 图2 ) 。从而能够依据产物的需要来选择软或硬的亲核试剂，优先 地进行l ，2 或1 ，4 共轭加成反应。这种官能团转化、软一硬不对称位点的共存以及它可 能的转化使得羰基二硫缩烯酮类化合物成为一类非常引人注目的中间体，被成功地 应用到各种各样的环和非环体系的构筑。 1 2 瓣羰基二硫缩烯酮的合成 制备m 羰基二硫缩烯酮的一般方法是先从含活泼亚甲基类化合物2 出发，在合适 1 东北师范大学博士学位论文 的碱及溶剂作用下产生烯醇负离子，然后再与二硫化碳作用，最后经硫负离子烷基化 生成相应的羰基二硫缩烯酮l ( 图3 ) 【3 1 。 0 。o-na+0 s 。 毕马r 。弋旦r 。v s bl ，r 2，r 2 ，r 2 图3 但是甲酰基二硫缩烯酮3 不能从乙醛直接制备，j u n j a p p a 等由酯羰基二硫缩 烯酮4 出发，经由还原、氧化等反应较高产率地得到了3 ( 图4 ) 4 】。 e 。凡匙c 瑞揣 h v 0 s m s c m e e 。沙芦s m c 咪器h v s m e h h 图4 另外，通过极化了的偕双卤乙烯类化合物6 与苯硫酚的加成消除反应可以制备 羰基二硫缩烯酮5 ( 图5 ) 5 】o x 矿吨r 黑x 丫r c l c l e t o h n a p h s 人s p h x a ：- - c i l , o i n 2 , 耻i u t 4 0 5 图5 最近，我们小组实现了m 羰基二硫缩烯酮化合物的纯水相合成( 图6 ) 【6 】，该方法具 有反应条件温和、易操作、产率高、环境友好等优点。 1 ) k 2 c 0 3 h 2 0 t b a b 2 ) c s 23 ) r x r t 图6 1 30 c - 羰基二硫缩烯酮的反应及合成中的应用 5 ) 1 ) 6 ) 图7 2 4 ) 2 ) 3 ) 醉u刚 东北师范大学博士学位论文 甜羰基二硫缩烯酮涉及到的反应类型较多，在这里我们仅选取具有代表性的反应 类型予以介绍。如图7 所示，根据与其它试剂反应位点的不同，将这些反应大致归成 以下几类： ( 1 ) 金属有机试剂的1 ，2 - 力口成芳构化反应； ( 2 ) 氮亲核体的l ，4 共轭加成环化反应； ( 3 ) 位的亲电取代反应以及和亲电体的b h 反应； ( 4 ) 作为硫醇的替代试剂以及开环反应的研究； ( 5 ) 1 ，3 羰基转移反应和羰基的还原反应及其应用； ( 6 ) 作为n c 合成子( n = 3 ，5 ) 的环化反应； ( 7 ) 其他反应； 1 3 1 金属有机试剂与1 的1 ，2 加成芳构化反应 1 3 1 1 烯丙基型金属有机试剂 1 9 8 4 年j u n j a p p a 等首次报道了烯丙基溴化镁区域专一地与a 羰基二硫缩烯酮1 a 发生1 ，2 - 力口成反应( 图8 ) 【7 1 。该反应先以定量的收率生成醇7 ，然后在b f a e t 2 0 作用 下发生成环芳构化反应，以较好的产率得到芳甲醚类化合物8 。对于从环或非环酮衍 生出的二硫缩烯酮，此环化反应具有一般性，只不过非环底物较环化底物的收率低。 j u n j a p p a 等人的这一研究成果开辟了一条合成多取代芳香化合物的新途径，成为羰 基二硫缩烯酮化学研究中的一个亮点。 - a 编e t ，o 哪，o 1 , 2 a d d i t i o n ，r l 7 b f 3 e t 2 0 c 6 h 6 - ，：, - r l 、 r s m e 8 图8 j u n j a p p a 等人在进一步研究中，用苯甲酰基二硫缩烯酮9 与烯丙基溴化镁反应 时，高产率地得到了醇l o ，然而1 0 在b f 3 e t 2 0 作用下却没有产生预期的联苯而是 得到了多取代的茚1 l ( 图9 ) 。对此，j u n j a p p a 等将其归因于过渡态中的空间排斥作用 2 h i o o 9 1 0 图9 3 b f 3 e t 2 0 c 6 h 6 黼 东北师范大学博士学位论文 我们小组将该反应拓展到了酚及酚醚的合成【8 1 。