（生物医学工程专业论文）生物可降解嵌段共聚物合成、表征及其自组装行为研究.pdf

s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r z a i o no fb i o d e g r a d a b l eb l o c kc o p o l y m e ra n d t h e i rs e l f a s s e m b l yb e h a v i o r l o n gf e n g b e h u n a ni n s t i t u t eo fs c i e n c ea n dt e c h n o l o g y 2 0 0 4 at h e s i ss u b m i t t e di np a r t i a ls a t i s f a c t i o no ft h e r e q u i r e m e n t sf o rt h ed e g r e eo f m a s t e ro fe n g i n e e r r i n g l n b i o m e d i c a le n g i n e e r i n g i nt h e g r a d u a t es c h o o l o f h u n a nu n i v e r s i t y s u p e r v i s o r p r o f e s s o rz h um i n g q i a n g j u n e 2 0 11 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明 所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的 研究成果 除了文中特别加以标注引用的内容外 本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写的成果作品 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体 均 已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担 作者签名 厄l 孔r 期 泗j f 年r 月加日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定 同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版 允许论文被查阅和借 阅 本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行 检索 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 本学位论文属于 1 保密口 在 年解密后适用本授权书 2 不保密团 请在以上相应方框内打 作者签名 屈f 乱日期 沁 f 年f 月沙日 导师签期 沙 f 年f 月 如日 一 硕士学位论文 摘要 生物可降解脂肪族聚酯以及它们的两亲性嵌段共聚物由于具有良好的生物相 容性 可降解性 渗透性已广泛应用于药物控制释放体系 手术缝合 组织工程 等领域 近年来 生物可降解两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中自组装行为 一 度在新材料制备以及在可控药物负载方面成为研究的热点 一方面两亲性嵌段共 聚物可自组装形成纳米颗粒用于药物载体 另一方面通过改变自身性能组成也可 以自组装形成形态丰富的胶束聚集体 本文研究重点分为三部分 1 本文以辛酸亚锡做为催化剂 以双端带羟基的聚乙二醇作为引发剂引发己 内酯开环聚合 合成了一系列的两亲性三嵌段共聚物聚己内酯聚乙二醇醚 p c l p e g p c l 通过核磁共振光谱 1 hn m r 红外光谱 i r 凝胶渗透色谱 g p c 对所合成嵌段共聚物结构和分子量进行了表征 结果表明 通过计算得到的聚合 物设计分子量与实际通过核磁谱图计算得到的聚合物数均分子量非常接近 2 研究了p c l p e g p c l 两亲性三嵌段共聚物在不同p h 水相介质中的自组 装行为 实验结果表明 在酸性水溶液中p c l p e g p c l 嵌段共聚物通过自组装容 易形成不稳定的相互交联的尺寸较大的胶束聚集体 在中性去离子水溶液中自组 装形成球形胶束聚集体 而在碱性水溶液中自组装成花状结构胶束聚集体 不同 p e g p c l 链段比率对花状结构胶束聚集体形态没有明显的影响 使用z a t a 粒度分 析仪 扫描电镜 s e m 透射电镜 t e m 对胶束聚集体形态和尺寸进行了表征 3 以本实验室合成的聚己内酯聚乙二醇单甲醚 m p e g p c l 为材料 系统研 究了m p e g p c l 两亲性嵌段共聚物在水相介质中的自组装行为 通过改变嵌段比 不同温度 聚合物初始浓度考察了对所形成胶束聚集体形态和尺寸的影响 实验 结果表明 在所改变的范围内 增加p c l 链长度和增加聚合物初始浓度 得到球 形胶束尺寸均呈逐渐增大趋势 而制备温度对所形成球形胶束尺寸影响不大 使 用z a t a 粒度分析仪 扫描电镜 s e m 透射电镜 t e m 对胶束聚集体形态和尺寸 进行了表征 关键词 生物可降解 两亲性嵌段共聚物 合成 