（有机化学专业论文）甲磺酸达氟沙星的合成新工艺研究.pdf

摘要 摘要 本论文对第三代哇诺酮类新兽药甲磺酸达氟沙星的合成路线和工艺进 行了系统研究 取得了如下结果 1 设计了 一条以反一 4 轻基一 l 脯氨酸为 起始原料 经五步反应合成甲 磺酸达氟沙星的 重要中间 体 1 s 4 s 2 q l 基 一 2 5 一 二氮杂二环降2 1 庚烷氢 澳酸盐 2 s c h e m e 1 的合成路线 并以6 4 收率得到了化合物 2 0 h o k s h d l a w ls a d d 一 户 甲 尹 r s o p t c l 厂人 m m e n ry e y n 闷 c h 2 o h nits均 i o o 自 nit仲 s c h e me l 2 以中间体 1 s 4 s 2 一 甲 基一 2 5 二氮杂二环 2 2 1 庚烷氢滨酸盐 2 和环丙竣酸为原料经两步反应和特别精制得到了甲磺酸达氟沙星 1 s c h e me 2 e 7 叮p y h 3c t p 人 环 丙般11 4 达氛沙星 卜 c h s 0 3 h h 3c 必 s c h e me 2 摘要 两步收率达7 8 产品质量符合现行质量标准 3 合成了 新化合物 2 s 4 r 1 4 一 甲 苯磺酞基 2 氯甲 基 4 4 一 甲 苯 磺酞 氧 基 比 咯 烷 8 并 采 用了 h n m r c n m r h h c o s y h s q c 确定了其结构 4 全面优化了甲磺酸达氟沙星合成工艺条件 1 在 n 一 对甲苯磺酞 4 轻基一 l 一 脯氨酸 化合物 4 的还原反应 中 以硼氢化钾与l e w i s a c i d 为还原剂 通过特殊反应来改变反应条件 收 率由8 5 提高到9 5 探索出一条新的硼氢化还原方法 最佳反应条件为 化合物 4 l e w i s a c i d 硼氢化钾 m o l 1 0 2 5 2 甲醇 化合物 4 体 积 重量比 6 1 反应温度 9 0 c 反应时间 i o h 2 在 2 s 4 r 2 甲 基 4 轻基 一 1 4 一 甲 苯磺酞基 毗咯 烷 5 的 磺 酞化反应中 用三乙胺和甲苯代替毗吮作溶剂 反应的最佳条件为化合物 5 与三乙 胺 甲 苯的 投料最佳比 例为化合物 5 三乙 胺 甲 苯 重量 比 1 1 3 3 反应温度为 6 0 1c 在此条件下得到高收率的 8 并用该化 合物进行环合反应 能得到收率很高的化合物 7 0 5 将新工艺应用于 l o t 年的甲 磺酸达氟沙星车间 经5 批试验证明 工艺稳定 操作方便 设备运转正常 合成总收率为4 8 8 比小试收率5 0 略低 较原工艺提高了2 5 5 个百分点 经成本核算 按新工艺甲 磺酸达氟沙 星合成总原料成本为 1 1 9 5 3 9 万元 t 较原工艺降低了2 7 0 万元 t 经济效益 显著 人卜 s h a t ab s t r a c t a n e w r o u t e wa se l a b o r a t e d t o s y n t h e s i z e a n o v e l v ed r u g d a n o fl o x a c i n m e s y l a t e 1 f q s a n d t h e r e s u l t w a s g o t i n t h e f o l lo w in g as p e c t s 出eo f d a n o fl o x a c i n 1 s 4 s 2 me t h y l 2 5 d i a z a b ic y c l o 2 2 1 h e p t a n e d ih y d r o b ro m i d e 2 w as s y n t h e s iz e d f o r m t r a p s 4 h y d r o x y l p r o l f iv e s t e p s s c h e m e i h o 厂入 i n e 3 i n t h e t o t a l y i e l d o f 6 4 妙 u s i n g a n e w r o u t e w i t h h o h o t s o ts ci n a 2 c 0 31 h 2 o cooh t o lu e n 甲e t 3 n c h 2 0h ch 2 c i ts 日 几 5 友 k b h 4 l e w is a c id 丫 h 3 hrr 2 hbr c h o ha亡 oh 7 2 s c h e me 1 s e c o n d ly d a n o fl o x a c in m e s y la t e w as s y n th e s i z e d f o n n 1 s 4 s 2 m e t h y 一 5 d ia z a b i c y c l o 2 2 1 h e p t a n e d ih y d ro b ro m id e in t h e t o t a l y i e l d o f 7 8 w it h t w o s t e p s s c h e m e 2 t h e q u a l ity o f t a r g e t c o m p o u n d 1 c a n fi t t o t