第八讲 非劣效性和等效性随机对照试验的报告规范——CO.pdf

中华流行病学杂志2 0 0 7 年 8 月第2 8 卷第 8 飒C h in J E p id e 垒 u g 如何撰写高质量的流行病学研究论文 第八讲 非劣效性和 等效性随机对 照试验 的报告规 范 C oNS oRT声 明的扩展 朱成斌詹思延 8 21 系 列 讲 座 导读 非劣效性和等效性随机对照试 验的应用 日益广泛 为医疗卫 生干预提供 了重要的证据 对其结果 的准确评价有赖于充分 准确 的报告 C O NS OR T声 明 向非 劣效性和 等效性随机 对照试验 的扩展是 2 0 0 6年提 出的又一个报告规范 本 文介 绍非劣效性和等效 性随机对 照试 验 的特殊 方法学 问题 实施与报告现状以及 C O NS OR T扩展声明的清单 并对清单 中的部分条 目进行 了解释与说 明 关键词 随机对照试验 非劣效性试验 等效性试验 多数 随机对 照试验 R C T 的 目的是确 定一种 干预是 否 优于对照 即优效 性试验 s u p e r i o r i t y t r i a 1 其 中 以安慰剂 作对照 的随机双盲 临床试验一 直 以来 被视 为药物 开发 中的 金标准 在确认 新药疗 效方 面发挥 了重要作 用 然而 如果 已经有 了疗效肯定 的药物 仍用安 慰剂作 对照 会 面临伦理 学的质疑 随着有效药物 的大量 出现 有 突破 性疗 效 的药物 越来越少 临床试验 的 目的也有所转变 在 阳性对照试 验中 更多的情形是探索新药 与标准药 物相 比疗 效是 否不差 或相 当 并不一定必须超 过标准 药物 由此提 出 了非 劣效性 和等 效性试验 n o n i n f e r i o r i t y e q u i v a l e n c e t r i a 1 等效 性试 验 的 目 的是确定一种处 理是 否与另外一种处理 在疗 效上相似 非劣 效性试验的 目的是 确定 种 新 的处理是 否不次 于 阳性 药物 或非药物的标准 治疗 由于证明完全相 同是 不可能 的 因此 只能将处理效果 定义为预先指 定的 个 非劣效性差 值 等效性被定义为处理效果介于 一 和 之间 1 非劣效性和 等效性试 验的 方法学 问题 在试验 设计 实施 分 析 和结 果 解读 方 面 非 劣 效性 和 等效 性 试 验 有 其 特点 1 试验假设 在优效性试 验中 无效 假设 指的是两 种处 理同样有效 备择假设是它们具有 区别 第 1类错误指 的是 处理本身无效 却被错 误认 为有效 第 类错误 指 的是处理 本身有效 但 其效果 未被发 现 在非劣效 性试验 中 无效假 设 和备择假设正好倒过来 第 1类错误指 的是错误 的接受 了 一 种劣效 的新处理 第 类错误指的是错误地 拒绝 了 种非 劣效 的处 理 2 试验设计 非劣效 性或 等效性 试验 要求参 照处 理 的 效果是确定的或已得 到广 泛应用 因此使用安慰剂 或空 白对 照会被视作不符合伦理学原则 在非劣效性 或等效性试验 中 受试 者和结局 的测量方法 作者单位 1 0 0 0 8 3北京大学医学部 公共卫生学院流行病 学与卫 生统计学系 通讯作者 詹思延 E ma i l s iy a n z h a n b j mu e d u c n 应该 与以前 的试验 相似 利用 可信 区间方法计算 试验所 需 的样本量 样本量取决 于选定 的可信水平 第 类错误 的风 险 或想达到的把握度 以及 可以被理解成两组之间在 均数 比例 或 比值 比 危 险 比及 风险 比的对 数值 方 面的差 异 经常选择有 重要 临床意 义 的最 小值 作为 非 劣效 性 试验通常需要 比优 效性试验更大 的样本量 3 试验实施 试验 的实施 应该与 以前 的试 验一致 为 了避免增加作出错误结论 的风险 应 尽量避免那些可能会影 响不同处 理组 间真 实差异 的问题 如依从性较差 失 访 募集 一 些不大可能应答 的病例 以及交叉处理 4 试验分析 在设计 分析和报告 非劣效性和等效性试 验时 可信区间方法则更可取 因为可以得到更多信息 对于那些未接受分配的处理 或违反试验程序 的病例 如 果分 析时将 其剔 除 那 么整个 试验 可 能朝任 何方 向发 生偏 倚 在非 劣效性和等效性试 验 中 意向性 I T T 分 析往 往会 增加错误作 出非劣效性结论 第 1类错误 