自组装 多形态 胶束聚集体 a b s t r a c t b i o d e g r a d a b l ea l i p h a t i cp o l y e s t e r sa n dt h e i ra m p h i p h i l i cb l o c ke o p o l y m e r sh a v e b e e ne x t e n s i v e l ya p p l i c a t i o ni nd r u gd e l i v e r ya n dc o n t r o l l e dr e l e a s es y s t e m s s u t u r e s s c a f f o l df o rt i s s u ee n g i n e e r i n gd u et ot h e i re x c e l l e n t b i o d e g r a d a b l e b i o c o m p a t i b l ea n d p e r m e a b l ep r o p e r t i e s i nr e c e n t l yy e a r s t h es e l f a s s e m b l e db e h a v i o ri ns e l e c t i v e s o l v e n t so fb i o d e g r a d a b l ea m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r sh a v eb e e na t t r a c t e dm u c h a t t e n t i o ni na d v a n c e dm a t e r i a l sa n dc o n t r o l l e dd r u g d e l i v e r ys y s t e m s o nt h eo n eh a n d a m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r sc a ns e l f a s s e m b l et on a n o p a r t i c l e sf o rd r u gr e l e a s e c a r r i e r o nt h eo t h e rh a n d a m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r sc a na l s os e l f a s s e m b l et o f o r mv a r i o u sa g g r e g a t e sm i c e l l e sb yc h a n g i n gt h ec o m p o s i t i o na n dp r o p e r t i e s t h e e m p h a s i so ft h i st h e s i sf o c u s e so nt h r e es e c t i o n s 1 as e r i e so fp o l y s c a p r o l a c t o n e 一b p o l y e t h y l e n eo x i d e b p o l y s c a p r o l a c t o n e p c l p e g p c l a m p h i p h i l i et r i b l o c kc o p o l y m e r sa r es y n t h e s i z e db yar i n g o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o no fs c a p r o l a c t o n ei nt h ep r e s e n c eo fh y d r o x y l t e r m i n a t e dp o l y e t h y l e n e o x i d e w i t hs t a n n o u so c t o a t ec a t a l y s t t h ep c l p e g p c lb l o c kc o p o l y m e r sa r e c h a r a c t e r i z e db y1 hn m r g e lp e r m e a t i o nc h r o m a t o g r a p h i e s g p c a n di n f r a r e d i r t h er e s u l t si n d i c a t et h a tt h em o l e c u l a r w e i g h t s o fp c l p e g p c l c o p o l y m e r s c a l c u l a t e db y 1h n m ri ss i m i l a rt ot h ed e s i g n e d 2 t h es e l f a s s e m b l e db e h a v i o ro fp c l p e g p c li nd i f f e r e n tp ha q u e o u sm e d i a i si n v e s t i g a t e d