肺结节病提纲.doc

第十三章 肺结节病第一节 结节病的认识历程与命名演变一、 结节病的认识起源英国医生Hutchinson J及其在1877年描述的第一例皮肤结节病的诊治认识经过。二、 结节病的命名演变结节病的病理发现与命名的由来Boeck C及其发现结节病的多系统影响Schaumann J及其发现三、 结节病的定义四、 结节病认识史上的重大事件第二节 结节病的病因与发病机制一、 遗传因素ACCESS研究 二、 环境因素ACCESS研究三、 免疫学机制第三节 肺结节病的诊断进展一、 临床表现（多系统累及）二、 Kveim-Siltzbach试验及其临床应用价值的评价三、 Wurm的肺结节病胸部影像分期及其临床应用价值的评价四、 结节病的胸部CT表现及其应用价值评价五、 镓67扫描的临床应用价值评价六、 血清血管紧张素转化酶及其他生化标志物的临床应用价值评价七、 支气管肺泡灌洗检查的临床应用价值评价八、 经支气管镜活检的临床应用价值评价九、 纵隔镜和外科肺活检的临床应用价值评价十、 结节病的诊断标准第四节 肺结节病治疗的相关问题一、 肺结节病治疗的指征结节病的活动性二、 糖皮质激素应用的合理性与临床应用指征三、 细胞毒素药物应用的合理性与临床应用指征四、 结节病治疗的循证医学研究五、 结节病药物治疗研究中需要考虑的问题1. 结节病的自限性2. 结节病与结核的关系3. 药物治疗的副作用第十三章 肺结节病结节病自发现以来已有一个多世纪，对这种疾病认识在不断深化。最初认识结节病是通过皮肤损害，后来发现结节病是一种累及多个器官和系统的全身性疾病。随着X线胸片成为了常规的检查手段，进一步认识到结节病是通常伴有双肺门淋巴结肿大和肺部浸润的无症状疾病。1991年在东京召开的结节病国际会议上，首次提出了结节病的概念。1999年ATS、ERS和WASOG在结节病的历史上首次达成共识，提出结节病是病因不明，侵犯全身多个系统的疾病，其病理改变是非干酪性肉芽肿（Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16(2):149-173.）。结节病活动期的病变部位存在着增强的细胞免疫反应。结节病是一种较为常见的炎症性疾病，不分种族、性别和年龄在全世界范围内均有发病，回顾结节病的认识历程和结节病概念的提出，可以为我们提供许多有益的启示。第一节 结节病的认识历程与命名演变一结节病的认识起源回顾对结节病的认识历程，是在不同地域呈几条分支同步向前推进的，最终融汇为这个疾病的全貌。英国Hutchinson医生是最早发现结节病皮肤损害的医生。Hutchinson生于1828年7月23日，从英国伦敦的圣Bartholomew医院毕业后，由于涉猎广泛他成为了伦敦最著名的医生。他同时在伦敦的6家大医院分别兼任皮肤科医生、眼科医生、性病医生、内科医生和普通外科医生。从1889年至1896年7年间，他出任了7个不同医学专业学会的主席。1869年1月，一位58岁的码头运煤工人就诊于Hutchinson，主诉2年来双腿和双手出现对称的无痛性紫红色皮疹并逐渐进展。1877年发表的文献中Hutchinson将皮损描述为青紫色乳突样皮癣，认为与该患者的痛风有关。1898年Hutchinson进一步描述了其它的病例，认为这是一种尚未被认识的特殊类型的皮肤病。几乎Hutchinson同时，1889年法国医生E. Besnier描述了一名有着紫色肿胀的鼻子、耳朵和手指的患者，这些皮肤损害被称为冻疮样狼疮（lupus pernio）。这名患者的皮肤损害与Hutchinson患者的皮肤损害分布部位不同，因而Besnier认为这两种皮肤损害是不同的疾病。在Hutchinson时代，结节病的皮肤损害是皮肤病学的新发现。二结节病的命名演变在北欧，医学家们也正在展开对结节病的研究。1869年夏天，J. Hutchinson访问了挪威奥斯陆大学，W. Bidenkap向他展示了大学博物馆的一些手工绘制的病理图片。其中，有一名叫C.W. Boeck的患者吸引了Hutchinson的注意。他是一名健康的瑞典水手，他的皮损与Hutchinson看过的那例58岁的码头工人相类似，但没有患痛风。C.W. Boeck是C. Boeck的叔叔，他对结节病的贡献是发明了sarkoid一词，因为结节病的皮肤损害类似肉瘤，但是良性的。后来C. Boeck报道了24例“良性粟粒状狼疮”，其中部分病例累及了全身的其他器官，包括肺脏、结膜、骨骼、淋巴结、脾脏和鼻粘膜。1914年瑞典的皮肤学家J. Schaumann首次提出了具有多系统损害的结节病是一种临床-病理综合征，称之为良性的淋巴肉芽肿病，以区别于恶性何杰金肉芽肿。