的风险 所以实际 处理 或符合方案分 析这样 的非 I T T分析也许是 可取的 当 两者结论一致时 结果 的可信度会更高 在中期分析时 非劣效性试验与优效性试 验在基本原理 上存在一些差异 如果试验结束前 已确定为非劣效 从 伦理 学要求来讲不需要 提前终 止试验 如果 某种处理 显然是 劣 效 的 那么终 止试验在伦理上来说是正当的 5 结果解读 对非劣效 性试 验 的结果进 行解读 取决 于 处理效果的可信区阃与 和无效值 的相对 位置 双侧 等效 性需要 同时考虑 和 两个差值 而且为 了得 出等效 性结 论 需要 可信 区间位于 和 之间 虽然单侧和双侧可信 区间都允许进行 统计 学推断 但在 绝大多数非劣 效性 试验 中采 用双 侧可 信 区间才 是合适 的 图 l显示 的是非劣 效性试 验时若 干种可 能的双侧 可信 区间 情况 在优效性试验 之后作 出非劣效 的结论 或者在非劣效性 试验后 与安慰剂相 比 得 出新处理有效 的结论 都是不 合适 的 这种推断的前 提是试验在所有方 面维持不 变 但这 不可 维普资讯 8 2 2 中华流行病学杂志 2 0 0 7年 8月第 2 8卷第 8期C h i n J E p i d e mio l Au g u s t 2 0 0 7 V o 1 2 8 N 0 8 避免的会受到质疑 所 以在进行此类 推论 时需谨慎 小同处 问小良结局的差异 新处理减 去参照处理 注 误 差条图表示双 侧 9 5 可信区间 灰 色区域 表示非劣效性 区域 图中除了 D和 G 其余的结果都很好理解 D中 由于可信 区 问没有包括 因此可以认 为非 劣效 但是 和标准处理 相 比 新处 理 又明显更差 这种罕见的情 况往往需要非常大的样本量 因此不大 可 能发生 另外 非劣效性差值太 宽时也容 易出现 D这 种情 况 G的 不确定性在于 虽然它仍然有可能小于 但是新处理又 明显 比标 准 处理 更 差 图l 非劣效性试验 中可能观察到的处理之间不 良结局 毒副作用 的差异 引 自 P i a g g io G 2 0 0 6 2 非 劣效性 和等 效性 试 验报 告 现状 2 0 0 4年 1 0月 在 C o c h r a n e 对照试 验登记 系统 内 搜索 关键 词 等效 或 非 劣 效 结果在4 1 5 9 1 8 个 试验 中仅发 现 1 0 2 1个 占0 2 对应 的试验 对1 9 9 7 2 0 0 7年 7月 我国 C N KI 数 据库 的检 索发 现 自称 等效性 研究 的文 献有 8 0 0篇 其 中生物等效 性研 究 就占了 7 6 6篇 而非劣效性研究仅 9篇 上述检索结 果可能 会产生误导 因为 不是所有 的此类试验 都用 这些术 语 而且 在报告优效性试验 的阴性结 果时 等效性这个术语 经常被不 合适 的使用 此外 非劣效性试 验经 常被冠 以等效性试 验的 标题 由此看来 似乎非 劣效性 和等效性 试验 相对很 少 实际 情形并非如此 由于这 类设计 主要用于 仿制药 物疗效 的评 价 虽然客观上使用很 多 但 作为学术论 文发 表的较 少 近 几年 国内多名学 者对这 两种试验 的概念 基本 原理 和方法 学做了介绍和 阐述 药品 注册 管理 机构也 提 出 对 国内 尚未上市 的药品 无论是 创新药还 是仿制 药 如选 国内已上 市的同一治疗领域的药物作 为阳性对 照药 则应 至少验证 其 具有非劣效性 与 已上市药物具有相 同活性 成分的药品 应 进行 生物等效性或临床等效性验证 近年来 国外几 个系 统综述 关 注 了此 类 研究 报告 的质 量 Gr e e n e 等 对发表于1 9 9 2 1 9 9 6年间的 8 8篇 自称等效 性的研究作 了系统综述 发现一些方法学上的缺陷 6 7 的 文献根据优效性的非显 著性检验 不恰 当的直接得 出等效 性 结论 只 有 2 2 的 研 究 采 用 了合 适 的 程 序 对 发 表 于 1 9 8 0 2 0 0 0年间 自称对儿童细 菌性 脑膜 炎死 亡率进行 等效 性研 究 的 2 5个 R C T进 行 综 述 的结 果 表 明 只 有 2个 8 试验 被设 计成用于等效性 检验 对发表于 1 9 8 8 1 9 9 8 年 间 3份外科期刊的 9 0个无统计学意义或 阴性 R C T的 回 顾发 现 3 9 的试验满足等效性试验 的预定标准 在最近 对 