t h er e s u l t sm a n i l e s tt h a t i na c i d i ca q u e o u sm e d i a p c l p e g p c l b l o c k c o p o l y m e r s a r e e a s i l ys e l f a s s e m b l e t of o r mu n s t a b l ea n da s s o c i a t e d l a r g e c o m p o u n dm i c e l l e sa g g r e g a t e s a n di nn e u t r a la q u e o u sm e d i a p c l p e g p c l b l o c kc o p o l y m e r sa r es e l f a s s e m b l e dt os p h e r i c a ls h a p em i e e l l e sa g g r e g a t e sw h i l ei ti s s e l f a s s e m b l e dt of l o w e r l i k em i c e l l e s a g g r e g a t e s i na l k a l i n ea q u e o u sm e d i a t h e m o r p h o l o g i c a ld i f f e r e n c eo ff l o w e r l i k ea g g r e g a t e si sn o td i s c o v e r e db ya d j u s t i n gt h e b l o c kr a t i o so fp e g p c l t h em o r p h o l o g ya n ds i z e so fp c l p e g p c lm i c e l l e s a g g r e g a t e sa r ec h a r a c t e r i z e db yz e t ag r a n u l o m e t e r s c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e s e m a n dt r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p e t e m 3 a m p h i p h i l i cd i b l o c ke o p o l y m e r sp o l y s c a p r o l a c t o n e b m e t h o x yp o l y e t h y 1 e n eg l y c 0 1 m p e g p c l s y n t h e s i z e di no u rl a b o r a t o r yi se m p l o y e dt os y s t e m a t i c a l l y i n v e s t i g a t et h es e l f a s s e m b l e db e h a v i o ri na q u e o u sm e d i a t h em o r p h o l o g i c a la n d s i z e so fm p e g p c lm i c e l l e sa g g r e g a t e sa r ec o n t r o l l e db ya d j u s t i n gt h eb l o c kr a t i o s 1 1 1 硕士学位论文 d i f f e r e n t t e m p e r a t u r e i n i t i a l ec o n c e n t r a t i o n t h er e s u l t si n d i c a t et h a t b a s eo n v a r i a t i o nr a n g e t h es i z e so fo b t a i n e ds p h e r i c a ls h a p em i c e l l e sa g g r e g a t e si n c r e a s e da s t h ei n c r e a s eo ft h el e n g t ho fp c lc h a i n sa n di n i t i a lc o n c e n t r a t i o no fb l o c kc o p o l y m e r w h i l et h et e m p e r a t u r eh a v en oo b v i o u sd i f f e r e n c eo ns i z e s t h em o r p h o l o g ya n ds i z e s o fm p e g p c lm i c e l l e sa g g r e g a t e sa r ea l s oc h a r a c t e r i z e db yz e t ag r a n u l o m e t e r s c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p e s