抗癫痫药物5,5-二苯乙内酰脲的合成.doc

抗癫痫药物5,5-二苯乙内酰脲的合成一、实验目的（1）了解安息香缩合反应的原理和实验操作，学会低温及pH值控制获得高产率的安息香。进一步掌握回流、冷却、抽滤等基本操作。（2）掌握安息香氧化的实验方法及薄层层析法监测有机反应进程的操作方法。（3）了解二苯乙二酮和尿素反应制备5,5-二苯乙内酰脲的方法和反应机理，熟练掌握回流、重结晶等基本操作。二、实验原理本实验以苯甲醛为起始原料，合成一种抗癫痫药物5,5-二苯乙内酰脲，实验分为三步：（1）安息香的辅酶合成：苯甲醛在NaCN作用下，于乙醇中加热回流，两分子苯甲醛之间发生缩合反应，生成二苯乙醇酮（Benzoin安息香）。本法用维生素B1（Thiamine）盐酸盐代替氰化物辅酶催化安息香缩合反应。优点：无毒，反应条件温和，产率较高。（2）安息香的氧化薄层层析法监测反应的进程：有许多方法可将安息香氧化成二苯基乙二酮，其中用硝酸氧化法较为简便：反应过程中，为了解反应进程，实验中采用薄层色谱跟踪反应。简单的薄层层法虽不能准确说明反应物中各组分的含量，但却可以方便而清楚的告诉我们氧化反应进行的情况。在反应过程中，通过不断取样分析来监测反应的进程有着实际应用的意义。如不加监测，为保证反应完全，往往采取加长反应时间的办法，这不仅浪费了时间和能源，而且产物还会进一步发生变化，使产品收率和纯度降低。（3）抗癫痫药物5,5-二苯乙内酰脲：二苯基乙二酮是一个不能烯醇化的二酮，当用碱处理时会发生碳架的重排，得到二苯基乙醇酸。其再与尿素缩合，便生成5,5-二苯乙内酰脲。综上，整个过程的简单流程如下：三、操作步骤（及装置）1、辅酶催化合成安息香（1）称取维生素B1(盐酸硫胺素)3.60g，将其置于150ml圆底烧瓶中，加入10ml蒸馏水和30ml乙醇（95%），震荡使其完全溶解，塞上瓶口，将其放入冰盐浴中充分冷却。（2）在另一个锥形瓶中加入12ml10%的氢氧化钠溶液，也置于冰盐浴中充分冷却。将此氢氧化钠溶液缓慢滴加10ml到盛有VB1的乙醇溶液中（保持低温以防VB1分解），直接倒入20ml新蒸的苯甲醛，摇匀后滴加上述剩余的2ml10%的氢氧化钠，调节溶液pH值在9.49.6。（3）然后将盛有反应物的圆底烧瓶装上回流冷凝管（反应装置如图一所示），在6070的水浴中保温90min，冰浴冷却，析出白色晶体，抽滤，冰水洗涤，抽干后用95%乙醇重结晶，得到无色针状晶体7.62g。m.p.134136。2、二苯乙二酮的制备（1）本实验原想用硅胶G作吸附剂，其中掺入1%羧甲基纤维素钠作为黏合剂，在7.52.0cm的洁净玻片上均匀地制成薄层硬板。于室温晾干后使用。由于天气原因，所制薄层板效果不佳，因此使用已制备并活化好的薄层硬板。（2）在50ml三颈瓶上装有冷凝管、温度计及气体吸收装置（如图二所示）。将3.00粗品安息香和15ml冰醋酸及7.5ml浓硝酸（70%，比重1.42）混合均匀。将此反应混合物在水浴上加热至液体温度为90，此后每隔20min用毛细管取出少量的反应液。（3）在薄层板上点样2次，每次约数微升，用电吹风吹干，使醋酸和硝酸挥发，然后用用二氯甲烷和石油醚的混合液（1：1）作展开剂展开。用紫外灯显色。如果两次薄板的展开距离相等则说明反应完全。（4）当安息香已全部(或接近全部)转化为二苯基乙二酮后，将反应液冷却并加入120 m1冰水混合物。此时有黄色的二苯基乙二酮结晶出现。抽滤，并用少量冰水洗涤结晶固体，抽干后用95%乙醇重结晶，得到浅黄色晶体2.54g。计算产率。3、5,5-二苯乙内酰脲的制备（1）在50ml圆底烧瓶中加入1g二苯乙二酮，0.5g尿素、15ml95%乙醇和3ml30%氢氧化钠水溶液，水浴加热回流1.5h。（2）水浴冷却，将反应混合物倒入盛有25ml水的烧杯中，抽滤，除去固体杂质。（3）向滤液中滴加10%盐酸，直至石蕊试纸呈酸性反应（pH56）为止。