1 8 8个 阴性结果癌症试验 的回顾表 明 只有 3个研究使用 了非 劣效 性或 等效性 分析 Mc A l is t e r 和 S a c k e t t 研 究 了 4个高血压方面的大型 阴性 R C T 对等效性试验 的方法 学进行 了评价 只有 2个试 验同时用 到了 I T T和符合 方案 或实际处理 分析 只有 1个试验 事先指 定 了等效 性差值 没有一个试验 的样本量足以检验 等效性假设 3 C ON S OR T声明 向非劣效性 和等效性试验 的扩 展 鉴 于非劣效性 或等 效性 研究 报 告 中存 在 的问题 在 Mc Al i s t e r 和 S a c k e t t 的工 作 基 础 上 来 自世 界 卫 生 组 织 的 G i l d a P ia g g i o 博士领衔一个写作 小组对 C ON S OR T清单作 了修改 和扩展 特别是其 中的条 目1 7 1 2 1 7和 2 0 扩 展的 内 容 主要集 中于非劣效性试验 但也对等效性 试验 提出 了一些 参考 意见 新 的内容在表 1的清单 中以斜 体表示 对其他 条 目的解读请参见本 系列讲 座第 四讲 编者注 本刊 2 0 0 6年 第 1 2期第 1 0 8 6 1 0 8 8页 4 C ON S OR T扩展声 明清单 中部分条 目的解 释与说 明 条 目 1 标题 和摘要作者应 明确说 明试验是一个非 劣效性或等效性试验 如标题 为 口服普那霉 素和标准青霉 素治疗成 人 丹毒 的 比较研 究 随机 化 非 劣效 性 的非 盲试 验 摘要 中出现 设 计一 多 中心 平 行组 非 盲法 随机 化 的 非 劣 效性 试 验 条 目 2 背景 基本原理 的科学背景和解释中要包括 非劣效性或等效性 设计 的理论 基础 如果 以前 的试 验或其 系统综述表 明参照处理优于安慰剂 那 么应 该列 出其效 果大 小和可信 区间 如果没有这样的试验结果 那么应该提供 其 他证据证 明参照处理有效 同时 应该列 出新处理优 于参 照 处理的其他优点 以证 明新处理 的应用是合理的 条 目 3 受试者受试 者的人选标准 中要详细说明非 劣效性或等效性试 验的受试者 是 否与确立参 照处理 有效性 的试 验的受试者相似 以及数据 的收集方法 和地点 和以前 的试 验相 比 如果 受试者 的特 征发生 了变化 应该报 告并 加 以说 明 条 目4 干预措施详细说 明非劣效性或等效性试验 中用 到的参照处理 是否与 以前确立 有效性 的试验 中用到 的 处理 相同 或非常相似 以及实际上它们是什 么时候如何接 受的干 预 当前试验 中给予 的干预 措施 和以前试验 中明确 有效 的参 照处理之 间的任何 区别 都应该报告并加以解释 条 目 5 目的 给出特定 的研究 目的和研究假 设 包 括有 关非 劣效性或等效性 的假设 如 一 种快速灌注 剂替奈 普 酶的效果 和安全性与阿替普酶疗法等 同 在这 个双盲 随 机化对照研究 中 对这 个假设 进行 检验 作 者应该 说 明 非劣效性或等效性假设应用于哪个结 局 优 效性 假设又是应 维普资讯 中华流行病学杂志 2 0 0 7 年8月第 2 8 卷第8 舅C h i n J E p i d e m i o l A u g u s t 2 0 0 7 V o 1 2 8 N o 8 用于哪个 通常 非劣效 性或 等效性 假设指 的是 主要终 点 而对新处理 的期望 是能带 来其他 优点 如给药 方便 耐受 性 较好 毒性较低或价格便宜等 条 目 6 结局 要详细说明非劣效性或等效性试验 中 用到的结局 是否与以前确立参 照处理有 效性试验 的结 局相 同 或非常相似 同时说明提高测量 质量的方法 新试验 和 以前试验 中在结局测 量上 的任何 区别都应 该指 出并加 以解 释 特别是评价标准 的改变 理想 中 结局应该维持不变 但 是随着对某种疾病 的理解 治疗 和预 防水平 的提高 经常 导 致某些观念发生变化 如早 期的艾滋病试验使 用死亡结局 后来研 究 者将 指 标 转 向 临床 事 件 现 在 又转 向新 的 替 代 指标 条 目7 a 样本量需要详细 说明样本 量 的计 算是否 8 2 3 按照非劣效性或 等效性标准 而且需要 指明选定等效性差值 的理论基础 如 参考 以前 的研 究 估计 每年两 组处理病 例 的主要 事件发 生率 约为3 1 为 