当我们用0 c 羰基环二硫缩烯酮1 b 与烯丙基氯化镁进行环合芳构化反应时，发现当体系中有水或醇存在时，得到的产物 是酚或酚醚类化合物1 2 ，我们提出了取代环合芳构化的机制来解释这一反应( 图 l o ) 。 l m g b ， - - - - 一- e t 2 0 t h f 0 c 1 ，2 - a d d i t o n ：焱i r = h 赢, m e h 2 0 0 r m e o h 图1 0 进一步研究表明烷硫基对成环反应的取向起决定性作用。我们发现相同条件下， 五元硫环底物的1 ，2 - 力口成产物1 3 a 在b f 3 e t 2 0 作用下生成己三烯类化合物1 4 ，六元 硫环底物的1 ，2 - 力口成产物1 3 b 则经环合芳构化生成了苯硫醚1 2 或由取代- 环合芳构 化反应生成1 5 ( 图1 1 ) 。 r 2 r l 1 4 b f 3 e t 2 0 c 6 h 6 1 3 a ：n = l r l 1 3 a ：1 1 = 1 1 3 b ：n = 2 b f 3 e t 2 0 c 6 h 6 1 3 b ：1 1 = 2 图 l l 以该反应结果为基础，我们小组提出了烷硫基调控作用的观点，认为烷硫基对 羰基二硫缩烯酮的反应取向起重要的调控作用【9 】。同时，我们进一步阐述了烷硫基对环 合芳构化反应造成影响的原因，认为产生这种差别的原因是烷硫基不同所致：化合物 7 中的两个甲硫基间成顺扭式构象，这对分子内亲核基团( 如碳碳双键) 和碳正离子间 的成键阻碍小，故仅生成芳甲硫醚；1 3 a 由于二硫戊环的非键张力及环上亚甲基空阻 使得分子间或分子内的亲电进攻都很困难，因而只能脱水生成三烯1 4 ；而1 3 b 二硫 己环具有一定柔性，空阻较小，分子间或分子内的亲电进攻都可发生，所以1 3 b 在合 适条件下能够发生环合芳构化或取代环合芳构化反应生成1 2 或1 5 。 4 f 妒 一妁坞 姒 辞 东北师范大学博士学位论文 取代环合芳构化反应被k o c i e n s k i 研究小组作为关键步骤成功地应用到天然产 物p s e u d o p t e r o s i na g l y c o n e s 的全合成中( 图1 2 ) 1 0 】。 o h ( a ) l h m d s ，d m p u 型：2 1 翌 ， ( b ) c s 2 ，一7 8 - 2 0 c ( c ) l h m d s ，- 7 8 c ( d ) b r ( c h 2 ) a b r ，一7 8 c - r t 7 1 o t b s m e t h a l l y m g c l t i - i f ，o c b f 3 e t 2 0 c 6 h 6 m e o h ，t h f o r - 4 0 r t o h p sk - la g l y c o n e 图1 2 合成二萜p s e u d o p t e r o s i na g l y c o n e s 1 3 1 2 炔丙基型格氏试剂锂试剂的1 ，2 - 加成及环合反应 和烯丙基格氏试剂类似，炔丙基溴化镁也能专一地与羰基二硫缩烯酮1 a 发生1 ， 2 - 力口成反应高产率地生成醇1 6 ，在酸催化下化合物1 6 经由环合。芳化反应得到苯甲醚 类化合物1 7 ( 图1 3 ) 【1 1 1 。 h c - c - c h 2 m g b r l a ； e t 2 0 m e s m e o m e s m e l o1 7 图1 3 j u n j a p p a 等又将环合一芳化这一策略应用到氰亚甲基锂，合成了多取代的吡啶化合 物【1 2 】。在研究中，他们发现酸的选择决定着醇1 8 进一步反应的取向：b f 3 e t 2 0 催化 时，生成1 ，3 丁二烯类化合物1 9 ；磷酸催化则生成预期的吡啶2 0 。j u n j a p p a 等提出一 种可能的反应机制来解释2 0 的生成，其中涉及到分子间或分子内甲硫基重排以及分子 内的r i t t e r 反应( 图1 4 ) 。 5 东北师范大学博士学位论文 1 _ 翌竺! 二! 旦：兰 e t 2 0 、，r l 1 9 o 图1 4 1 3 1 3 苄基型金属有机试剂 j u n j a p p a 及其合作者又进一步将这种环合- 芳构化策略应用到稠环芳烃的合成中。 