二甲双胍用于乳腺癌新辅助化疗疗效分析.docx

二甲双胍用于乳腺癌新辅助化疗疗效分析苏静 陈航航 【摘要】 目的 评估降糖药物二甲双胍联合TAC方案用于乳腺癌新辅助化疗的疗效。方法 收集2010年1月至2013年12月郑州大学第一附属医院初治乳腺癌合并2型糖尿病患者127例。分为2组：服用二甲双胍组51例、未服用药物或应用其他糖尿病药物组76例；随机抽取同时段除外2 型糖尿病的单纯乳腺癌患者127例，3组均接受TAC方案新辅助化疗。均化疗2-3个周期后评价疗效及毒副反应。 结果 服用二甲双胍组临床总有效率（）优于未服用药物或应用其他糖尿病药物组（）以及未患糖尿病组（）(0.05)。3组不良反应均可耐受，主要为骨髓抑制、胃肠道反应等，差异无统计学意义（0.05）。结论 服用二甲双胍的乳腺癌患者在新辅助化疗中疗效优于未接受二甲双胍者。 【关键词】二甲双胍；乳腺癌；糖尿病Analysis of efficacy of metformin in Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer【Abstract】 purpose To evaluate the efficacy of metformin in Neoadjuvant Chemotherapy. Methods A total of 127 newly diagnosed, untreated patients with breast cancer and type 2 diabetes mellitus (DM2) were enrolled. Patients were compared by groups: 51 diabetic patients taking metformin, 76 diabetic patients not taking metformin, and 127 randomised nondiabetic patients. After treatment for at least two courses, the efficacy and toxicity of patients was evaluated. Results There was a statistically significant increase in RR for diabetic patients receiving concurrent metformin when compared to the nondiabetic patients ( = ) and diabetic patients not taking metformin ( = ).None of the patients suffered side effects requiring withdrawal from the study. The major toxicities were myelosuppression and gastrointestinal symptoms,which were no statistical significance( P 0. 05) . Conclusions A better efficacy of breast cancer was observed in female patients with type 2 diabetes mellitus using metformin in Neoadjuvant Chemotherapy compared to no use of metformin. 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率逐年上升。研究表明，20%的乳腺癌患者同时患有糖尿病【1】，而患糖尿病的乳腺癌患者预后较无糖尿病的患者预后差【2】。二甲双胍为治疗2型糖尿病的一线药物，近年来有流行病学调查显示，二甲双胍能降低包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等的发病风险并提高患者生存率【3】。而关于二甲双胍在新辅助化疗中的效果在国内外文献中都鲜有报道，本文通过回顾性分析，就二甲双胍联合TAC方案与单纯TAC方案在新辅助化疗中的疗效进行对比观察。1. 资料与方法1.1 入选标准病理组织学证实为乳腺癌患者；化疗前已确诊2型糖尿病患者；具有可测量或可评价病灶。排除标准：合并其他疾病、新辅助化疗后诊断糖尿病、男性、病历资料不完善等。1.2 研究对象选取2010年01月至2013年12月于我院住院治疗乳腺癌合并2型糖尿病患者127例，其中长期服用二甲双胍者51例（二甲双胍组），未应用药物或者应用其他降糖药物这76例（无二甲双胍组），随机抽取同时段除外2 型糖尿病的单纯乳腺癌患者127 例( 单纯癌症组) 作为对照。乳腺癌经活检术或穿刺病理诊断明确，糖尿病诊断符合1999年WHO诊断标准。1.3 新辅助化疗新辅助化疗采用TAC方案:多西他赛 75mg/m2, d1 ;吡柔比星 50mg/m2, d1 ;环磷酰胺 500mg/m2, d1 ,每3周1个疗程，因不良反应延迟治疗不超过 7天。每2周期治疗结束2周后评价疗效, 化疗前后及治疗过程中定期复查血常规、肝肾功能、心电图、头胸腹部 CT、B超等检查。化疗2 个周期后评价疗效，疾病进展者更换化疗方案或手术，有效者继续化疗或手术。患者新辅助化疗24 个周期后手术治疗。1.4 评定标准 新辅助化疗的疗效评估参照世界卫生组织(WHO)实体肿瘤疗效评定标准，分为病理完全缓解(pCR)、临床完全缓解(cCR)、临床部分缓解(cPR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展(PD)，CR和PR之和为临床有效率(RR)。