至此，起先在英国伦敦发现的以皮肤损害为表现的疾病，在瑞典认识到是一种全身性疾病。三结节病的定义结节病自发现以来已有一个多世纪，随着对这种疾病认识的不断深化，结节病的概念每10年就要重新修改。最初认识结节病是通过皮肤损害的特征性表现，由于X线胸片作为常规和筛查的手段，进一步认识到结节病是通常伴有双肺门淋巴结肿大（BHL）和肺部浸润的无症状疾病。1991年在东京举行的国际会议首次描述了结节病的概念。1999年ATS、ERS和WASOG在结节病的历史上首次达成共识，提出结节病是病因不明，侵犯全身多个系统的疾病，其病理改变是非干酪性肉芽肿（Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16(2):149-173.）。结节病活动期的病变部位存在着增强的细胞免疫反应。迄今为止，我们还难以给结节病下一个确切的定义。1985年英国Chapman和Hall出版社出版的结节病第二版中，Scadding和Mitchel这样定义结节病，“结节病是一类疾病，其组织病理特征是多处受累的组织中都有非干酪样类上皮细胞结节形成，尽管部分结节的中心出现纤维素样坏死，随病情进展结节可以消褪或转化为透明的纤维组织。这个定义偏重于描述了疾病的组织病理特征，现在我们对这个疾病的认识愈加全面，不仅包括了临床特征，而且还有影像学，免疫学，生物化学和基因等各个方面。目前结节病的病因尚不清楚，一个简单的定义无法涵盖有关这个疾病的诸多内容。1999年美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）以及结节病与其它肉芽肿疾病世界联合会（WASOG）共同发表了关于结节病的共识（Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16(2):149-173.），将结节病定义为以下内容，“结节病是不明原因的多系统疾病，通常于年轻和中年的成人发病，经常表现为双侧肺门的淋巴结肿大，肺脏浸润，眼部和皮肤损害。肝脏、脾脏、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、骨骼和其它脏器也可以受累及。组织病理证实为非干酪性类上皮细胞样肉芽肿，结合临床和影像的结果诊断可以成立。应该除外不明原因的肉芽肿和局部的类结节病样反应。常见的免疫学特征是发病部位皮肤迟发性过敏反应降低，T辅助细胞类型-1（Th-1）免疫反应增高。也可以见到循环免疫复合物和B细胞活性增加的现象。疾病病程和预后可能与起病方式以及疾病的程度有关。突发的结节性红斑或无症状性的双侧肺门淋巴结增大，通常预示着疾病自限的过程，而隐匿起病，特别是伴随多发性肺外损害可能随之进展为不可逆性渐进性的肺以及其它器官的纤维化。”四结节病认识史上的重大事件年代事件1869年1888年1892年1897年1902年1906年19091910年1914年1915年1915年1937年1941年1941年1958年1958年1961年19671981年1984年1987年1999年J. Hutchinson：首次报道了皮肤损害E. Besnier：发明了“冻疮样狼疮”一词M. Tenneson：描述了皮肤损害的组织病理学C. Boeck：描述了有皮肤损害的警察R. Kienbock/K. Kreibich/O. Jungling：描述了骨损害DarierRoussy综合征：皮下结节H. Schumacher/Christian Heerfordt/F. Bering：认识了眼葡萄膜炎J. Schaumann：结节病是一种全身性疾病E. Kuznitsky：将皮肤损害分类A. Bittorf：描述了肺脏损害W. Bruins-Slot/L-M. Pautrier/W.T. Longcope/J. Pierson/ J. Costa Waldenstrom：眼色素层腮腺热A. Kveim：发明Kveim试验S. Lfgren：描述Lfgren综合征K. Wurm：首次提出肺部X线分级第1届结节病国际会议，英国，伦敦第1届美国会议，美国，华盛顿H. Reynolds, G. Hunninghake, R Crystal：支气管肺泡灌洗G. Rizzato：创办结节病杂志，现在更名为结节病，血管炎和弥漫性肺疾病G. Rizzato：创办结节病和其他肉芽肿疾病世界联合会 (WASOG)ATS、ERS以及WASOG：共同发表了关于结节病的共识第二节 结节病的病因与发病机制一遗传因素1家族遗传研究目前结节病的病因仍然不清楚，研究显示基因易感的个体暴露于特异性的环境导致了免疫介导的肉芽肿形成。