h e q u a l i ty s ta n d a r d 2hbr coon cooh h sc v n 2 d n n o fl o x e c g coohc h 2 s o h c h s o h h sc n n 人 1 s c h e m e 2 t h ir d ly a n o v e l c o m p o u n d 2 s 4 r 一 1 4 t o ly ls u lf o n y l 2 c h o lo m e th y l 4 4 t o ly l s u l f o n y l 为 x y p y r ro l id in e 8 w a s s y n t h e s i z e d it s s tr u c t u r e w a s id e n ti fi e d b y s p e c tr o s c o p ic m e th o d s th n m r c n m r h h c o s y h s q c f o u r th l y t o a c h ie v e t h e b e s t c o n d it i o n e a c h s t e p h a d b e e n s t u d i e d c a r e fu l ly 1 t h e n t o s y l a t e d t r a n s 4 h y d r o x y l l p r o l i n e 4 w a s re d u c e d w it h p o t a s s iu m b o r o h y d r i d e a n d l e w is a c id t o i n c re a s e t e m p e r a t e b y h i g h p re s s u re t h e c o m p o u n d 5 w as g o t in t h e y i e l d o f 9 5 妙t h is m e t h o d t h e b e s t m o le r a t e o f l e w i s a c i d a n d c o m p o u n d 4 a n d k b h 4 w as 1 0 2 5 2 t h e b e s t t e m p e r a t u re i s 9 0 0c w it h in 1 0 h t h e b e s t v o l u m e o f m c o h i s c o m p o u n d 4 w e ig h t m e o h v o lu m e 1 6 2 2 s 4 r 一 4 to l y l s u l f o n y l p y r r o l i d i n e 5 a n d c h lo r in a t e d w it h p t s c l in to lu e n e a n d t r i e th y l a m i n e in s t e a d o f p y r i d i n e t h e b e s t c o n d i t i o n o f 二 e t 3 n t o l u e n e w e i g h t 1 1 3 3 a n e w c o m p o u n d 8 w as g o t w it h h ig h y ie ld a n d th e h ig h y ie ld o f c o m p o u n d 7 c o u l d b e g o t w it h t h e c y c l i z a t i o n o f c o m p o u n d 8 ft h ly t h e n e w ro u t e w as u s e d i n c o u l d b e 1 0 t e v e r y y e a r fate sy me 4 8 8 s li g h t ly l e s s t h a n t h e y i e ld o f 5 0 i n l a b a v e r a g e y ie ld o f fi v e t i m e s w a s t h e o p e r a ti o n w a s s i m p l e t h e w a s s ta b l e a n d t h e r u n n i n g o f f a c il i t ie s w a s n o r m a l t h e y ie l d i n c re a s e d 勿 2 5 5 t h a n b e f o r e t h e c o s t o f n e w ro u t e w a s 1 1 9 5 3 9 0 y u a m 2 7 0 0 0 0 0 y u a n t was d e c rease d t h a n b e f o re i t s e c o n o mi c e f f e c t was n o t a b l e 4 前 侣纷 昭 翎 目目 目 目 曰 目 目 侧 月 11 舀 1 1 氟哇诺酮类药物的现状 1 1 1 发展简史 哇诺酮类药物是合成的抗菌药 它的研究开发自 1 9 6 2年美国 s t e r lin g w