e m a n dt r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p e t e m k e yw o r d s b i o d e g r a d a b l e a m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r s s y n t h e s i s s e l f a s s e m b l y m u l t i p l em o r p h o l o g i e s a g g r e g a t e sm i c e l l e s i v 生物可降解嵌段共聚物合成 表征及其自组装行为研究 目录 学位论文原创性声明与学位论文版权使用授权书 i 摘要 i i a b s t r a c t i i i 第1 章绪论 1 1 1 生物可降解高分子材料 1 1 1 1 生物可降解高分子材料概述 1 1 1 2 生物可降解高分子材料分类 2 1 2 生物可降解两亲性嵌段共聚物 4 1 3 生物可降解两亲性嵌段共聚物自组装 5 1 4 生物可降解两亲性嵌段共聚物胶束的应用 1 0 1 5 本课题研究内容 目的和意义 1 1 1 5 1 本课题研究的目的和意义 1 1 1 5 2 本课题研究内容 1 2 第2 章生物可降解聚己内酯聚乙二醇醚 p c l p e g p c l 嵌段共聚物合成及表征 1 2 1 引言 13 2 2 实验部分 1 3 2 2 1 两亲性嵌段共聚物的表征 1 3 2 2 2 实验材料 仪器 15 2 2 3 实验方法 15 2 2 3 1 实验原料及溶剂处理 1 5 2 2 3 2p c l p e g p c l 两亲性三嵌段共聚物的合成 1 6 2 3 结果与讨论 1 6 2 3 1p c l p e g p c l 三嵌段共聚物的合成 1 6 2 3 2p c l p e g p c l m p e g p c l 核磁谱图表征 1 7 2 3 3p c l p e g p c l 三嵌段共聚物红外光谱分析 一1 8 2 3 4p c l p e g p c l 嵌段共聚物凝胶渗透色谱 g p c 分析 18 2 4 小结 19 第3 章生物可降解p c l p e g p c l 三嵌段共聚物自组装行为 2 0 v 硕士学位论文 3 1 引言 2 0 3 2 实验部分 2 l 3 2 1p c l p e g p c l 胶束聚集体形态表征 2 1 3 2 2 实验材料 仪器与方法 2 3 3 2 3p c l p e g p c l 多形态胶束聚集体的制备 2 3 3 3 实验结果与讨论 2 4 3 3 1p c l p e g p c l 两亲性嵌段共聚物在酸性条件下的自组装行为 2 4 3 3 2p c l p e g p c l 两亲性嵌段共聚物在中性条件下的自组装行为 2 5 3 3 3p c l p e g p c l 两亲性嵌段共聚物在碱性条件下的自组装行为 2 8 3 4p e g p c l p e g 两亲性三嵌段共聚物自组装形成过程初探 3 0 3 5 小结 3 0 第4 章m p e g b p c l 两嵌段共聚物自组装行为研究 3 2 4 1 引言 3 2 4 2 实验部分 3 3 4 2 1m p e g p c l 胶束聚集体表征 3 3 4 2 2 实验材料 仪器与方法 3 3 4 2 3m p e g p c l 各嵌段分子量及亲疏水嵌段比 3 3 4 2 4m p e g p c l 胶束聚集体的制备 3 4 4 3 结果与讨论 3 4 4 3 1 不同嵌段比对胶束聚集体形态的影响 一3 4 4 3 2 不同温度对胶束聚集体形态的影响 3 6 4 3 3 初始浓度对胶束聚集体形态的影响 3 8 4 4 j 结 4 0 结论 4 1 参考文献 4 3 附录攻读学位期间发表的论文 5 l 致谢 5 2 v l 硕士学位论文 第1 章绪论 1 1 生物可降解高分子材料 1 1 1 生物可降解高分子材料概述 随着以尼龙和聚烯烃为代表的高分子合成工业的发展 性能优异 质地轻 加 工方便和廉价的各类高分子材料深受青睐 已广泛应用于工业 农业和生物医药 等领域 给工业社会生产和人们的生活方式带来了前所未有的便利 极大地推进 了社会的发展和进步 但随着传统高分子材料的大量生产和使用 其所带来的资 源和环境问题也亟待解决 更令人担忧的是 世界上每年高达数千万吨的因其难 降解 对环境造成白色污染日益加剧 因此 寻求和开发不需要任何能量消耗且 在使用后短期内能被微生物回收的生物可降解聚合物材料是材料工业发展的一种 必然趋势 其既能满足工业社会化发展的需要又不损害环境 符合资源节约型 环境友好型社会可持续发展的理念 l 训 生物可降解高分子材料 亦称之为 绿色生态高分子材料 是指在一定条件 下 能被微生物体或其分泌物在酶或化学作用下分解 其分解产物可以代谢 并 最终以c 0 2 和h 2 0 的形式排出的一类高分子化合物 生物医用高分子材料在当前功能高分子材料领域已发展成为一个重要分支 是 指用于生理系统疾病的诊断 治疗 修复或替换生物体组织或器官 增进或恢复 其功能的高分子材料 5 事实上 生物医用高分子材料的范畴要宽得多 它包括药 物控制释放体系 固化生物活性体质 医用粘合剂 抗原体 诊断及亲和层析分 离分析用的固化酶 生物传感器等 