结节病具有家族聚集倾向，1923年首次发现一对德国姐妹患有结节病，之后结节病家族发病的病例分别在瑞典北部和日本北海道被陆续发现。研究显示芬兰家族性结节病的患病率为3.6%，瑞典为6.9%，美国黑人为19%，日本为4.3%。在爱尔兰2.4%的结节病具有家族聚集性，发生频率最高的是兄弟和姐妹，母亲和孩子次之。兄弟姐妹发生结节病的相对危险度（OR）是5.8，亲子间发生结节病的OR是3.8%，绝对危险值是1%（Brennan NJ, Crean P, Long JP, Fitzgerald MX. High prevalence of familial sarcoidosis in an Irish population. Thorax 1984; 39: 1418.）。ACCESS（A Case-Control Etiologic Study of Sarcoidosis）是迄今为止病例数最多的一项探讨结节病病因的病例对照研究，入选了10,862例一级亲属和17,047例二级亲属中的结节病患者706对（Rybicki BA, Iannuzzi MC, Frederick MM, et al. Familial aggregation of sarcoidosis. A casecontrol etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 20852091.）。结节病在家族中兄弟姐妹发病的相对危险度（RR）高于父母亲（比值比（OR）=5.8比3.8）。非裔美国人家族结节病的RR值为2.8，白人家族结节病的RR值高达16.6。ACCESS显示兄妹或父母患结节病的病例数比对照组高5倍。结节病的临床表型提示它是一种多基因遗传病，结节病的各种表型是在一个或多个刺激下，由一个以上的基因相互作用的结果。Schurmann等采用微卫星标记和多位点非参数连锁（NPL）的方法研究家族结节病相关的基因，分析了来自55个家庭122位发病的兄弟姐妹主要组织相容复合物（MHC）区域7个DNA的多态性，NPL结果显示与整个MHC区域连锁，峰值出现在III级MHC区域(D6S1666)，易感区域在II级MHC基因位点附近（Schurmann M, Lympany P, Reichel P, et al. Familial sarcoidosis is linked to the major histocompatibility complex region. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 861864.）。随后他们用225个微卫星标记了63个家族138名患结节病的兄弟姐妹，发现最高峰值出现在MHC，包括以前报道的D6S1666（Schurmann M, Reichel P, Muller-Myhsok B, et al. Results from a genome-wide search for predisposing genes in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 840846.）。此外，还有6个小的峰值分别出在染色体1，3（接近化学趋化因子受体基因CCR2和CCR5），染色体7（接近T细胞受体B基因），染色体9（接近转化生长因子-受体1基因）以及X染色体（接近编码IL-2受体链的基因）。研究没有发现与备选基因如血管转换酶以及NRAMP1基因之间的关系。后续研究需要加大标记的密度和增加样本量。Valentonyte等应用三相寡核苷酸多态(SNP)分析的方法精确定位家族性结节病和结节病散发病例的染色体6，发现了类嗜乳脂蛋白2（BTNL2）基因的一个15kb的片段与疾病相关（Valentonyte R, Hampe J, Huse K, et al. Sarcoidosis is associated with a truncating splice site mutation in BTNL2. Nat Genet 2005; 27;）。BTNL2是免疫球蛋白超家族中的一员，与B7-1同源，它作为共刺激分子参与T细胞的活化。研究发现BTNL2的作用独立于II级MHC。2其他研究遗传学上易感基因可以解释不同人种和种族患者结节病的症状和疾病严重程度的异质性。