抽滤，收集固体为二苯乙内酰脲粗产品，用20ml水洗一次。用95%乙醇重结晶。晾干，称量得到固体为0.47g，计算产率。四、结果与讨论表1 各步反应的收率实验步骤第一步第二步第三步实际产量（g）7.622.540.47理论产量（g）20.802.971.20收率（%）36.685.539.2表2 薄层跟踪反应的结果跟踪次数第一次第二次第三次Rf产物Rf原料0.790.520.710.550.710.55图三 反应进程中的薄层层析图对产物做红外谱图，得到三种产物的红外谱图，安息香、二苯基乙二酮、5,5-二苯基乙内酰脲的红外谱图如下：五、分析讨论1、为什么要向维生素B1的溶液中加入氢氧化钠？使用化学反应式说明之。答：维生素B1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻为的氢，在碱的作用下课生成负碳离子（a），然后负碳离子（a）与苯甲醛作用生成中间体。化学反应式如下：2、影响安息香产率的主要因素有哪些？答： 碱的用量：在碱性介质中，维生素B1的噻唑环形成两性离子，对反应起催化作用，但碱性太强则使噻唑环开环，降低了维生素B1对反应的催化作用，从而影响产率。苯甲醛的纯度：苯甲醛不能含有苯甲酸，因此实验中要用新蒸的苯甲醛。否则会影响反应的正常进行和降低产率。温度的控制：反应温度低则反应速率慢,产率低,随着反应温度的增加,其产率也相应增加,但温度超过70后随着温度的升高产率反而有所下降，所以反应温度控制在70为宜。反应时间：反应时间影响着反应的程度，要有足够的反应时间才能使反应完成。3、产物二苯基乙二酮为黄色结晶固体，原料安息香为白色固体。试从原料与产物的结构特点出发说明这种颜色的变化。答：有机化合物的分子中主要存在三种价电子，即电子、 电子和n 电子，当分子吸收光能后，某些电子会从低能级跃迁到高能级，并吸收不同的能量，导致化合物显示对应的颜色。安息香分子中的羟基经过反应变成了羰基，使分子中的共轭体系增长，激发价电子所需的能量更低，向长波长移动，颜色由白色变为黄色，颜色加深。4、影响二苯基乙二酮产率的因素。答：影响二苯基乙二酮产率的因素有：反应的时间，反应时间应该合适，不能太短或太长；反应的温度，应控制在8595之间；反应好后，要先冰浴冷却，否则析出的晶体过细，抽滤是造成的损失较多。5、为什么反应物的Rf值比产物Rf值小？有机物在薄层上的爬行速度与那些因素有关？答：因为薄板上涂的是硅胶，其具有极性，对于极性的物质有较大的吸附力，非极性的物质吸附力则较小，反应物安息香分子中有一个羟基，其极性较大，硅胶对其吸附力较大，使其在薄板上的展开距离较小；而产物二苯基乙二酮是非极性物质，在薄板上的展开距离较大，根据公式Rf所求物质=h所求的物质h溶剂可得到反应物的Rf值比产物Rf值小。有机物在薄层上的爬行速度主要与四个因素有关：一是温度，温度越高，爬行速度越快；二是展开剂的极性，极性越强，爬行速度越快；三是吸附剂的粒度，粒度越大，爬行速度越快；四是爬行的物质的极性，以硅胶作为吸附剂的薄板，非极性的物质比极性的物质爬行速度要快。6、实验过程中所遇到问题的思考与总结。答：在安息香的辅酶合成过程中，发现最后的产物难以析出，用力振摇或摩擦瓶壁后效果依然不佳，但加入少量别组同学所得晶体后，立即大量析出晶体，究其原因，原来溶液缺少晶核，加入少量成品后形成晶核，使溶液中的产物能快速析出。在安息香的氧化薄层层析法监测反应的进程中，制作的硅胶板在室温晾干后，发现板上的硅胶都鼓了起来，有些还凹凸不平。究其原因，是制版时涂抹的硅胶并不均匀，还有当时的天气变化过大，时冷时热，湿度也高，导致干燥温度不稳定，致使所制成的薄层板并不理想。在5,5-二苯乙内酰脲的制备中，原料变色较为严重。要防止原料严重变色，应该把氢氧化钠溶液冷却后，在缓慢加入。六、参考文献1 李丽娟，张静，陈洪利苯妥英钠合成工艺改进J.河北化工，2