in t h r o p 研 究 所l e s h e r 等 人 发 现 其 弓 的 第 一 个 药 物 蔡 睫 酸 开 始 之 后 这类药物成为许多国家的众多学者研制和开发热点 因而进展迅速 并不断有 新的药物被合成 开发出来按年代习 冬 此类药分为 三类 1 第一代哇诺酮类药 物 系1 9 6 2 1 9 6 9 年开发 代表药物为蔡吮酸 n a l i d ix ic a c i d 毗咯酸等 此 类药物抗菌谱窄 主 要对g 菌 活性差 不良 反 应多 应用受限大 现已 基 本 不 用 2 第2 代 哇 诺 酮 类 药 物 7 0 年 代 开 发 以 毗 呱 酸 p ip e m id ic a c id 为代表 另 有a 喳酸 唾 哇酸 a 七 哇酸等 这类药 物在抗菌谱 抗菌作用 体 内 代谢等方面均优于 第1 代 对革兰氏阴 性菌有 较强的 抗菌作用 用于 尿路 和 肠道感染 兽药中的毗呱酸片 毗呱酸散即属此类制剂 3 第3 代哇诺酮类 药物 是 现今合成种类最多 性能最优 前景 广阔 的一 类药类 此类药物的 研 究自1 9 7 7 年日 本学 者将禁 吮环分子构造改为 哇琳酮 环 于6 位上引入氟 原子 合 成 第 一 个氟 哇 诺 酮 类 f lu o r o q u in o lo n e s f q s 药 诺 氟 沙 星 揭 开 序 幕 氟 原 子的引 入 产生了 扩谱 增效的作用 氟哇诺酮基本结构中的 取代点比 较多 因 而 吸引了 众多 学 者 投入 新品 种的 研制 和开 发 一 系 列 新 型氟 哇诺酮 类衍生 物 也就应运而生 至今数量已 超过 1 0 万种之多 大量实 验资 料证明 这 类药物 抗菌谱明显比 第 1 2 代扩大 抗菌活性显著增强 具有口 服吸收迅速 体内 分布 广 停留时间长等 优良 的药动学性质 毒副 作用小 无 三致 性等 特点 因此 它的研制成功并应用于临床是化学合成药发展历史上一项重大成就 本 综述以 下的 介绍 专指氟 哇诺 酮 类 此类药 物的 结 构 通式双图1 关于这类药物的名称 国外有哇诺酮类 q u i n o l o n e s 和毗酮酸类 p y r id o n e c a r b o x y l ic a c id 2 种 从化学意义上 讲后者更严谨 但由 于某种原 因 人们已 将前者推而广之 形成了习惯 这类药 物中各药的名称 美国 将其 词干规定为 x a c i n 不同的药物加上不同的前缀加以 区别 我国与之相仿 前言 药 物名 称的 词干规定为 沙星 简称f q s a coo只 m ir 为甄原子 取代鑫 气为 8 1 啼4 为r日 a子 取代 为乙c 环丙其等取代 经取代 t l i 形成齐种 氛吐a t 目 类伙曲从 嘴1气 圈 哇诺酮类结构城式 1 1 2 已上市和正在开发研究的产品 尽管氟哇诺酮类衍生物己 合成 1 0 余万种 但真正成为药物上市的品种不 超过2 0 种 其中9 0 国已 批准上 表 1 一 1 年代上市的新品种有8 种 人医用 从略 兽医专用各 国外己 上市的兽医专用氟ii t 诺酮类药物 药名开发单位 首先上市年份 恩诺沙星 e n rofl o x a c i n 拜耳 德国1 9 8 7 达氟沙星 d a n o fl o x a c i n 辉瑞美国1 9 9 0 倍诺沙星 b e n o fl o x a c i n 武田 日 本1 9 9 2 奥比沙星 o r b i fl o x a c in 大日 本制药 日 本1 9 9 4 二氟沙星 d i fl o x a c i n 雅培 美国1 9 9 5 沙拉沙星 s a r a f l o x a c i n 雅培美国1 9 9 5 麻保沙星 m a r b o fl o x a c in 罗氏 美国1 9 9 5 市的品种有8 种 见表 1 1 另外 我国 农业部己 批准用于动物的还有诺氟沙 星 n o r fl o x a c in 氟 呱 酸n f l x 环 丙 沙星 c ip ro fl o x a c in 环丙 氟呱 酸c p l x 洛美沙星 l o m e fl o x a c in l m l x 氧氟沙星 o fl o x a c in 氟喳酸o f l x 和 培氟 沙 星 p e r fl o x a c in 甲 氟w 酸p e l x o 结 构 式见 图1 1 上 述兽用f q s 均 属于 治 疗药物 美国 辉 瑞公司自1 9 9 0 年开 始 研究 用 作 饲 料添 加剂的f q s 并 报 道了 宾 氟沙星甲in fl o x a c i n 美国3 m r ik e r 公司从1 9 8 9 年开始研究即可作治疗 药 物又可 作饲料添加剂的 依巴 沙 星 i b a fl o x a c in 估 计不 久就会上 市 前 合 曰 目目 山 目 两州钊 目目 肠卜 图1 1 1 1 3 结构与抗菌机理 1 结构与构效关系 哇诺酮类的 母核为今 哇诺酮 在其t 3 6 7 等位引入不同 基团构成本 类的各种药物 3 位处为 抗菌作用必需的 基本结构 1 位处结 构改 造可增强抗 菌作用 6 位上引 入氟 增强抗阴 性菌作 用 增强抗阳 性球菌 菌谱 7 位引入碑 灭 嗦环为抗绿脓杆菌的有效部位 2 抗菌机理 关于哩诺 