他们利用苄基型金属有机试剂与1 a 反应，合成了一系列多取代的稠环芳烃如萘、菲 等化合物【1 3 1 。 j u n j a p p a 课题组在研究苄基型金属有机试剂与l a 的加成- 环合芳构化反应时，发现 金属有机试剂的类型及芳环上的取代基都影响着最初的加成方式( 1 ，2 或l ，4 - 力口成) 。 当他们用苄基氯化镁与1 a 反应时，发现反应是先后发生1 ，4 和1 ，2 力口成，生成的 醇2 1 经酸处理后进一步环芳化生成苄基取代的萘衍生物2 2 ( 图1 5 ) 1 1 4 。 p h m g b r l - e t 2 0 t h f 0 c 2 1 叫bfyet20c6h6 i ，r r 图1 5 当用苄基锂代替苄基氯化镁与1 a 反应时，他们惊奇地发现反应专一地以1 ，2 力成 方式进行，生成醇2 3 ，经环合芳化后生成甲硫基取代的萘2 4 。同时，j u n j a p p a 等发 现苯环上取代基的位置影响苄基锂与1 a 的反应方式：邻甲基苄基锂与1 a 的环芳化反 应仍以l ，4 _ 和l ，2 加成方式进行，生成苄基取代的萘2 5 1 间甲基苄基锂专一地以l ，2 加成方式与1 a 反应，最后生成甲硫基取代的萘2 6 ( 图1 6 ) 【1 5 l 。 6 东北师范大学博士学位论文 au 叼 b u 飞 bu 1 4 - a n d1 2 - a d d i t i o n cuu y j 1 2 - a d d i t i o n r 1 2 3 卜。 h r o ：尸v s m m e e s m e 2 6 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ： a = t o l u e n e n - b u l i t m e d n t h f 0 c ；b = o x y l e n e n - b u l i t m e d a k h f 0 c ： c 2m - x y l e n e n - b u l i t m e d a 厂r h f o ：d2 b f 3 e t 2 0 p h h e t 2 0 t h f 0 图 1 6 此外，他们用萘甲基格氏试剂与1 a 反应时发现甲基的位置也影响反应的方式。1 萘甲基格氏剂以1 ，2 - 力成开始，最后生成甲硫基取代的菲类化合物2 7 ；而2 萘甲基格 氏剂，则经过l ，4 和1 ，2 - 力口成顺序生成苄基取代的菲2 8 ( 1 虱1 7 ) 【1 6 1 。 1 , 2 - a d d i t i o n t 盯a 2 b f 3 e t 2 0 c 6 h 6 1 小a n d1 , 2 - a d d i t i o n 图1 7 j u n j a p p a 等对以上的实验结果给予了解释。他们认为，苄基锂专一地以1 ，2 - 力口成 方式与1 a 反应是由于苄基锂负离子对电荷的紧密控制支持了电荷控制的1 ，2 - 力口成，另 外，也可能是因为锂离子同羰基的络合作用。但是，邻甲基苄基锂由于甲基的空阻破 坏了这种束缚作用，故以l ，4 和1 ，2 加成开始反应，而无空阻的间甲基苄基锂则专一 地以1 ，2 方式向1 a 加成。在萘亚甲基格氏剂的例子中，亚甲基上的电荷倾向芳环离域， 7 p r r 东北师范大学博士学位论文 这种离域作用使得亚甲基的两个氢原子与萘环接近共平面，但是，在1 萘亚甲基中由 于受到内环的氢的排斥，这种离域作用被破坏，因而有利于电荷控制的l ，2 力口成；而 2 萘亚甲基中则不存在类似的空间排斥，使得亚甲基上的电荷能够离域到萘环上，所 以发生1 ，4 _ 和1 ，2 加成。这与酸碱理论中的匹配原则相符。为了进一步证实这种解释， j u n j a p p a 等人选择了带有强供电子基的苄基格氏剂与1 a 反应，他们认为强供电子基将 会抵制电荷从亚甲基向苯环离域，所以应该以1 ，2 - 力口成方式进行反应，实验结果证实 了他们的推断( 图1 8 ) 。 。