不良反应按NCI毒性评价标准( 0-)。1.5 统计学分析采用 SPSS 17.0统计软件进行统计分析。资料统计及疗效比较采用X2检验, 疗效相关影响因素采用Logistic回归分析。2 结果2.1 资料特征 服用二甲双胍的患者51例（30-78岁），中位年龄76岁，未应用药物或应用其他降糖药物56例（33-79岁），中位年龄51岁。所有患者均完成2-3周期的化疗，3组患者的化疗周期数无统计学意义。所有患者在化疗期间，无化疗药物剂量的下调。3组患者在年龄、月经状况、肿瘤分期、病理学以及雌激素受体的状态方面差异均无统计学意义(表1)。2.2 临床疗效 TAC +二甲双胍组: pCR 例，CR 例， PR 例， 总有效率( pCR + CR +PR) 86. 7%;TAC+其他降糖药物组：pCR 例，CR 例， PR 例。单纯TAC组： pCR 例， CR 例， PR 例， 总有效率( pCR + CR+ PR) 76.7% 。TAC +二甲双胍组 pCR 明显优于单纯TAC组，P0. 05，有统计学意义，见表2。2.3 不良反应 所有入组患者予新辅助化疗后均未发生因化疗反应过大不能耐受而中断化疗，化疗副反应主要表现为骨髓抑制，胃肠道反应，肝功能损害。但多为级，经对症处理后均不影响总化疗进程。见表3。3 讨论 乳腺癌肿瘤细胞早期即可经血行、淋巴结而远处转移，对于局部晚期肿瘤患者，新辅助化疗可以早期杀灭亚临床病灶，降低远处转移率，同时缩小原发肿瘤体积，为手术创造机会且减小手术范围，并可用做化疗药物敏感性的筛选。在乳腺癌的新辅助化疗中，蒽环及紫杉类药物是目前治疗乳腺癌较有效的药物，TAC方案被NCCN指南推荐用于乳腺癌的辅助化疗 ,其疗效得到了临床广泛的肯定。据报道：20%的乳腺癌患者患有糖尿病，而2型糖尿病患者乳腺癌发病风险较普通人群增加13%25%【1】。糖尿病以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为特征，而流行病学证实：高胰岛素血症及胰岛素抵抗会增加多种上皮恶性肿瘤的发病风险，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等【4,5】。据报道，糖尿病还会增加乳腺癌患者的死亡率【6】。糖尿病患者恶性肿瘤发病率升高的机制并不明确，多数学者认为其与患者体内的高血糖及胰岛素抵抗有关【7】。因此，改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症可能能降低乳腺癌的发病风险及死亡率。二甲双胍是治疗糖尿病的一线用药，通过降低肝脏糖异生及提高肌肉中葡萄糖的代谢，显著改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症，被许多国际糖尿病研究组织推荐作为2 型糖尿病的起始和基础治疗。近来多项细胞水平的研究显示：二甲双胍与化疗药物合用能增加化疗药物的敏感性，诱导乳腺癌细胞株细胞周期停滞、增殖抑制【8,9】。另外， Anisimov等发现二甲双胍能增加HER-2/neu转基因小鼠的寿命，降低其乳腺自发性肿瘤的发生率【10】。Heather等【9】在体外试验中证实联合应用二甲双胍和化疗药物可以抑制各种表型的乳腺癌细胞增殖，在动物实验中，二甲双胍与化疗药物阿霉素联用可以达到非常显著的杀灭肿瘤干细胞的作用，且比单用化疗药物更加有效，联合用药2 个月后小鼠仍然能够达到病理缓解。同最近的研究资料显示：与使用磺脲类及胰岛素治疗的患者相比，二甲双胍具有降低2 型糖尿病患者发生肿瘤的危险及减少肿瘤相关死亡率的作用【11,12】。 本研究发现，与未使用二甲双胍降糖的76例患者（非二甲双胍组）、未患糖尿病的127例患者（无糖尿病组）相比，使用二甲双胍降糖的51例患者（二甲双胍组）的新辅助化疗总有效率升高，且P0.05，具有统计学意义。关于二甲双胍抗癌作用机制目前尚未明确，可能与其发挥降糖作用机制有关。二甲双胍可以下调胰岛素和IGF-1的量，缓解高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗，有助于抑制肿瘤发生发展。另外，二甲双胍可有效激活活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），通过雷帕霉素靶蛋白抑制下游的信号通路，阻断细胞内蛋白质合成，引起细胞生长停滞，诱导细胞凋亡【13,14】。另有研究显示，二甲双胍具有直接杀伤肿瘤干细胞的作用【9,15】。 综上所述，二甲双胍作为临床广泛使用的口服降糖药，其抗肿瘤作用的提出为乳腺癌的治疗提供了新的思路，另外，二甲双胍抗肿瘤作用的机制、作用靶点的进一步研究，也有助于更深入地开发新的特异性地抗肿瘤作用的药物。由于本研究为回顾性研究，且样本量小，临床混杂因素的影响以及没有进行乳腺癌进一步组织学、分子生物学分级分类，二甲双胍与化疗药物合用是否能提高糖尿病患者以及非糖尿病乳腺癌患者的治疗效果改善病人预后，其结果还有待于大样本、随机对照的期临床研究结果进一步证实。【1】 Wolf I，Sadetzki S，Catane R，et alDiabetes mellitus and breast cancerLancet Oncol，2005，6：103-111【2】 Schrauder MG1, Fasching PA, Hberle L,et al. 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