酮类抗菌机理 1 1 64年以 来有刁 f 少研究报道和 论述 其中 也有不 尽一致之处 但目 前还是认为氟哇诺酮类药 物是专一 抑制d n a螺旋酶 作用 于d n a螺旋酶0 1 a亚基 抑制螺旋酶的功能 阻 1细菌d n a的半保留 复制 使染色体遭刻不可 逆损害 细菌不再分裂 从而产生 抗菌作用 其抗菌效 应较 磺胺类药和抗生 素彻底 属杀菌型 1 1 4 理化性质 这类药均为白 色或类白 色至淡黄色结晶 性粉末 均无臭 味微苦或苦 少 数无苦味 个 别遇光后 变色 由 于这类药 物分子 骨架的3 位都 有 鞍基 7 位都 有呱嗦基或其他含 演 杂环取代基 因而表现为既 有弱碱性又 有弱酸性 能 溶于 稀酸和 稀碱水 溶液 在甲 醇 乙 醇 氯仿 乙 醚等 溶剂中 溶 解 度都 不 太好 有 的几乎不溶 其盐能溶解于水 碱性盐溶解度比酸性盐溶解度大 由 于对噢诺酮类药物的认可 国内 外对这几种药物的需 求量很大 但就动 前 目 物专用哇诺酮 类药 来说 除恩诺沙星国内己 大量生产外 达氟沙星 沙拉沙星 等至今没有形成规 模化生产 主要原因是 这两种药属于新开发的二 类新药 国 内 没有可借鉴的成熟的生产工艺 特别是甲 磺酸达氟沙星 生产工艺中 牵涉到 难度较大的不对称合成 对技术含量要求高 及许多工艺流程复杂 需要单独 的反应设备 投资巨 大 另外 由 于属于二类新药 国内 市场开发需要一个过 程 5 年内 很难见显著的经济效益 特别象达氟沙星这样投资大 成本高的新 兽药在合成工艺没有很好优化之前 守 lq 难在市场 生存 因此 生产者对它们 只是停留 在小试或者中试 使其成本居高不下 现在 摆在我们面前的任务就 是优化甲 磺酸达氟沙星 沙拉沙星特别是甲 磺酸达氟沙星的生产工艺 降 低生 产成本 1 2 甲 磺酸达氟沙星原料药的 研究现状 甲 磺酸达氟沙星 1 是继恩诺沙星之后研制的又 一动物专用氟喳诺酮类药 物 也是唯一具有手性的动物专用氟哇诺酮类药物 具有很高的 研究开发价值 本品由 美国 辉瑞公司 最先推出 c a登记号 1 1 9 4 7 8 5 5 6 于1 9 9 0 年在墨西 哥等国家上市 商品名为a d v o c i n 本品具有抗菌谱广 抗菌活性高 无耐药 性 副作用小 使用方便等优点 通常流行的危害畜禽的病原菌都具有多重抗 药性 畜禽感染发病常常不是单一感染而多为混合感染 较好的治疗方案是首 先查明感染菌的j性 质和致病菌对何种药物敏感 以便用药 这样会花费不少时 间与经费 而在这段时间内畜禽感染可能发展得不可收拾 理想的办法是 寻 找出 一种具有光谱高效的抗菌药快速除病 达氟沙星正是符合上述要求的新型 抗感染药 迄今尚 未检测到由 质粒介导的 对达氟沙星的抗药性 亦即革兰氏阳 性菌 阴 性菌 支原体 衣原体都可被达氟沙星杀灭 达氟沙星对畜禽实验菌 株体外抗菌活性如表 1 2 在亚洲 北美洲 拉丁美洲 r 多国 家已 批准用于 治 疗牛 猪 鸡等动物细菌和支原体引 起的 疾病 欧洲也有一些国 家批准使用 此药 甲 磺酸达氟沙星水溶性好 可多种途径给药 吸收迅速 生物利用度高 在动物肺组织中药 物浓度较高 对呼吸道主要致病菌的 抗菌效果好 2 4 1 是治疗 畜禽呼吸系统感染性疾病的理想药物 前 一 一一 一 一 i 一 r 表1 一 达氟沙星的 抗菌谱和体外最低逆菌 浓度 p g m l 菌名最低逆菌浓度菌名最低逆菌浓度 支气管败血性博代杆菌0 7 8金黄色葡萄球菌0 3 9 溶血性巴斯得菌0 0 5胸膜肺炎放线杆菌0 0 5 大肠杆菌0 0 5 化脓性放线菌 1 1 3 出 血败血性巴 斯得菌0 0 1 b a c t e r o id e s v u lg a t u s 3 1 3 猪霍乱沙门氏菌0 0 5 产气荚膜梭状芽抱杆菌 一种拟 杆菌 0 2 0 t e r p i n e m a h y o d y s e n t e r ia e 一种密螺旋体 属 0 3 9 达氟沙星对衣原体 支原体 g g 7 都有杀灭作用 对 猪 群中 爆发 的 急 性 细 菌 型 肺炎 以1 2 5 m g 吨达 氟 沙 星经 肌 注 方 式 给 药三天 病猪的高温迅速减退 肺炎的症状得以 很大改观 k e m p f 等用 一 种 致 病 力 很 强的 鸡 败 血 支原 体 菌 株 接 种小 鸡 感染 后2 4 小 时 开 始 接 连 三 天 分 组 分 别 给 鸡 喂 含 有s o p p m 达 氟 沙 星 和5 0 0 p p m 泰 乐 菌 素 一 种大环内酷结构的兽用抗菌素 的饮用水 感染后第2 1 天研究发现 达氟沙 星组 有6 分离出支原体 泰乐菌素组有4 0 分离出 支原体 未给药组有 分离出 支原体 鸡感染 败血 支原体而引 起慢性呼吸道疾病长期以 来一直倍受家 禽业的 关注 由 其而引 起的 死亡 生长缓慢比 其 他感染更难对付 达氟沙星是 迄今治疗畜禽支原体感染最为有效的药物之一 c h r i s t i a m博士 研究了 达氟沙星对牛呼吸道组织和分泌物渗透作用 观察 其 药 代 动 力 学 性 质 在 牛 体内 平 均 消 除 半 衰 期 为7 4 小 时 在 所 有 器 官中 包 括 肺组织 支气管上 皮组 织 支 气 管分 泌物 鼻分 泌 物 达 氟 沙星在 给药 1 小时 