多数研究提示II级主要组织相容性复合体（MHC）区域染色体6与结节病密切相关，Lfgren综合征与人类白细胞抗原（HLA）-DQ，HLA-DR以及肿瘤坏死基因相关，提示其它的临床亚型和表型可能与不同的易感基因有关。少数HLA-DR等位基因对结节病具有保护作用。 HLA-I级影响着结节病的易感性和预后。HLA-B8与高加索患者密切相关，与黑人患者无关。HLA-B8和HLA-A1与意大利患者有关，其中HLA-B8与急性发作和相对较短的病程有关。日本患者没有发现与HLA中I级抗原的关联，但与II级抗原连锁失衡有关。斯堪的纳维亚患者中HLA-B*07和HLA-B*08独立地增加了结节病的风险。A*03，B*07，DRB1*15是HLA中I级连锁于II级的等位基因，与疾病的持续存在密切相关，见于25.3%的患者和7.1%的健康对照。HLAII级中HLA-DR5，-DR6，-DR8和-DR9与日本结节病患者密切相关。德国患者HLA-DR5与慢性疾病相关，HLA-DR3与急性疾病相关。在斯堪的纳维亚HLA-DR14和-DR15与慢性疾病相关，DR17与疾病的自限有关。HLA-DR9与日本患者的发病相关，而在斯堪的纳维亚它对疾病具有保护作用。HLA-DPB1，HLA-DQB1，HLA-DRB1和HLA-DRB3位点也与结节病有相关性。HLA-DR3等位基因提示预后良好，与急性发病有关，日本患者缺乏HLA-DR3基因，Lfgren综合征少见。1，25-二羟胆钙化醇（1，25-DHCC）与细胞核的维生素D受体（VDR）结合，在钙代谢和免疫调节中发挥作用。在染色体12上VDR基因的多态性与感染如结核和麻风的易感性相关。VDR基因多态性和VDR-B等位基因是结节病发病有相关性。大约60%的结节病患者血管紧张素转化酶（ACE）大于正常范围，结节病与ACE基因多态性的关系仍不清楚，尽管ACE基因的多态性能影响血清ACE水平，但大多数研究未能表明ACE的基因型和结节病发病危险度有相关性。DD（缺失）基因型与ACE较高水平有关，ID（插入/缺失）基因型与ACE中度水平有关，II（插入/插入）基因型与ACE低水平有关。细胞因子和化学趋化因子在结节病的发病中起着重要的作用，一些研究探讨了与肉芽肿形成和免疫反应相关的细胞因子和化学趋化因子的基因。在英国人和荷兰人中TNFA2与Lfgren综合征相关，TNFA-857T与严重的病情有关。CCR532，RANTES-403A/A纯合子与疾病的严重性有关。总之，与结节病表型关系最为密切的基因型位于染色体6的主要组织相容性复合体区域。其它备选基因均不具备可重复性，功能的有效性也未能得到证实。 最近的研究发现， 结节病的免疫异常以炎症发生部位，尤其是肺部，激活的Th1型CD4+ T细胞和巨噬细胞聚集为特征性表现。这些细胞产生的细胞因子和其它介质促使肉芽肿形成。对结节病免疫异常的认识经历了漫长的过程。早在1899年已经认识到结节病的病理改变是非干酪样肉芽肿。1916年发现结节病患者对结核菌素试验无反应。1941年开始用Kveim试验帮助诊断结节病。至1964年认识到结节病存在自身免疫异常。由于纤维支气管镜检查手段的开展，1977年发现支气管肺泡灌洗液（BAL）中淋巴细胞水平显著增高，此后进一步测定了BAL细胞淋巴因子的产生水平增高。到1996年确认Th1型免疫反应在结节病发病机制中起着重要的作用。IL-18是由巨噬细胞产生，IFN-诱导的细胞因子，它在Th1介导的慢性疾病中发挥着重要的作用。研究表明IL-18能够促进细胞调亡，进而增强Fas配体的基因表达。IL-18和IL-12基因的过度表达，间接地诱导和维持着非干酪样肉芽肿的形成。而抗炎症因子IL-10在结节病BAL中的水平不升高。激活的巨噬细胞能够分泌各种成纤维细胞生长因子。在结节病中这些因子可能会促进成纤维细胞的增殖，胶原的合成以及纤维化的形成。目前尚无研究表明为什麽肺纤维化仅在某些结节病患者中持续存在，而不累及其他患者。从Th1型到Th2型的转换可能是疾病持续进展的重要因素，Th1细胞因子可能会促进肉芽肿性反应。ACCESS研究 Semin Respir Crit Care Med. 2007 Feb;28(1):15-21. Genetics of sarcoidosis.Iannuzzi MC.Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, The Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, USA. Sarcoidosis likely results from an interplay of environmental and genetic factors. Despite a recent large multicenter study, A Case-Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS), no single causative environmental agent has been identified. Family clustering and differences in racial incidence of sarcoidosis support an inherited susceptibility to sarcoidosis. Siblings of patients with sarcoidosis have about a fivefold increased risk of developing sarcoidosis. Certain human leukocyte antigen (HLA) alleles have been consistently associated with sarcoidosis susceptibility. Furthermore, HLA-DRB1*0301/DQB1*0201 has been associated with good prognosis in Lfgrens syndrome. Many candidate genes studied based on their potential function in immunopathogenesis have been evaluated in case-control studies, but few have been consistently associated with sarcoidosis across populations. Two genome scans have been reported in sarcoidosis. One in African Americans reporting linkage to chromosome 5 and the other in German families reporting linkage to chromosome 6. Follow-up studies on chromosome 6 identified the BTNL2 gene, a B7 family costimulatory molecule to be associated with sarcoidosis. Advances in genotyping and statistical analysis are helping to elucidate the genetics of sarcoidosis.二环境因素1960年6月在美国首都华盛顿M.Cummings组织召开了第二届结节病国际会议，大会的模式被以后的会议所沿袭和效仿。当时在会议上对结节病的病因进行了讨论，提出结节病是由松树花粉引起的。ACCESS研究三免疫学机制2004年Hosoda分析了日本460，000名职员健康体检的资料，这些人群每年做影像学检查和结核菌素实验。发现结节病和结核病之间没有因果关系。第三节 肺结节病的诊断进展一.临床表现（多系统累及）由于结节病是一种多器官受累的疾病，患者可能根据最初的症状就诊于不同的专科医生，如眼科医生，皮肤科医生，风湿免疫科医生，或其它专科医生，进行器官特异性的检查。一旦怀疑或确诊结节病，肺科医生应该接诊和治疗该患者，因为肺脏是最常受累的器官，肺科医生通常诊治了大部分结节病患者。如果在随访期间需要其它专科医生会诊，肺科医生再将患者转诊到其它科室。鉴于此，结节病患者的治疗需要多学科的参与。三分之一的结节病患者表现为非特异性的全身症状，包括发热（通常是低热，最高达到40度），消瘦（通常在症状出现之前的10-12周体重下降2-6公斤），和全身不适，其中乏力和虚弱见于70%的患者。在不明原因的发热的鉴别诊断中应考虑结节病。临床表现根据相应器官受累的频率不同，因为肺脏最易受累，90%以上存在肺损害呼吸困难和咳嗽常见，胸痛占30-50%，咯血少见。气道反应性增高占20%，胸腔积液罕见。根据不同的起病方式结节病分为两种类型，急性结节病起病急遽，表现为Lfgren综合征，以双侧肺门淋巴结，踝关节炎，结节性红斑和常见的全身症状为特征。慢性结节病隐匿起病，器官受累相关的症状通常与肺脏浸润有关。