其融和了高分子化学 高分子物理 生物化 学 材料学 病理学 药理学 解剖学和临床医学等多方面的知识 还涉及许多 工程学问题 如各种医疗器械的设计 制造等 上述学科的相互交融 相互渗透 促使医用高分子材料的品种越来越丰富 性能越来越完善 功能越来越齐全 有 人预计 在2 1 世纪 医用高分子将进入一个全新的时代 将在生命科学中扮演重 要的角色 除了大脑之外 人体的所有部位和脏器都可用高分子材料来取代 生物医用高分子材料虽然不是万能的 但是可以通过分子设计的途径 合成出 具有可降解性和良好生物相容性的理想医用高分子材料的前景是十分广阔的 因 此 对于生物可降解和生物相容性高分子材料的研究也越来越引起人们的重视 由于具有低毒性 以及降解产物无毒等特点 目前 已广泛应用于药物控制释放 体系 手术缝线 骨科内固定材料 组织修复材料 器官修复材料 人工皮肤 手术防粘连膜及组织和细胞工程等1 6 d 1 1 生物可降解嵌段共聚物合成 表征及其自组装行为研究 1 1 2 生物可降解高分子材料分类 根据来源 生物可降解医用高分子可分为天然生物可降解高分子材料和合成类 可降解高分子材料 1 1 2 1 天然类可降解高分子材料 天然可降解高分子材料是指生物体在自然环境中生长时形成的聚合物 是一类 众所周知的环境友好型的生物高分子材料 1 2 天然可降解高分子材料种类繁多 包括天然脂肪族聚酯 纤维素 淀粉 甲壳素 壳聚糖 蛋白质和多肽 蛋白质 等 这类自然生长 自然分解的产物完全无毒 良好的生物相容性 通常被用作 药物载体 1 3 1 4 然而 天然可降解高分子材料也存在来源有限 每批材料之间性 能变化大 提取 制备较困难 质量和降解速率难以控制 难以大规模生长及构 建支架结构 材料的力学强度不够等缺点 如表1 1 1 5 列举了主要天然可降解医 用高分子材料及其医用 表1 1 主要天然可降解医用高分子材料及其应用 1 1 2 2 合成类可降解高分子材料 由于天然来高分子材料在来源以及应用方面存在各种困难 近十多年来人们将 目光逐渐转移到化学合成类生物降解聚合物上 与天然类生物高分子材料相比 合成类可降解高分子材料具有更多的优点 合成材料通过控制条件 其生产重复 性好 可根据需要大量生产 通过简单的物理 化学改性 获得广泛的性能 以 满足不同需要 同时 因为具有很好的生物相容性 合成高分子材料在人体环境 下老化作用并不明显 而且不会因为与体液接触而产生致癌或者排斥作用 为了 获得高度安全可靠和具有有机体响应功能的生物可降解合成高分子 我们可以通 过改变表面活性状态或者选择不同的添加剂和不同成分聚合物等方法来改善其血 栓性和耐久性 因此合成高分子在生物材料中应用更加广泛 1 5 1 6 化学合成的生 硕士学位论文 物可降解聚合物材料大多是脂肪族聚酯 主要有聚 己内酯 p c l 聚乳酸0 l a 聚羟基乙酸 p g a 以及它们的共聚物 这类聚合物得到了美国食品与药品管理局 f d a 认证 并且最早应用于生物医学领域 脂肪族聚酯可以通过缩聚和开环聚合 两种方法来制备 后者已实现工业化生产 缩聚存在不易得到高分子量的聚合物 分子量不可控 操作麻烦等缺点 与缩聚相比 开环聚合可以精确控制化学组成 制备得到较高分子量的聚合物 聚合过程容易控制 产物结构 性能易调节 因 而受到广泛的关注 因此 脂肪族聚酯主要是通过内酯和交酯开环聚合制得 r 7 1 9 如表1 2 1 7 和图1 1 1 9 分别列举了一些常见的脂肪族聚酯物理性能和它们的重复单 元结构 表1 2 一些常见的脂肪族聚酯物理性能 图1 1 常见的脂肪族聚酯重复单元结构 聚乳酸或聚丙交酯 p l a 是近年来世界上研究开发最活跃的生物可降解高分子 材料 主要是以d 型乳酸 d l a 或l 型乳酸 l l a 或d l 型乳酸 d l l a 为原料 脱水缩合而得到的聚酯 乳酸是一种天然有机酸 来源方便丰富 广泛存在于食 品中 此外 乳酸还是生物有机体 从厌氧的原核生物到人类 的主要新陈代谢中 间产物 因此 p l a 的降解产物一乳酸是一种完全无毒的物质 2 们 聚己内酯 p c l 是一种具有良好药物通透性能的高分子材料 分子链比较规整 生物可降解嵌段共聚物合成 表征及其自组装行为研究 是一种半结晶性的聚合物 在医学领域已经有广泛的应用 聚己内酯常规的聚合 方法是用辛酸亚锡作为催化剂 在1 4 0 1 7 0 下熔融本体聚合 通过改变聚合 条件 聚合物的分子量可达到几万到几十万 2 1 2 3 1 p c l 常用来与其它高分子材料 共混作为生物医用材料的研究 p g a 是结构最简单的脂肪族聚酯 由乙交酯开环聚合而成 p g a 纤维是最早 用以商品化生产的医用缝合线 由于其亲水性很强 因此在体内降解速度非常快 植入纤维在2 4 周内便可失去力学强度 2 引 1 2 生物可降解两亲性嵌段共聚物 1 2 1 生物可降解嵌段共聚物概述 尽管p c l p l a p l g a 它们都具有优异的生物降解性及生物相容性 但它 们结晶性强 又为疏水性高聚物 仅靠调节分子量及其分布来控制物理化学性能 有一定的局限性 而p c l 由于其结构单元中含有5 个非极性的亚甲基和1 个酯基 相对于p l a 和p g a 其疏水性更强 降解速度更慢 聚乙二醇 p o l y e t h y l e n eg l y c o l p e g 是一种用途极为广泛的亲水性的聚醚高分子化合物 它可应用于医药 食品 卫生 化工等领域 