后药物浓度达到峰 值 达氟 沙星在牛组织或分泌 物中 的 浓度的曲 线与血浆中 浓 度曲 线下面积比 例为 肺组织约为5 支气管上 皮组织约为3 支气管分泌物 约为0 8 5 鼻分泌物为0 4 2 达氟沙星在支 气管 粘膜中的 积累以 及在支气管分 泌物中具有很高的 游离态原药浓度 显示了 该药在呼吸道上皮组织中的高活性 作用 使其治疗效果远优于磺胺类药物以 及七霉素等药物 前言 综上所述 甲 磺酸达氟沙星的确为一种优良 的 抗感染药物 该药物的 应用 对我国的畜牧业将做出 极大的贡献 我国于2 0 0 0 年批准生产达氟沙星 目 前 获得批准文号的 有三家 分别是 广东燕塘 浙江国 邦 郑州亚卫 目 前 这三 家的生产情况却不尽人意 燕塘根本就没有生产 国 邦只是停留在中 试生产 由 于产量有限 所以 很难降低成本 亚卫投资 较大 己 经完成小试和中 试 又 表1 3 老工艺生产达氟沙尼的 成本表 品名 数 量 k g 单价 元 k g 金额 元 补充说明 脯氨酸 2 0 06 0 01 2 0 0 0 0 共 生 产 甲 磺 酸达 氟 沙 星 成 品 1 2 7 k g 单 位 原料 成 本为 3 9 0 5 元 k g 甲 磺 酸 达 氟 沙 星 收率 为 2 3 3 0 生产 1 吨甲 磺 酸 达 氟 沙星成本 为 3 9 0万 兀 磺酞氯 1 1 0 01 51 6 4 9 9 9 9 碳酸钠3 3 7 1 5 55 2 3 1 3 盐酸2 4 5 0 0 81 9 6 0 四氢峡喃 3 9 6 02 18 3 1 6 0 三氟化硼 1 9 72 24 3 3 4 硼氢化钠1 5 6 6 0 09 3 6 0 0 甲醇2 6 0 0 2 35 9 8 0 无水乙醇巧5 0 4 9 57 6 7 2 5 毗吮1 9 5 03 4 86 7 8 6 0 氢氧化钠 7 021 4 0 异丙醇 1 5 2 06 7 51 0 2 6 0 环丙梭酸2 4 1 1 7 54 2 1 7 5 dbu2 7 19 02 4 3 9 0 苯酚2 2 09 72 1 3 4 hb r2 4 5 251 2 2 6 0 冰乙酸 3 3 56 82 2 7 8 甲胺2 0 048 0 0 活性炭452 0 合计 4 9 6 0 4 6 5 元 前宫 在中试的 基础上设计了新的生产线 年产量达到1 0 吨 但工艺上存在着严重 问 题 收率低 工艺条 件不稳定 批与批之间 差别较大 原材料价格昂 贵 一部分原料不能重复利用 生产工艺均采用后边介绍的路线 用该路线生产 的 甲 磺 酸 达 氟 沙 星 一 般 都 高 于3 0 0 0 元 k g 现 将 成 本 降 低 之 前 的 成 本 列 表1 3 0 从 表1 3 可以 看到总成本居高不下 养殖户难以 接受 这就严重制约了甲 磺酸 达 氟 沙 星的 市 场占 有 率 国 内 每 年的 消 耗 量只 在 1 0 0 k g 左 右 出 口 量 也 只能 有 1 q 年左右 基于以上原因 继续开展甲 磺酸达氟沙星合成路线及工艺研 究 特别是工业化中的一些技术问 题如提高收率 简化操作 降低成本等 是这一课题的关键 开展这一课题的 研究 对实现该产品在我国实现批量工 业化生产 支持畜牧业的发展具有十分重要的意义 1 3 国内 外己 有的合成路线及分析 中 外 文 献 报 道 d ii z lt5 l 的甲 磺 酸 达 氟 沙 星 合成 路 线如图1 2 cooh cooh 久 环丙搜酸 达氟沙星 cooh c h 3 s o 3 h c h o h c h 3 s o 3 h 丫 m 厂 llseeej 图1 2 其中 1 为哇诺酮 类药 物环丙沙星和恩诺沙星的中间 体 国内已 有多 家 生产 工艺成熟 技术水平较高 有大量商品供应 甲 磺酸达氟沙星的合成关 键是 原 料 2 2 的 化学 名 称为 1 s 4 s 2 一 甲 基 2 5 一 二 氮 杂 二 环 2 2 1 庚烷 氢澳酸盐 为一含氮桥环化合物 合成难度较大 文献报道的合成路线很多 主要有以下几条 路线1 6 1 图1 3 前育 脯氨酸一n 磺酞化一接基还原一经基磺酸化 环合 去n 磺酞化 h oh o h o nits cooh s n十t nih 图卜 3 路 线1 1 7 1 图1 一 脯氨酸 n 磺酞化 梭基还原 经基磺酞化一 环合 去n 磺酞化 z h日 r h 3 图 i 4 路 绑1 1 18 1 图1 5 脯氨 酸 n 磺酞化 梭基甲 基化 拨基还原 环合 去n 磺酞化 t 2 h o t s 0 p h c h 2 n h 2 n 飞 s ph ph n hipn n 一 t s h n 和 图 卜 5 路线i v 4 1 图1 6 脯氨酸一n 一 磺酞化 狡基还原一轻基磺酞化一环合一去 n 一 磺酞化 酞化 酷化一还原 还原 ln p hn n 一0 phet2nlc1 2hci ej ci o h n 0 c n e tz 路线v p 0 图1 7 脯氨酸一n 甲 基化 胺化一还原 酞化 还原 去n 磺酞化 前 临 目 卜 目 曰一目 白 目白 目白 一一目目 h o h o h q nih cooh cooh m色 h om e 0 2 s 飞 少e s 0 2 c i e t3 nac 0h c h 2 n h s 