了在单 侧 a为0 0 2 5 时得 到 9 0 的统计学把握 度 每个处 理组大约 需要 1 6 0 0人年 的 暴露 才能对 x i me l a g a t r a n 一 种凝 血酶抑 制剂 与华法令 进 行 非劣效 性 比较 假 定 平均 随 访 l 6个 月 那 么 大 约需 要 2 4 0 0例患者 应 该指 明非劣效性 或等效 性 的差值 且 最 好是依据 临床意义加 以确定 样本量 的计算通常是基于这样 一个假设 处 理组 之问差 异 的点估 计值为 0 如果观察 到的点 估计值为 0 那 么图 1 中的例子 F和 O能够满 足非劣效性标 准 如果样本量 足够 大 即使点 估计值在 0和 之 间 也 可以得 出非 劣效性 的结 论 如果真实的效果大于 0 就需要增大样本量 表1 非劣效性或等效性试验报告 的条 目清单 增补或修改 的内容 以斜体表示 文 献 内 容 和 主 题 螽 条 目 描 述 根 据 非 劣 效 性 或 等 效 性 试 验 作 l 调 整 标题 和摘要 介绍背景 方法 受试者 干预措施 目 的 结 局 样本量 随机化序列的产生 分配隐匿 实施 盲法 统计方法 结 果 受试者流程 征集 受试 者 基线 数据 分析 的数 目 结 局和估计 辅 助分析 不 良反应事件 讨论 解读 可推 广性 总体证据 l 受试者是被妞栖分配到干预 组韵 明确跪甥越验是一个菲劣教 戆或等教烂试验 2 基本原理蜘秘学背景捐懈释 包括嚣劣教性或等效性设 的理 论基础 3 爱试 若 逸 艋噼 细说明菲劣效性或等效性试验的受试者是否与确立参照处理确敬性的试验的受试者耗痕 冀 以及数据收集 的设置和地点 4 每个试 验组要接受故千预抬施 的镪 译细说明非劣教 姓或等效性斌验中用到的参照处理是 否与改磁确立 有教 用列 l 孽 街何 徊癯 以及实际上他们是什么时候如何接受的干预 5 特定的研究 目的和研究假设 秀 劳 尊等残 6 对主要结局 和次要结局的测量 作出清楚的定义 够 等筋 验 尹 缮局是 与 缔 参照处理有效性的试验 中用到的结局 捃确 或菲 常相似 时 说唱 亍提高 量质量镪 1 麟 壁 是弧 确定馘 需要详细说明样本量的计算是否按照菲劣效性或等效性标准 丽 基霭 要籀鹃选定等效性 差值的理论基础 8 产生随机分配序列号的方法 包括任何限定情况 如分组 分层 9 按照产生的序列实施随机分 配的方法 如封简法 或电话总机 指明在给 予干预前是否隐匿序列号 1 0 谁产生分配序列号 谁征集受试者 谁将受试者分配给各处理组 1 1 受试者 于 预措施的执行者 以及结局的评价人 员是否知道各处理组的分配情况 如果 相关 如何评价盲法的成功 与否 1 用于对 主要结局进行组 间比较 的统计方法 砦 叨是 厂 乒癣 露 可 区间 方越 进 步分 析的方法 如 亚组分析和调整分析 受试者经历每个试验 阶段的流程 强烈建议绘成 图表 对于每一个处理组 明确报告受试 者有多少人 得到随机 分配 接受了预定的处理 完成 了试验方案并依据主要结局进行了分 析 对试验中与原计划有出入的方案进行描 述并给 出理 由 规定征集和随访的周期 和日期 每个处理组的人l q 统计学基线数据和临床 特征 分析中每组受试者 分母 的人数 以及 是否进行 了 1 TT 和 或替 代分析 可行 的话 将 结果以绝对 值标出 如 1 0 2 0 而不只是 5 0 对于每一个主要和次要结局 列出每组的结果 和估计的效果大小及其精度 于 劈 戏 或 等 结局 司以秘甬 圈形表示司信区间和等效性差值 为了应对多样性 的问题 需要对任何其他 的分析作出报告 包括亚组分析和调整分析 揭示哪些是预期 的 哪些 是 探索性的 每个干预组中发生 的所有重要的不 良反应或副反应 2 0 对结果进行解读 考虑 劣 萌 等 翘 试验假设 发生潜 在偏倚或偏差的来源 以及与分析 和结 局的多样性产生关联 的危险 2 1 试验结果的可推 广性 外部有效性 2 2 结合现有的证据 对结果进行全面解读 H 维普资讯 8 2 4 生 流征 学袈声2 0 0 7 年 8 月第 2 8 卷第 8 期C h i n J E p i d e m io l A u g u s t 2 0 0 7 V o 1 2 8 N o 8 条 目7 b 终止原则 如果可行的话 应该对所有 的中 期分析和终止 原则 以及是 否与非 劣效 性 或等效 性假 设相 关 作 出说明 