在药物控释体系中 常被用来作为亲水嵌段 其具有良好的 生物相容性和亲水性 无毒 无抗原性及免疫源性 2 5 2 6 比如用p e g 将蛋白质进 行改性 可以减少蛋白质的免疫原性和抗原性 2 7 同时 p e g 还具有降低阿霉素毒 性并增强其体内抗肿瘤活性的能力 2 引 因此 近年来许多研究者将p c l 末端基团 通过亲水性的p e g 修饰或直接使用亲水性的p e g 作为引发剂 共聚得到两嵌段或 三嵌段共聚物 使其亲疏性和生物降解性得到大大的改善 从而可得到更广泛的 应用 p e g 的存在 可以显著提高嵌段共聚物运载工具的的生物相容性 从而更 加便利的提高药物输送能力 2 9 3 0 两亲性嵌段共聚物是一类分子结构中同时含有疏水链段和亲水链段的可生物 降解的高分子材料 近年来 生物可降解两亲性嵌段共聚物越来越受到高分子材 料科学家们的重视 尤其在作为新型药物载体方面具有广阔的前景 可通过调节 嵌段组成比例 比如改变聚合物亲疏水链段比例 亲水链长或通过聚合物末端功 能基团修饰符合要求的新嵌段来调控嵌段共聚物物理 化学性能 使其更加具有 可降解性和良好的生物相容性 随着研究的不断深入 它正越来越多的被用作多 种新型药物释放体系载体 通过物理包埋 如蛋白质 多肽 抗原 抗肿瘤制剂 等一些非生物活性药物和生物活性药物应用于药物靶向控制释放及组织修复等领 域 1 2 2 生物可降解嵌段共聚物的合成 生物可降解两亲性嵌段共聚物的合成方法 主要包括阴离子催化开环聚合 阳 离子开环聚合 配位聚合等 目前 报道最多的是锡类催化剂开环聚合内酯 交 硕士学位论文 酯配位开环聚合得到两亲性的嵌段共聚物 其中辛酸亚锡作为目前公认的效果较 好的配位开环聚合引发剂 由于催化效率高 低毒性等优点已经通过美国食品和 药物管理局 f d a 的批准 作为食品添加剂对人体无害 已广泛用于合成生物可降 解聚酯及其两亲性嵌段共聚物的合成 关于辛酸亚锡催化嵌段共聚物的合成体系 中 普遍认为辛酸亚锡只是催化剂 而真正的引发剂是体系内痕量的羟基类物质 1 3 1 3 3 比如d u 等 3 4 详细研究了在辛酸亚锡作为催化剂条件下 l a 和p e g 共聚反应 动力学 机理 并用模型反应加以证明 实验结果表明 醇羟基在聚合反应过程 中起着重要的作用 在反应体系中引发丙交酯开环聚合 同时 引发剂和催化剂 浓度对嵌段共聚物分子量及分子量分布有着重要的影响 b o g d a n o v 等p 5 j 用辛酸亚 锡为催化剂 在1 3 0 下 分别以甲氧基p e g 双端羟基p e g n 2 乙二醇一甲氧基 聚乙二醇作为引发剂引发c l 开环聚合 可以得到三种嵌段共聚物 此外 王身国等 3 6 以钛酸丁酯作为催化 以甲氧基p e g 分子量6 0 0 0 为引发剂 引发c l 开环聚合得到p c l p e g 两嵌段共聚物 通过p c l 和p e g 共聚 可得一 类新的生物降解性高分子一聚己内酯 聚醚嵌段共聚物 因为聚醚链段引入 大大 改善了聚己内酯生物降解性 因为聚醚链段不但可以提高共聚物的亲水性和降低 共聚物的结晶性 而且通过控制共聚物中聚醚组分的含量可以控制共聚物的结晶 性和亲水性 从而可以控制共聚物生物降解速度 h u a n g 等 3 7 采用阳离子开环聚合的方法合成了p o l y e t h y l e n eg l y c 0 1 b l o c k p o l y g l y e i d y lm e t h a c r y l a t e p e g b p g m a 两亲性嵌段共聚物 并将该种聚合物在水中 自组装成胶束 1 3 生物可降解两亲性嵌段共聚物自组装 近些年来 超分子自组装等概念的提出以及在化学 材料及生物领域中的广泛 应用 也拓展了相关领域研究的热潮 近年来 两亲性嵌段共聚物的自主装一度 成为研究的热点 自组装是指通过分子之间存在的非共价键相互作用以及分子形 状自发形成的有序的特殊结构的过程 3 引 通常 这种分子间的相互作用主要包括 氢键 静电 范德华力等弱相互作用 分子自组装广泛存在于生命现象中 科学 家已经深刻的认识到自组装在生物过程中的关键作用 事实上许多生物体的化学 与物理功能都是借由生物大分子结构组装形成特定的构象与形态来实现的1 3 引 如 图1 2 所示 自然界各种尺度下自组装范围 胶体小到1 0 r i m 以下 大到我们肉眼 可见的微米级宏观体 其尺寸依赖于其组成分子或原子的数量 这些分子或原子 按照特定方式堆积或排列就可以自主装成有序的特殊结构 两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中可以形成具有亲水性外壳和疏水性内核的 胶束结构 也可能形成结构完全相反的反相胶束 所谓选择性溶剂是指对两亲性 嵌段共聚物的一链段为良溶剂而对另一链段为不良溶剂 通过不良溶剂链段的聚 生物可降解嵌段共聚物合成 表征及其自组装行为研究 集形成稳定的核壳结构的胶束聚集体 4 1 1 在生物可降解嵌段共聚体系中 聚合物 胶束聚集体的中心核一般是由生物可降解的聚合物如脂肪族聚酯p c l 4 2 4 3 j p l a l 4 4 4 5 或聚丙交酯已交酯 p l o a f 4 6 4 7 1 等组成 在这些胶束聚集体中p e g 通常作 为亲水性的壳富集在胶束表面起到稳定纳米粒子的作用 另一方面 选择p e g 作 为亲水性壳 在体内运输和循环过程中主要有如下优点 