0 2 m e 2 hbr nim c h 2 n h 2 me 1 t s c i b u l i 2 me s o 2 c i e t 3 n m e 仇s o 2 hb r nim c h 2 n h t s ni介 n me 图 1 7 路线 0 1 1 图1 8 脯氨酸 n 酞化 狡基还原 轻基磺酞化 环合 还原 h o h o p h g h y o c c i cooh o c o c h 2 p h 竿 一 c h zo h o c o c h 2 p h t s o h i 尸 d c mc ol i 图 1 一 8 1 4 前言 路 线 哪j2 1 图1 9 脯氨酸 n 磺酞化 狡基还原 羚基 磺酞化 环合一去n 磺酸化 h t3a h o 厂 人 一 p tsc nao h h c 丫 一 o o h了 c o o h 了i c h zo h t s o t s 1 nh b p 网 h n n 日 a n h 御 付11几 图卜 9 纵观以 上合成路线 都是以 反 一经基一脯氨酸为原料 经氨基保护 梭 基还原 轻基 磺 酞 化 关 环 脱保 护 成 盐 而 得 到 i s 4 s 2 甲 基 2 5 一 二 氮杂 二环 j 2 2 1 庚 烷氢澳 酸盐或 氢碘酸 盐 但 在路 线设 计 工艺 条 件的 选择 上有较 大差异 其中 路线i i i i v ii 基本相似 仅在反 应条件 溶剂选择等略有差异 其主要优点是合成步 骤较少 操作条件相 对 忱较温和 路线1 1 1 4 i i i 比 较的 最大异点是 1 先将r基酷化 然后再 还原 相对讲还原反 应变成较为 容易 但增加了 反 应步 骤 2 关环是采用 节胺 但此由 于节基氮亲核能力 相对 较 差 关环困 难 收率 低 3 脱氮原子上的保 护基采用了 氢碘酸 虽然效率 较高 但氢碘酸价格昂 贵 增加了 生 产成本 且得到的 不是最终产物 路线n 前半部分与i i i 相近 但关环是 采用了 节a 安 且存在着脱节 基和弓 入甲 基等 许多麻烦步骤 亦是不合理的路线 路线v 是将脯氨酸中的 梭基先转化为醋 再转化为酞胺 最后用选择性还原剂烷代的 n化铝还原酞 胺基成氨 基 然后经 活 化 在 碳 酸 钾 存 在 下 关 环 脱 保 护 得 i s 4 s 一甲 基 2 5 一 二 氮 杂 二 环 2 2 1 庚烷氢澳酸盐 2 0 在梭基转化中 也 增加了 反 应步骤 降低了 合成的 总收率 增加了 合成总成本 路线v i 是一 条比 较新的合成路线 是将氨基保护由 磺酸基 保护改为节 基甲 酸酷保护 其余步骤类似 于路线工 i i 但脱除节基甲 酸酷保 护基 采取了 把碳催化氢化的方法 这在 工业生产中 危险性较大 成本较高 合成路线和工艺设计 2 合成路线和工艺设计 纵上所述 在介绍的六条路线中i i i i v i i是比 较简单的 目 前国内申 报 并获得批文的厂家均采用了 此两条路线 但至今不能正常生产 尽管如此 我 们认为此路线是可以 借鉴的最佳路线 洲门 决定基本采用此路线的同时 对其 进行了深入分析和重新设计 现以路线2 见图2 1 为基础分析和设计如下 h o 一 h o me s b f h o 0 nit 211 j 久戈之0 ot h c h 3 n h c f i3 0 t s n hbr ac oh h n 2 h b r 一 n 日 3 n 日 3 2 5 卫j ft6 了 图 2 1 2 1 在原上述工艺中 轻基的还原采用了 硼烷和硼氢化钠结合的方法 从理 论上讲 硼烷是授酸还原的理想还原剂 但市售硼烷均为二甲 硫醚的溶液 性 质不稳定 使用不方便 价格也较贵 硼氢化钠价格昂 贵 在空气中 不稳定 我们设计用在l e w i s a c i d 存在下 用硼氢化钾 进行还原 以 期提高合 成收率 降低生产成本 同时用提高温度的方法改善反应进程 也为还原反应得到高收 率提供了依据 2 2 由 化合物 5 合成化合物 6 时 采用p t s c l 作为酞化试剂 对化合 物 5 的4 一 位和环外轻基同时进行磺酞化 磺酞化的历程是分步进行的 其 中 环外轻基比 环上轻基易于磺酞化 但p t s c l 既是酞化试剂 又是氯化试剂 在磺酞化的同时 不可避免有氯化产物生成 特别是环外轻基易氯化 另外 磺酞化产物 特别是 环外轻基的 磺酞化产物在温度较高时可以 转化为氯化产物 这样 酞化结果得到的可能是环上 4 一 位和环外轻基同时 磺酞化的产物化合物 合成路线和工艺设计 6 亦可能有一定量环上 轻基磺酞化而环外轻基被氯 化的 产物化合物 8 在较低磺酞化温度下 亦有部分环外轻基既没酞化又未氯化的 化合物 5 图 2 2 h q t s q t sq 丫i c h z0 h fn c h 20 t s 丫 c h zc i 图2 2 在原来的工艺条件下 只有化合物 6 可以参与下步环合反应 而化合物 8 和环外轻基既未氯化又未酞化的化合物 5 不能参与下步的环合反应 这 样不但使环合收率较低 环合是整个工艺的关键步骤 而且一定量不能环合的 化合物混入下步产物中 为下步产物乃至最终产物的精制带来了 很大困难 在 原工艺中为了 控制化合物 8 的生成 采用了 低温反 应的方法 例如以 毗咙 为溶剂 在 5 1 0 反应 需3 5 d 