如 调查 了所有 妇女人 数 的 4 0 至 7 0 后 需要对中期安全性分 析作 出计 划 如果第 一次 中期 分析时 任何 P值小于0 0 0 7 并 且第二次 P值小于0 0 1 2 那么可 以 认为 和 长 程 疗 法 相 比 短 程 疗 法 的 H I V 传 染 率 增 加 依据 P 值作 为试 验 中期 的终止 标 准 已经成 为惯 例 这些调整过 的 P值与加宽的可信 区间是一致的 条 目 1 2 统计方 法 要指 明是 否用 了单侧 或双侧可 信区间的方法 以二分变量 的结 局为例 两组 I T T受试者 中每年发 生主要事件 的比例 以及与差异 有关 的单 侧9 7 5 可信 区间 将 利用 出现首发事件 的时 间进行估 计 主要分 析中的 是基于绝 对事件 的率 差 如果 对主要 事件 率差 估计 值的9 7 5 可信 区间上 限低于 那 么 x i me l a g a t r a n与 华法令相 比的非 劣效性 将 被接 受 为 了证 明在显 著性 水平 a 上存 在非劣效性 处理效果 的单侧 1 一a 可 信 区间上 限 或者相对应 的双侧 1 一a 2 可信区间 必须低于差值 条 目 1 7 结局和 估计 对 于非劣效性或 等效性假设 的结局 可 以利用 图形表示可信 区间和等效性差值 如一项 多中心随机双盲临床试验 比较在第 三产程 口服米索前列醇 是否与催产素等效 就用图 2表示 了两组发 生严重产后 出血 失血 1 0 0 0 m1 的相 对 危 险 尺 尺 1 3 9 9 5 C I 1 1 9 1 6 3 图 2中垂直的虚线代表事先确定 的临床等效 性差 值 实线 代表 无 效 假设 可见 米 索前 列 醇 与催 产 素 并 不 等效 临床等效性区问 l I I I l I I I I 卜 I I l I I I 1 0 0 2 5 0 5 0 0 7 5 1 0 H0 l 2 5 1 5 0 1 7 5 2 O 0 水索前列醇 更好 催产素更好 图2 比较米索前列醇和催产素发生严重产后 出血的 相对危 险 引 自 G ii l me z o g l u AM 2 0 0 1 条 目2 0 对结果 的解 读 考虑非劣效性 或等效性假 设以及其他试验假设 发生 潜在偏倚 的来源 以及 与分析 和 结局 的多样性产生关联 的危险 如对非劣效性 下结论 根 据等效性 的定义 从统计 学上来说 长程一 短程疗 法与长程一 长 程疗法 的效果 是等 价的 两组之 间差异 的 9 5 可信 区间 为5 3 接近6 0 的界限 对新药的劣效性 或参照药 物的有效性 下结 论 虽 然试验 旨在评价 替罗非 班与阿昔 单抗 比较时的非劣效性 但是结果发现 与阿昔单抗相 比 替 罗非班对主要缺血性事 件提供 的保护更少 为 了满足对 等效性的定义 两者 比较时风险 比的 9 5 可信区间上限必须 小于 1 4 7 有 2 3 9 8例患者 的替 罗非班组 与 2 4 1 1例 患者 的阿昔单抗组相比 前者主要终点事件 的发 生率更高 7 6 w s 6 0 风险 比1 2 6 双 侧 9 5 可信 区间是 1 0 1 w s 1 5 7 表明阿昔单 抗优于 替罗 非班 P 0 0 3 8 l 1 在一 个 被设计用于优 效性 评 价的试 验 中 对新药 的非 劣效 性 下结 论 S Y NE R GY规范 规定 如果 依诺肝 素未 能显示 出优 于 普通肝素 那 么就应该 进行非劣效 性分析 对于非 S T段 抬高 A C S高危患者 的治疗 依诺肝 素不优于普通肝 素 但 却 是非劣效 的 5 结论 在试验设 计 实 施 分 析和 结果解 读方 面 非 劣 效性和等效性试验的报告应 当做到 明确无误 从 而使读 者能 够全面准确地理解报 告 的结 果 希望本 扩展能 对非劣效 性 和等效性试验的报告 质量产 生促进 作用 最新 版本 的所有 C ON S O R T指南 可 以在 以下 网站查 询 h t t p ww w c o n s o r t 一 参 考 文 献 1 j D A g o s t i n o R B Ma s r o J M S u l l i v a n L M No n i n f e r io r i t y t r ia l s d e s i g n c o n c e p t s a n d i s s u e s t h e e