a m j ：， 1 , 2 - a d d i t i o n -训眦m酊飞 2 b f 3 e t 2 0 c 6 h 6 一 1 2 - a d d i t i o n 1 c i m l k k 2 b f 3 e t 2 0 c 6 h 6 一 图1 8 1 3 1 4r e f o r m a t s k y 试剂的l ，2 加成及苯甲酸酯的合成 除了格氏试剂和有机锂试剂外，r e f o r m a t s k y 试剂也能被应用到与1 a 的环芳化反 应中，它经过1 ，2 力口成及随后的酸催化环化生成多取代酚类化合物【1 刀。研究发现 r e f o r m a t s k y 试剂的用量影响着反应的进行：1 5 当量时，仅生成二烯3 2 ，若向3 2 加 入新的r e f e r m a t s k y 试剂或直接用4 当量的r e f o r m a t s k y 试剂反应，都会得到最终的 多取代酚3 5 ，其中两个中间体3 3 和3 4 分别被分离得到( 图1 9 ) 。 p h h ，r ： ： 、r m e e t + 一r 2 图1 9 8 盯z n o i h e e w气聊p搬溉 凡 h 一 ，o 肥一 一 一么一 c 、嗣霉 的酽， 东北师范大学博士学位论文 1 3 2 氮亲核试剂与l 的1 ，4 加成及环化反应 合成多种多样的杂环分子是0 c 羰基二硫缩烯酮化学另一个非常重要的研究方向 【1 8 1 。应用水合肼、羟胺、胍和氨基脲等1 ，2 或1 ，3 双杂原子亲核体与l 反应能够合成 五元或六元含氮杂环及稠杂环化合物。 1 3 2 1 五元杂环化合物的合成 1 9 6 2 年，g o m p p e r 和t o p f l 报道了羰基二硫缩烯酮与水合肼和羟胺反应，分别 形成了取代的吡唑3 6 和恶唑3 7 ( 图2 0 ) 【1 9 】，反应中涉及到一个烷硫基被n 一原子取代和 随后的分子内的n 或o 原子向羰基的加成。 l a r 2 h 芩、n h 铬s m e r 1 n h 2 n h 2o rh o n h 2 m e s r 婚2r 1 臻 t 图2 0 r u d o r f 和a u g u s t i n 在研究氰基m 羰基二硫缩烯酮与不同烷基肼的环合反应时， 发现烷基的种类影响反应的选择性：甲基肼与1 a 反应是裸露的氨基先取代一个烷基， 然后再环合生成4 氰基吡唑3 8 ：而苯肼则是与苯基相连的氨基先进攻烷硫基，最后生 成吡唑3 9 ：羟胺与1 a 反应则只生成氰基取代的恶唑4 0 ( 图2 1 ) 【2 0 1 。 r n b n s 旦q 鲨z h l 吲 on h r v s m - c n h 2 n on r r 八冷s 一 c n l r3 9 图2 l j u n j a p p a 及其合作者的研究结果又证明p h 值对l a 与羟胺的反应有影响，发现简 单地通过改变反应体系的p h 值就可以分别专一地得到3 烷硫基恶唑4 1 或5 烷硫基恶 9 东北师范大学博士学位论文 唑4 2 ( 图2 2 ) 【2 1 1 。这是羰基二硫缩烯酮软一硬亲电位点相互转化最好的实例。 n h 2 0 h h c i n a o m e m e o h1 a n h 2 0 h h c i m e c 0 2 n a c h 3 c o o h e t o h c 6 h 6 p h27 9 p h = 1 - 2 图2 2 1 3 2 2 合成六元杂环及稠杂环分子 c o m p p e r 和t o p f l 首先报道了1 ，3 含氮双亲核物种与1 的成环反应【2 2 】。他们利用 杂环氨基化合物2 氨基吡啶和2 氨基苯并噻唑分别与1 a 反应合成了稠杂环分子4 3 和 4 4 ( 图2 3 ) 。 o l u n - b u o h ，l h , r e f l u x o c n s m e 图2 3 随后，j u n j a p p a 及其合作者对这一合成策略开展了广泛的研究【2 3 】。他们选取胍和 硫脲等作为l ，3 双亲核体与1 a 反应，合成了多取代的嘧啶4 5 ( 图2 4 ) 。 