且收率只有8 0 左右 如以d h 1f 为溶剂 毗吮为缚酸剂 反应需2 2 h 但仍有部分化合物 8 生成及环外轻基未磺酞化 的化 合物存在 从机理上 讲 由 化 合物 6 合 成化合 物 7 是一个拨基碳对 胺中 氮的 亲电 取代反应 将一 o h 转化为磺酞基是为了 强 化与碳原子上所连氧的 离去趋势 增加碳对胺中 氮的亲电能力 当 将轻基转化成氯原子后 就成为氯 代烃 在氯的吸电 子作用下 氯原子所连碳仍然有较强 亲核性能 可以 与伯 仲胺进行烃化反应 所以 刻门 设想使磺酞化反应在较高 温度下进行 使中间 体 化合物 5 中两个经基全部反应 并使之最终均转化为化合物 8 进行环合 设计了 合成路线 如图2 3 来合成甲 磺酸达氟沙星中间 体二氮杂二环氢滨 酸盐 2 其中化合物 8 为资料未报道的化合物 合成路线和工艺设计 n a s h me 2 s b f 3 p t s c l p y 匕 h 2 0 h 卫 弓叶 5了t t ts 4 t s o c h 3 n h 2 c h 3 0 hhbr a oh 2hbr c h 2 c i h 3 t s8 7 2 图2 3 并利用化合物 2 与环丙梭酸缩和得到甲 磺酸达氟沙星 图2 4 0 2hbr cooh h 3c n n 找 c o o h 人 2 环丙狡酸 达氮沙星 一 ac f3c n coon c h s 03 h c h 3 s o3 h 1 图2 4 2 3 对整个合成各步的溶剂 配料比 反应温度 催 化剂等条件进行全面系 统研究 一直得到最佳的合成工艺 并将其应用于工业性试验中 经过实践检 验和进一步修正 得到一条适合于工业生产的甲 磺酸达氟沙星合成路线和工 艺 提高了甲磺酸达氟沙星的 整体生产技术水平 1 8 研究结果和结论 3 研究结果和讨论 3 1 甲磺酸达氟沙星 1 的总合成结果与分析 通过系统研究和探索 按照设计的合成路线 见图3 1 合成了最终产 品甲磺酸达氟沙星 以脯氨酸为起始原料 七步反应的小试合成总产率 5 0 其中二氮杂二环氢澳酸盐收率为 6 4 从二氮杂二环氢嗅酸盐合成甲 磺 酸达氟沙星的收率为7 8 较企业原合成 艺路线提高2 5 5 个百分点 较 文献 1 7 1 报导的二氮杂二环氢滨酸盐收率5 3 提高1 1 个百分点 二氮杂二环 氢滨 酸盐 合 成甲 磺酸 达 氟沙 星 收 率5 9 5 1 提 高了1 8 5 个百 分点 而 且 产品 质量稳定 符合现行标准 t 0 n e 2 c o s h 2 0 coon h o k b h l ew is acidch oh co o h t o l u e n e e n ch 20 h孔c h scl 了几山 了h川 c h n h c h o h 摆 h na co h 2 h 8 o b u p y n 丫 h 3 n c h s环 内 从 iq h s c c h b o h 3 1 3 2 n 一 对甲 苯磺酞 4 经基一 l 一 脯氨酸 化合物 4 还原反应研究 硼氢化钠和硼氢化钾在一般情况下不能还原鞍基成经基 但在路易斯 酸催化下可以还原搜基 我们采用l e w i s a c i d 存在下用硼氢化钠和硼氢化钾 还原狡基成经基 均得到了相应的醇 考虑到硼氢化钾性质稳定 价格便 宜 重点对以硼氢化钾为还原剂 l e w i s a c id 为催化剂的还原工艺进行了研 究 结果如下 3 2 1 l e w i s a c i d 与硼氢化钾配比的研究 研究结果和结论 以甲醇为溶剂 在薄层色谱检测下研究了l e w i s a c i d 和硼氢化钾配比对 反应的影响 结果见表3 1 由表中结果可知 还原剂的最佳摩尔比为l e w i s a c i d k b h 4 0 2 5 1 表 3 1 l e w i s a c i d 与硼氢化钾的不同配比的反应情况及收率的比 较表 化合物 4 mo d l e wi s a c i d m o l kb 执 mo l 甲醇 m i 温度 薄层检测情况产率 0 5 301 0 61 5 8 06 6 不反应0 0 5 30 0 51 0 61 5 8 06 6 大部分不反应 2 0 0 5 30 11 0 6 1 5 8 06 6 反应约一半 4 3 0 5 30 1 51 0 61 5 8 06 6 反应超出一半 5 5 0 5 30 21 0 61 5 8 0 6 6 反应进行较快 7 0 0 5 30 2 51 0 61 5 8 06 6 反应较充分8 5 0 5 30 31 0 61 5 8 06 6 反应较充分 8 4 3 0 5 30 3 51 0 61 5 8 0 6 6 反应较充分8 4 8 3 2 2 硼氢化钾与化合物 4 的的配比 研究 表3 2硼氢化钾与化合物 4 在不同配比一 的反应情况及收率比较表 化合物 4 mo d l e wi s a c i d m o l kb 玩 m o l 甲醇 m l 温度 时间 h 薄层检测情况 产率 0 50 0 50 2 1 5 8 06 61 0 很少反应5 0 50 10 4 1 5 8 06 61 0 大部分不反应2 3 0 50 1 50 6 1 5 8 06 61 0 反应约一半 4 8 0 50 20 8 1 5 8 06 61 0 反应超出一半 6 