n c o u n t e r s o f a c a d e mi c c o n s u l t a n t s i n s t a t is t i c s St a t M e d 2 0 0 3 2 2 1 6 9 1 8 6 2 刘玉秀 姚晨 陈峰 等非 劣效性 等效性 试验 中的统 计学 分 析 中国临床药理学 杂志 2 0 0 0 1 6 6 4 4 8 4 5 2 3 夏结来 于莉莉 蒋红卫新药疗效评 价的区间检验第 四军医 大学学报 2 0 0 3 2 4 2 4 2 2 0 9 2 2 1 2 4 闫宇翔 王洪源 王f 安 等效性评价方法研究现状药物流行 病学杂志 2 0 0 3 1 2 5 2 5 3 2 5 6 5 于莉莉 夏结来 陈启光 等 显著性检验与等效性检 验的区别 与联系中国卫生统计 2 0 0 5 1 2 2 3 7 3 8 6 黄钦 赵明对临床试验 统计 学假设检验 中非劣效 等 效和优 效性设计的认 识 中国临床药理学杂志 2 0 0 7 2 3 1 6 3 6 7 7 Gr e e n e wL C o n c a t o J F e i n s t e i n A R C la i ms o f e q u i v a l e n c e i n me d i c a l r e s e a r c h a r e t h e y s u p p o r t e d b y t h e e v id e n c e An n I n t e r n M e d 2 0 0 0 1 3 2 7 1 5 7 2 2 8 Kr y s a n D J Ke mp e r A R C l a ims o f e q u i v a le n c e i n r a n d o miz e d c o n t r o l l e d t r ia ls o f t h e t r e a t me n t o f b a c t e r i a l me n i n g i t i s i n c h i l d r e n Pe d i a t r I n f e c t Di s I 2 00 2 21 7 5 3 7 5 8 l 9 D i mi c k J B Die n e r we s t M L i p s e t t P A N e g a t i v e r e s u l t s o f r a n d o m iz e d c l i n i c a l t r i a l s p u b l i s h e d i n t h e s u r g i c a l l i t e r a t u r e e q u i v a l e n c y o r e r r o r Ar c h Su r g 2 0 0 1 1 3 6 7 9 6 8 0 0 l 1 0 J C o s t a L J Xa v i e r AC G d e l Gig l i o A Ne g a t i v e r e s u l t s i n c a n c e r c l i n i c a l t r i a l s e q u i v a l e n c e o r p o o r a c c r u a l Co n t r o l Cl i n Tr i a l s 2 0 04 25 5 2 5 5 3 3 1 l 1 l Mc M i s t e r F A S a c k e t t Dl J Ac t i v e c o n t r o l e q u i v a l e n c e t r i a l s a n d a n t i h y p e r t e n s i v e a g e n t s Am J Me d 2 0 01 1 1 1 5 5 3 5 5 8 1 1 2 j P ia g g i o G E l b o u r n e D R A l t m a n DG e t a 1 R e p o r t i n g o f n o n inf e r i o r it y a n d e q u i v a l e n c e r a n d o mi z e d t r i a l s a n e x t e n s i o n o f t h e C0NS 0RT s t a t e me n t J AMA 