1 由于高度亲水 可以 防止共聚物胶束粒子在血液中聚集 2 良好的生物相容性 可以通过肾脏排出体 外 3 较少胶束的蛋白粘附 r e s 吸收及巨噬细胞吞噬 以延长在体内的循环时 间 提高药物等的运载能力 4 引 图1 2 胶体自组装的尺度范围1 4 川 常见的两亲性嵌段共聚物自组装形成的聚集体形态大多是球形 根据形成胶束 的两亲性嵌段共聚物中疏水链段和亲水链段之比 通常又可以将胶束分为两类 星型 胶束 s t a rm i c e l l e 和 平头型 胶束 c r e w c u tm i c e l l e 形成 星型 胶柬 的嵌段共聚物中亲水链段长度远远大于疏水链段的长度 容易形成疏水内核小而 外层亲水壳大的胶束聚集体 如图1 3 a 所示为 星型 胶束示意图 相反 形成 平头 型胶束的嵌段共聚物中疏水链段的长度则远远大于亲水链段的长度 容 易形成疏水核大而亲水壳小的胶束聚集体 如图1 3 b 所示 图1 3 嵌段共聚物胶束模型 a 星型 胶束 b 平头型 胶束 硕士学位论文 1 3 1 生物可降解两亲性嵌段共聚物胶束聚集体的形态 自2 0 世纪8 0 年代以来 科学家们发现嵌段共聚物在选择溶剂中的自组装可以 形成形态和结构多样的胶束或胶束状聚集体 嵌段共聚物在选择性溶剂中的自组 装是高分子科学的一个热点研究领域 在生命科学 制药学 材料科学领域有着 广阔的应用前景 形貌是影响纳米共聚物胶束或胶束状聚集体物理和化学性能的一个重要因素 由于不同形貌的纳米共聚物胶束或胶束状聚集体由于表面积及各向异性等性质不 同 进而影响其应用 4 9 5 0 j 越来越多的研究也表明 嵌段共聚物自组装聚集体的 性能不仅依赖于聚集体尺寸 稳定性 而且更依赖于它们的形态 迄今为止 高 分子科学家已经用嵌段共聚物制备了球形 棒状 囊泡状 空心 管状 蠕虫状 花状 纤维状等形态丰富的胶束 5 卜6 0 代表性的有e i s e n b e r g 小组 如图1 4 列举 了几种典型的嵌段共聚物自组装图 图1 4 几种典型的嵌段共聚物自组装形态 a 球形 5 1 1 b 囊泡 5 1 1 c 棒状 5 2 j d 环 形f 5 3 e 蠕虫 5 4 1 f 花状 生物可降解嵌段共聚物合成 表征及其自组装行为研究 然而 大部分用于制备多形态胶束或胶束状聚集体的两亲性嵌段共聚物仍然是 没有生物相容性和不可降解的 这大大限制了它们在生物医药领域的进一步应用 如图1 5 所示 列举了几种生物可降解嵌段共聚物在选择性溶剂中自组装得到的不 同形态胶束聚集体 图1 5 几种典型的生物可降解嵌段共聚物自组装形态 a 米粒状1 6 u b 短棒状 6 u c 线状f 6 1 1 d 椭球形1 6 2 e 圆柱状蚓 f 双分子囊泡状1 6 迄今为止 关于生物可降解的两亲性嵌段共聚物在稀溶液中自组装成多形态聚 集体胶束的研究却少之又少 而更多制备得到的用于生物医药研究的可降解嵌段 共聚物聚集体的形态主要为球形 王身国 6 1 1 组利用聚丙交酯乙交酯 聚乙二醇醚 p l g e 两亲性的三嵌段共聚物在t h f h 2 0 中自组装 通过调节嵌段共聚物亲水链 长以及亲疏水链段比例得到了一系列多形态的胶束聚集体 其主要形貌有球形 米粒状 短棒状 线状 z u p a n c i c h l 6 3 等利用p e o p c l 两嵌段共聚物 自组装成 球形 圆柱状 双分子囊泡状的自组装聚集体 f a i r l e y 删等利用p c l p e g 两嵌段 共聚物 以t h f 作为溶剂 通过调节聚合物浓度 在水相溶液中自组装得到球形 硕士学位论文 棒状聚集体 d i s c h e r 6 5 等报道了蠕虫状的p c l p e g 自组装胶束聚集体 有意思的 是该种胶束聚集体随着p c l 的降解会自发的转变成球形胶束 d u 6 6 等实验表明 p c l p e o 嵌段共聚物的自组装胶束聚集体的形态依赖于嵌段共聚物的链长度 增 加p c l 链长 胶束聚集体的形态由球形变成了棒状 蠕虫状最后变成了薄片状 1 3 2 生物可降解嵌段共聚物胶束聚集体的制备方法 一般来说 嵌段共聚物胶束的制备方法主要可以分为两类 第一类是直接溶解法 将共聚物直接溶于选择性溶剂中 通过加热 调节溶液 p h 或超声等来完成 这种方法一般适用于亲溶剂链段相对较长的星形胶束 6 7 j 第二类是将共聚物样品溶于对各个嵌段都具有良好溶解性的非选择性溶剂中 通过改变温度或加入某个嵌段的不良溶剂 再进一步置换掉原来的共同溶剂 使 溶剂性质变为其中某一嵌段的不良溶剂 透析是用来除去非选择性溶剂最常使用 的方法 但对于一些低沸点的溶剂 如四氢呋喃 t h f 我们可以采取减压抽滤或 者加热旋蒸的方法除去 亲溶剂链段相对较短的平头胶束经常使用这种方法 例 如g o u 等 6 8 将p c l p e g p c l 先溶解于共同溶剂丙酮中 然后滴加一定量的水 经透析除去丙酮 制得p c l p e g p c l 的球形胶束 1 3 3 两亲性嵌段共聚物胶束形成机制及其影响因素 两亲性嵌段共聚物的胶束化过程与小分子表面活性剂类似 是两个作用力相 互作用的结果 共聚物分子链间 内的非偶极和疏水作用力导致分子缔合 分子链 间 内排斥力阻止胶束的无限收缩 伴随着疏水性分子链收缩引起的溶剂分子熵变 来驱动这一胶束化过程 6 9 1 通常开始形成胶束的浓度称为临界胶束浓度 c m c 在临界胶束浓度以下 