45%的患者无症状，30%表现为咳嗽和呼吸困难，10%出现全身症状乏力、消瘦，有15%的患者以眼、皮肤等器官受累为主要表现。二Kveim-Siltzbach试验及其临床应用价值的评价A. Kveim是挪威的皮肤病学家，他的重要发现是将结节病的淋巴结组织接种于结节病患者的皮内会引起结节病组织的丘疹，这种反应并不发生于正常人或寻常狼疮的患者，因此他断定这种丘疹是不明原因引起的特异性损伤，可以鉴别结节病和结核病。L. Siltzbach推广了Kveim试验，在一项大型的国际研究中肯定了Kveim试验的特异性。现在这个试验被称为Kveim-Siltzbach试验。三Wurm的肺结节病胸部影像分期及其临床应用价值的评价1958年德国影像科医生K.Wurm提出了肺结节病的影像学分类法，至今仍被全世界的临床医生广泛采用。肺结节病根据X线胸片的表现分为5期，0期：胸片正常；期：双肺门淋巴结肿大，无肺部病变；期：双肺门淋巴结肿大伴肺野病变；期：肺部间质改变（病变多位于双上肺野）；期：肺纤维化。结节病的胸部影像表现变异较大，I期结节病临床和影像学高度符合（准确率达98%），II期结节病诊断的准确率良好达到89%，III期结节病达到52%，0期只有23%。一项研究观察了100名连续的双侧肺门淋巴结肿大的患者，其中无症状和体检正常的患者超过95%患有结节病。其中11/100名患者诊断为恶性肺门淋巴结肿大，但均有症状。根据胸片诊断结节病时应该注意，（1）无症状的对称性肺门淋巴结肿大诊断结节病的准确率高，可以不需要组织学证据。（2）当肺门淋巴结呈非对称性肿大，巨大的或伴气管旁淋巴结肿大，应该做活检证实。（3）典型的Lfgren综合征通常不需要活检。（4）与以前的胸片相比较非常重要，以前的胸片可能有轻微的双侧肺门淋巴结肿大而被忽视，后来进展为II期结节病，这样的特征性改变足以诊断结节病，无需活检证实。肺结节病影像学分期对决定治疗和判断预后有参考价值。部分结节病患者可能自行缓解，无需治疗。其中期肺结节病55-90%可以自然缓解，期占40-70%，期占10-30%，期占0-5%。因此期以上的结节病多数需要治疗。诊断结节病时应进行胸片、肺功能、心电图、PPD试验、ACE、血/尿钙、肝功、血肌酐、BAL中CD4/CD8比值以及眼部的检查。当有小唾液腺受累时，可做唇黏膜活检。还可取肿大的浅表淋巴结送检。如以上部位无法取材时，可考虑经纵隔镜行纵隔淋巴结活检。四结节病的胸部CT表现及其应用价值评价胸部CT并非常规检查。当有下列情况时，需做胸部HRCT。临床/胸片表现不典型；胸片正常，但临床表现疑似结节病；疑似肺部疾病的并发症，如支气管扩张、曲霉菌病、肺纤维化、肺气肿；二重感染或恶性肿瘤。除肺门和纵隔淋巴结肿大外，结节病HRCT的特征性表现有沿支气管、血管及胸膜下分布的微结节影，小叶间隔增厚，结构扭曲变形，肺门旁、支气管血管旁或胸膜下区域可见结节融合形成的团块状影。与普通胸部X线相比，HRCT的表现和程度，如支气管血管束的增厚或不规则，间隔和非间隔线以及局限的胸膜增厚，与静态和运动肺功能的参数呈相关性。20多年来结节病的诊断手段发生了变化，1980年主要的诊断手段是胸部CT和纵隔镜，2000年转变为胸部CT/HRCT和BAL、TBLB，需要组织活检确诊结节病的比例下降了50%。五镓67扫描的临床应用价值评价六. 血清血管紧张素转化酶及其他生化标志物的临床应用价值评价L.Siltzbach举办了第七届国际结节病会议，会议提出了结节病免疫异常的概念，并且首次认识到血清的血管紧张素转换酶抑制剂可能是活动性结节病的生化指标。七. 支气管肺泡灌洗检查的临床应用价值评价结节病患者的诊断通常需要取得组织病理学证据，以往经常做斜角肌淋巴结活检或纵隔镜淋巴结活检。现在纤维支气管镜黏膜活检，经支气管肺活检，经支气管淋巴结针吸活检和支气管肺泡灌洗是最常用的检查手段。这些检查的风险很低，特别是支气管肺泡灌洗，尚没有死亡的报道，术后5-10%的患者有一过性的低热，如果灌洗量超过200ml，大约30%的患者有低热。健康非吸烟者的BAL肺泡巨噬细胞占80%-90%，淋巴细胞占5%-15%，中性粒细胞占1%-3%，嗜酸粒细胞小于0.5%，肥大细胞小于0.5%，浆细胞通常不能检出。（Clinical guidelines and indications for bronchoalveolar lavage (BAL): Report of the European Society of Pneumology Task Group on BAL. Eur Respir J 1990;3(8):937-976.）90%的结节病患者BAL表现为淋巴细胞肺泡炎，细胞总数正常或轻度增高，淋巴细胞显著增高，通常中性粒细胞和嗜酸性粒细胞比例正常，没有浆细胞和泡沫样巨噬细胞。