2 0 0 6 2 9 5 1 0 1 1 5 2 1 1 6 0 l 1 3 j B e r n a r d P C h o s i d o w O V a il l a n t L F r e n c h e r y s i p e l a s s t u d y g r o u p Or a l p r is t i n a my c i n v e r s u s s t a n d a r d p e n i c i l l i n r e g i me n t o t r e a t e r y s i p e l a s i n a d u l t s r a n d o m is e d n o n i n f e r io r i t y o p e n t r i a 1 B MJ 2 0 0 2 3 2 5 7 3 6 9 8 6 4 1 4 j A s s e s s me n t o f t h e S a f e t y a n d E f f i c a c y o f a Ne w T h r o mb o l y t i c AS S ENT一 2 I n v e s t i g a t o r s S i n g l e b o l u s t e n e c t e p l a s e c o mp a r e d wi t h f r o n t l o a d e d a l t e p l a s e i n a c u t e my o c a r d i a l i n f a r c t i o n t h e AS S ENT 2 d o u b l e b l i n d r a n d o mi s e d t r i a l L a n c e t 1 9 99 3 5 4 7 1 6 7 2 2 l 1 5 j Ha l p e r i n J L E x e c u t i v e c o mmi t t e e s p o r t i f a n d V s t u d y i n v e s t i g a t o r s Xi me l a t a r a ga n c o mp a r e d wi t h wa r f a r i n f o r p r e v e n t i o n o f t h r o mb o e mb o l i s m i n p a t i e n t s wi t h n o n v a l v u l a r a t r i a l f i b r i l l a t io n r a t i o n a l e o b j e c t i v e s a n d d e s ig n o f a p a i r o f c l i n i c a l s t u d i e s a n d b a s e l i n e p a t i e n t c h a r a c t e r i s t ic s S P OR TI F 11 1 a n d V 维普资讯 中华流行病学杂志 2 0 0 7年 8月第 2 8卷第 8期C h i n J E p i d e mi o l Au g u s t 2 0 0 7 Vo l 2 8 No 8 Ai n He a r t J 2 0 0 3 1 4 6 4 3 1 4 3 8 1 6 L a l l e ma n t M J o u r d a i n G L e C o e u r S e t a 1 A t r i a l o f s h o r t e n e d z i d o v u d i n e r e g i me n s t o p r e v e n t mo t h e r t o c h il d t r a n s mi ssio n o f h u ma n i mmu n o d e f ic ie n c y v i r u s t y p e 1 N En g l J Me d 20 0 0 3 4 3 9 8 2 9 9 1 1 7 G t l r n e mg l u A M V i l l a r J N g o c N TN e t a 1 WHO C o l l a b o r a t i v e Gr o u p t o Ev a l u a t e M i s o p r o s t