7 0 50 2 51 0 1 5 8 06 61 0 反应进行较快 8 4 0 50 31 2 1 5 8 06 61 0 反应较充分8 3 9 0 50 3 51 4 1 5 8 06 61 0 反应较充分8 4 1 0 50 4 1 61 5 8 0 6 61 0 反应较充分8 5 以甲醇为溶剂 在己确定了l e w i s a c i d 与硼氢化钾配比的条件下 采用薄层 研究结果和结论 色谱检测方法 对k b h 4 与化合物 4 的配比 进行了 研究 实验条件及结 果见 表3 2 有表中结果可知 得出k b h 4 与化合物 4 的最佳摩尔配 比为 2 1 0 3 2 3 温度对反应影响的 研究 研究发现甲醇虽然为理想的还原溶剂 在温度较低时反应速度很慢 很难实现完全反应 我们系统研究了 温度刘反应的影响结果 见数据表3 3 3 4a 表 3 3甲醇沸点下收率与反应时间的关系 化合物 4 mo o l e wi s a c i d m o l k b 践 m o l 甲醇 m l 温度 时间 h 薄层检测情况产率 0 50 2 51 01 5 8 0 6 62 很少反应5 0 50 2 51 01 5 8 06 64 反应约一半4 9 0 50 2 51 01 5 8 06 6 6大部分反应6 7 0 50 2 51 01 5 8 06 6 8 大部分反应7 2 0 50 2 51 01 5 8 06 6 9 反应进行较充分 8 3 0 50 2 51 01 5 8 06 6 1 0 反应较充分8 3 9 0 50 2 51 01 5 8 0 6 61 2 反应没有变化 8 4 表3 4不同 温度下反应的收率 序 号 投料比 反应条件试验结果 化合物 4 kb h 4l e wi s a c i d 甲醇温度时间产量 收率 999 ml h 9 11 5 05 7 23 6 11 5 8 0 7 01 01 2 8 5 9 0 1 21 5 05 7 23 6 1 1 5 8 08 01 01 3 1 9 9 2 5 31 5 05 7 23 6 11 5 8 0 9 01 01 3 4 89 4 5 41 5 05 7 23 6 1 1 5 8 01 0 01 0 1 3 4 99 4 6 51 5 05 7 2 3 6 11 5 8 01 0 51 0 1 3 5 59 5 研究结果和结论 从上表可以 看出不同 温度下收率明显不一样 温度升高还原速度加快 反应收率提高 但温度超过 9 0 时 收率增加不明 显 考虑到生产中温度生高 压力增大将增加设备投入 以 选9 0 还原为宜 3 2 4 甲醇用量的研究 甲醇是还原反应的良好溶剂 用量大易造成成本增高 降低用量也是 工艺优化的重要方面 通常生产用量与反应物比为 甲醇 体积 化合物 4 重量 1 0 1 我们研究了在加压反应情况下甲 醇用量与收率的关系 表3 5不同甲醇用量的反应收率情况表 序 号 投料比反应条件试验结果 化合物 4 kb 执 l e wi s a c i d 甲醇温度时 间产量 收率 999 ml h 9 11 5 05 7 23 6 11 3 5 09 0 1 01 3 5 59 5 21 5 05 7 23 6 11 2 0 0 9 01 01 3 59 4 7 31 5 05 7 23 6 11 0 5 09 01 0 1 3 5 59 5 41 5 05 7 23 6 19 0 09 01 0 1 3 5 59 5 51 5 05 7 2 3 6 17 5 09 01 01 2 6 59 0 结果见表3 5 从表中结果可知 随甲 醇增加 收率明显提高 但甲 醇 体 积 化合物 4 重量卜 6 1 后 收率基本稳定 从成本出 发确定甲醇 体积 化合物 4 重量 比 6 1 为宜 总之 还原反应的最佳条件优化为 反应物料比 摩尔比 为 化合 物 4 l e w i s a c i d 硼氢化钾 1 0 2 5 2 甲 醇 化合物 4 体积 重量 6 1 反应温度 9 0 0c 反应时间 1 o h 3 3 新化 合物 2 s 4 r 1 4 一 甲 苯 磺酞 基 2 氯甲 基 卜 4 4 一 甲 苯磺酞 氧基 毗咯烷 8 的合成及结构确证 研究发现 当化合物 5 在低温下进行磺酞化反应时 先生成化合物 5 的2 一位轻基磺酞化产物 此产物易于形成 且反应迅速完全 但环 研究结果和结论 上经基比较难磺酞化 低温时反应速度很慢 且反应不完全 当升高温度 化合物 6 生成速度加快 同时有化合物 8 出现 且随温度升高 化 合物 8 的含量升高 化合物 6 的含量降低 为了考察化合物 6 是 否直接转化为化合物 8 我们将化合物 6 直接在溶剂中加热 证明这 种转化确实存在 且转化的速度与溶剂有关 转化机理如下 图 3 2 即 2 一 位磺酞化产物在温度升高时生成2 4 磺酸化产物 同时释放出h c 1 与缚 酸剂三乙胺作用生成胺盐 此胺盐的c i 进攻2 一 位磺酞基所在碳原子发生亲 核取代得到产物 8 0 日 otsn 一 丫j o t s c h c h n h c i 一 一 一 一 卜 c h c h a n h c l otany十 二 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