值得注意的是，淋巴细胞增多是非特异性的表现，也见于其它的肺部疾病，不能单独解释，需要结合BAL其它的表现综合判断。10-15%的结节病患者BAL在正常范围，因此BAL细胞分类正常不能除外结节病。结节病晚期或进展期的患者中性粒细胞和肥大细胞可能增多。在临床上表现为结节病活动的患者，BAL中淋巴细胞的比例在20%-80%，平均为40%；不活动的结节病患者淋巴细胞比例较低，平均为30%。(Costabel U, Bross KJ, Matthys H. Pulmonary sarcoidosis: assessment of disease activity by lung lymphocyte subpopulations. Klin Wochenschr 1983;61(7):349-356.)BAL中淋巴细胞比例的高低不是判断结节病活动的可靠指标。结节病BAL中CD4/CD8比值变异度较大，它对结节病的诊断价值仍有争议。有观点提出CD4/CD8比值的敏感性低，半数病例仍需要活检。但相反的意见认为CD4/CD8比值特异性高，半数病例能避免组织活检。BAL中CD4/CD8比值增高见于50%-60%的结节病患者，15%的患者CD4/CD8比值降低。（Agostini C, Trentin L, Zambello R, et al. CD8 alveolitis in sarcoidosis: incidence, phenotypic characteristics, and clinical features. Am J Med 1993;95(5):466-472.）尽管BAL中CD4/CD8比值大于3.5或4对于诊断结节病的敏感性较低为52-59%，特异性高达94-96%。有一项研究显示，经支气管肺活检在鉴别结节病和其它弥漫性肺疾病时特异性为89%，诊断的特异性甚至低于BAL中的CD4/CD8比值。（Winterbauer RH, Lammert J, Selland M, et al. Bronchoalveolar lavage cell populations in the diagnosis of sarcoidosis. Chest 1993;104(2):352-361.）当影像学有典型的结节病表现，BAL中CD4/CD8显著增高时即可诊断结节病。Welker等发现，BAL淋巴细胞增高伴CD4/CD8比值增高时，需要注意鉴别结节病和过敏性肺炎，当淋巴细胞轻度增高而CD4/CD8比值超过3.5时，诊断结节病的准确率高。(Welker L, Jorres RA, Costabel U, et al. Prediictive value of BAL cell differentials in the diagnosis of interstitial lung disease. Eur Respir J 2004;24(6):1000-1006.)在美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）和世界结节病和其它肉芽肿疾病联合会（WASOG）有关结节病的指南中提出，在没有组织病理学证据时BAL有助于支持结节病的诊断。（Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16(2):149-173.）ATS和ERS有关特发性肺纤维化（IPF）的共识指出在没有外科肺活检时，临床诊断IPF需要做BAL或经支气管肺活检除外其他间质性肺疾病。(Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646-664.)BAL是否能够有效地预测结节病的预后尚没有肯定的答案。一些研究指出BAL中淋巴细胞增多的程度对判断预后没有价值。Ceuppens等发现自发缓解的结节病患者随着疾病的好转，BAL中CD4/CD8比值降至正常，而淋巴细胞比例仍高，（Ceuppens JL, Lacquet LM, Marien G, et al. Alveolar T-cell subsets in pulmonary sarcoidosis: correlation with disease activity and effect of steroid treatment. Am Rev Respir Dis 1984;129:563-568.）CD4/CD8比值似乎是更好的预测指标。