o l i n t h e M a n a g e me n t o f t h e Thim St a g e o f La b ou r W HO mu l t i c e n t r e r a n d o mis e d t r i a l o f mi s o p r o s t o l i n t h e ma n a g e me n t o f t h e t h i r d s t a g e o f la b o u r L a n c e t 2 0 0 1 3 5 8 6 8 9 6 9 5 1 8 To pol E J Mo l i t e r n o D J He r mmn n H c e t a 1 C o m p a r i s o n o f t w o p l a t e l e t g l y c o p r o t e i n b I n a i n h i b it o r s t i r o b i f a n a n d a b c ix i ma b f o r t h e p r e v e n t io n o f is c h e mi c e v e n t s wi t h p e r c u t a n e o u s c o r o n a r y r e v a s c u l a r iz a t i o n N En g l J Me d 2 0 0 1 3 4 4 1 8 8 8 1 8 9 4 I 1 9 S YNERGY Tr ia l l n v e s t i g a t o r s En o x a p a r i n v 8 u n f r a c t i o n a t e d 8 2 5 h e p a r i n i n h i g h r i s k p a t i e n t s wi t h n o n s t s e g me n t e l e v a t i o n a c u t e c o r o n a r y s y n d r o me s ma n a g e d wi t h a n jnt e n d e d e a r ly j n v a a J v e s t r a t e g y p r i ma r y r e s u l t s o f t h e S YNERGY r a n d o miz e d t r i a 1 J AMA 2 0 0 4 2 9 2 4 5 5 4 收稿 日期 2 0 0 7 0 7 1 8 本文编辑 张林东 编后语 至此由北 京大学 公共 卫生学 院詹思延 教授负责 组 织编写的系列讲 座 1 8讲 已全部 刊出 为此本 刊深表 由衷 感谢 我们清楚 知道 对这样 一个 崭新的 内容和涉及 面广 泛 的选题 是很难在仅 限的章节 中讲解 透彻 颇有意犹 未尽 之 感 如此请那些关 注 本讲座 内容的读 者与詹 思延教授 联系 Ema i l s i y a n z h a n b j mu e d u c n 水痘疫苗保护效果配对病例对照研 究 傅 传喜 梁建 华 王 大虎 王鸣 采用 1 1 配对 病例 对 照研究 水痘 病例 为 临床 诊 断病 例 来源于国家传染病 报告 网 病 例需居 住在广州 市且 能在 儿童免疫 接种管 理系统 找到其 记录 病例 均按如 下配 比条 件选择 3个对照作为备 选 与病 例住址 接近 同一居委会 或村 内 与病例性别 相 同 与 病例 出生 日期 最近 者 信 息用计算机搜集 户 口性质 相同 从 未 出现过 水痘样 皮疹症状 通过 电话 走访等方 式确认 最后 随机选择 1名 作为对照 信 息采 集 在 两 家社 区卫 生服 务 中心进 行 预调 查 每张问卷包括 1名病例和对 照 其 中既往 免疫史信息 以 儿童免疫接种管理 系统 的记 录为 准 发病 1月之前 注射水 痘疫苗记为有免 疫 发 病后 叉注射 水痘疫 苗者记 为未免 疫 疫苗效力 E V 1 一O R 1 0 0 由设 计 者对本 次 调查 员分区进行培训 并进 行市及 区的两级 问卷 质量控 制 抽 取 1 0 的问卷进行双录入核对 对 录入不合格高于 1 0 的问卷 全部重新输 入 全 部 问卷 以 E p i D a t a软件 建 库 录入 采 用 S P S S 1 1 5 软件进行分析 结果与分析 样 本代 表性