x 弋? 2 n 太n r ：虬怨- 酽￥s m e 酽￥汕一酽丫刚e r i 、 图2 9 当他们用c i l c l 2 处置氮硫缩烯酮中间体4 6 时，得到了咪唑 1 ，2 - a 并吡啶类化合物 4 7 2 4 1 。j u n j a p p a 及其合作者提出了自由基氧化的机理来解释该反应( 图2 5 ) 。 ，- 盈 r 一 r 卜晕一r 晷，r 器 岱n r o让 s m 二挞“钉辞“ h 盯 c j2 o 图 撕 东北师范大学博士学位论文 接着，j u n j a p p a 及其合作者进一步利用氮硫缩烯酮化合物作为中间体合成其它稠 环体系【2 5 】。他们利用芳胺取代的氮硫缩烯酮4 8 与v i l s m c i c r 试剂反应，简单、高效合 成了喹啉及更高级的稠杂环芳香化合物4 9 ( 图2 6 ) 。 ( a ) o r ( b ) o r ( c ) ( a ) h c o n m e 2 p o c l 3 ；( b ) h c o n m e 2 p o c l 3 c 1 2 c h c h c l 2 ； ( c ) m e c o n m e 2 p o c l 3 图2 6 经2 芳基杂芳基乙胺取代的氮硫缩烯酮5 0 和5 l 经由酸引发的 b i s c h l e r - n a p i e r a l s k i 型环化反应，j u n j a p p a 及其合作者又合成了一系列结构新颖的稠 杂环化合物5 2 和5 3 ( 图2 7 ) 2 6 1 。 m h ： 0、l k m a o m 。 q n 叱 h g c l 2 c h 3 c n 鸵 o 船 图2 7 1 3 3 甜位的亲电反应 由于羰基拉电子及双烷硫基的推电子作用使羰基二硫烯酮的双键高度极化， 位具有比较强的亲核性，能够与亲电性的物种发生反应。 我们课题组在研究中发现i 很容易与亲电试剂例如旷，r ，n 0 2 + 和a r n = n + 等发 生亲电取代反应，生成一系列新的官能化的二硫缩烯酮5 4 ( 图2 8 ) 【2 7 1 。 r r i 。s ，i 、r s 2 r 3r 3 s 7 、s r 3 、，- ，-r e + z 时砖n 0 2 + , a r n = n + r 2 = c h 3 c o ，c o o h 图2 8 1 l r r l 3 s 入e s r 3 、。7 r 怕 、 mo畦 h 铝 融 东北师范大学博士学位论文 随后，我们小组又研究了l b 与其它亲电性物种如醛、酮、酰氯等的反应。发现在 路易斯酸或质子酸催化下1 b 很容易与醛发生 2 + 1 型反应，生成取代的1 ，4 戊二烯产 物5 6 。若体系用氰类化合物做溶剂，则醇5 5 脱水与氰基发生r i t t e r 反应生成p 一羰基 胺类化合物5 7 ，该反应具有高度的原子经济性2 明( 图2 9 ) 。 r 1 执s + h 静r l u 5 5 岳h 2 0 | 1 - l r - c = - n r 1 - - - - - - - - - - - - - + h 2 0 o心 o 一j 图2 9 最近，a s o k a n 等发现化合物l a 能够与v i l s m e i e r - h a a c k 试剂发生反应，从而在 位引入甲酰基，生成甲酰基取代的二硫缩烯酮化合物5 8 ( 图3 0 ) 。这类化合物已 经被证明是很有用的合成中间体【2 9 1 。 a s rr s 一，、s r 1 d m f p o c l 3 2 a qk 2 c 0 3 c h o s r 图3 0 利用1 a 的位具有较强亲核性特点，p r a k a s h 在随后的工作中发现1 a 能与水杨醛 发生分子间的加成消除水解反应，生成苯并吡喃酮类化合物5 9 3 0 】( 图3 1 ) 。 = o + m o p i p e r i d i n e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一l i d 。 t h f ，r e f l u x 1 - 5 9 图3 1 我们课题组在进一步研究羰基二硫缩烯酮的工作中取得了新的进展。我们发现 僻羰基二硫缩烯酮可与甲醛和硫醇发生硫甲基化