单个聚合物以单分子链的形式溶解在溶液中 处于分离状 态 当聚合物浓度超过c m c 时 由于疏水作用 静电作用 氢键等分子间作用力 疏水区相互吸引 聚合物的链开始可逆的缔合 形成热力学稳定的聚集体 7 0 对 于一些特殊的聚合物 c m c 值并不是胶束化的唯一决定因素 比如当共聚物的链 段的溶剂化性能具有温度敏感性时 共聚物只在溶液温度高于或低于某一特定值 时才发生胶束化即具有临界胶束温度 c m t e 7 1 1 同理 当共聚物链段的溶剂化特 性与环境p h 值相关时又会有临界胶束p h 值 7 2 1 聚合物胶束的形态和大小由多种因素所决定 主要因素包括共聚物组成 浓 度 共聚物的相对链长 温度 溶剂组成和性质等 1 共聚物组成对胶束聚集体形态的影响 嵌段共聚物成核和成壳链段的相对长度可影响其在水溶液中的聚集形态 7 3 1 当胶束核嵌段部分的长度增加 胶束尺寸会显著增大 以成核链段为例 保持p a a 链段长度不变 较长成核链段p s 组成较大的胶束核 成壳链段长度虽然不变 但 由于胶束核半径增加 导致每个成壳链所含的表面积增大 致使壳层链间排斥力 减小 壳层链间排斥力的减小可驱使更多的分子链发生聚集 使核的尺寸增大 生物可降解嵌段共聚物合成 表征及其自组装行为研究 2 共聚物浓度对胶束聚集体形态的影响 两亲嵌段共聚物在低浓度下是以单分子形式溶解在溶液中的 只有当达到临界 胶束浓度时嵌段共聚物分子则在溶液内部自聚 形成最简单的胶束 此时溶液的 粘度 密度 增溶性以及光散射等发生显著的改变 可以说临界胶束浓度是其性 质的转折点 3 p h 值和离子强度对胶束聚集体形态的影响 体系离子强度和p h 的变化可以影响聚集体的形态 例如在不同盐浓度下 p s b p a a 可以形成不同形貌的聚集体 7 4 1 当n a c l 盐溶液浓度为2 1 m m o l l 时聚 集体为微球 当盐浓度为4 3 m m o l l 时则变为棒状 而盐浓度为1 6 m m o l l 时又变 成囊泡 因为酸的加入 会使胶束聚集体表面壳层质子化 而盐的加入可以使胶 束聚集体壳层产生静电屏蔽效应 两者都能降低壳层分子链之间的排斥力 从而 使形态发生改变 而碱的加入 则产生与酸 盐相反的效果 加碱会使壳层去质 子化 从而导致壳层分子链之间排斥力增加 使聚集数目减少 4 温度对胶束聚集体形态的影响 相当一部分水溶性高分子在水溶液中都具有温度敏感性 例如聚 n 异丙基丙 烯酰胺 p n i p a m 聚乙烯基甲基醚和聚 甲基丙烯酸 n n 二甲基胺乙基酯 d m a 等 因此 温度对于这些聚合物形成的胶束有很大的影响 温敏材料的最大特点 就是有临界溶液温度 相转变温度 的存在 一般具有最低临界溶液温度 l c s t 和最 高临界溶液温度 u c s t 最具有代表的是含聚m 异丙基丙烯酰胺 p n i p a m 链段的 嵌段共聚物的胶束 研究发现 在低于3 4 下 p n i p a m 分子链溶于水 呈伸展 状态 而在高于3 4 时 p n i p a m 分子链却不溶于水 利用这一性质 p n i p a m 被 经常用来制备温敏胶柬 t o p p 7 5 等报道了当具有合适组成时 合成的 p e o b p n i p a m 嵌段共聚物在p n i p a m 的l c s t 以上可以组装成p n i p a m 为核 p e o 为壳的胶束 m o t o k a w a 7 6 等人也对p e o 6 p n i p a m 在水中的温敏性质进行了 报导 1 4 生物可降解两亲性嵌段共聚物胶束的应用 近些年来 生物可降解两亲性胶束作为一种新型的药物载体在药物靶向领域中 有着广泛的应用 嵌段共聚物胶束之所以被广泛应用于药物传输领域是因为其具 有以下优点 1 胶束的疏水核可以作为药物控制释放的 纳米储存器 n a n o r e s e r v o i r 特别是对于疏水性药物而言 可将其或者蛋白药物等包裹在内核 中 从而提高了药物在水中的溶解度 同时也避免药物受体液 酶等环境物质的 破坏 而其亲水性外壳使胶束能够高度分散于人体内水相介质环境中 随着血液 循环将药物输送到指定病灶中 2 两亲性嵌段共聚物所制得的胶束粒径非常小 通过分子设计可以调节粒径的大小和释放速率 其较窄的尺寸分布有利于减少肾 硕士学位论文 脏排泄清除 r e n a l c l e a r a n c e 网状内皮系统吸收 r e t i c u l o e n d o t l l e l i a ls y s t e m s r e s 以及吞噬细胞的识另l j p h a g o c y t er e c g n i t i o n 从而延长在体内的循环时间 达到缓 释的目的 由于肿瘤特有的高通透性和高截留性 e n h a n c e dp e r m e a b i l i t y a n d r e t e n t i o ne f f e c t e p re f f e c t 纳米级的可降解共聚物胶束能穿透肿瘤部位的毛细血 管壁进入肿瘤组织 又由于肿瘤组织的淋巴系统发育不完善 不能通过淋巴导管 将纳米粒排出 造成纳米粒在肿瘤部位积蓄并释药 从而达到靶向给药的目的 减小药物的毒副作用 3 两亲性嵌段共聚物临界胶束浓度 c m c 很低 在水溶液中 离解速度慢 因此药物可载体内停留较长时间 保证有足够量的药物到达人体病 毒部位 而且不容易在体