但是BAL中CD4/CD8比值高的Lfgren综合征患者预后良好。BAL中性粒细胞的增多可能提示疾病的进展，(Ziegenhagen MW, Rothe ME, Schlaak M, et al. Bronchoalveolar and serological parameters reflecting the severity of sarcoidosis. Eur Respir J 2003;21(3):407-413.)这还需要前瞻性研究的证实。既往的研究发现，BAL中淋巴细胞的增加和CD4/CD8比值的增高并不能提示糖皮质激素的治疗反应。（Baughman RP, Fernandez M, Bosken CH, et al. Comparison of gallium-67 scanning, bronchoalveolar lavage, and serum angiotensin-converting enzyme levels in pulmonary sarcoidosis. Predicting response to therapy. Am Rev Respir Dis 1984;129:676-681.）糖皮质激素或氨甲喋呤治疗肺结节病6个月，患者肺脏功能改善的同时，BAL中肺泡巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子（TNF）水平降低，淋巴细胞CD4/CD8比值也下降。(Baughman RP, Lower EE. The effect of corticosteroid or methotrexate therapy on lung lymphocytes and macrophages in sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1990;142:1268-1271.)其他的细胞毒性药物如硫唑嘌呤也能降低BAL中肺泡巨噬细胞释放的TNF水平，并使淋巴细胞比例下降。(Muller-Quernheim J, kienast K, Held M, et al. Treatment of chronic sarcoidosis with an azathioprine/prednisolone regimen. Eur Respir J 1999;14(5):1117-1122.)TNF可能是治疗结节病特异性的目标细胞因子。己酮可可碱（pentoxifylline）能够抑制肺泡巨噬细胞释放TNF(Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, et al. Pentoxifylline inhibits TNF-alpha production from human alveolar macrophages. Am J Repir Crit Care Med 1999;159(2):508-511.)，用于治疗结节病患者。反应停（thalidomide）也有上述作用，( Ye Q, Chen B, Tong Z, et al. Thalidomide reduces IL-18, IL-8 and TNF- release from alveolar macrophages in interstitial lung disease. Eur Respir J 2006;28:824 - 831.)用于治疗结节病的皮肤损害。在病情进展的结节病患者，虽然应用糖皮质激素治疗，TNF水平仍高，糖皮质激素抵抗的机制不明，可能与糖皮质激素-受体水平上调有关。(Ziegenhagen MW, Benner UK, Zissel G, et al. Sarcoidosis: TNF-alpha release from alveolar macrophages and serum level of sIL-2R are prognostic markers. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(5):1586-1592.)表4 BAL中CD4/CD8对结节病的诊断价值CD4/CD8敏感性特异性作者3.559%92%Costabel 19924.059%96%Winterbauer 19934.055%94%Thomeer 1997八. 经支气管镜活检的临床应用价值评价肺结节病组织活检通常采用经支气管透壁肺活检（TBLB），如果取材4-5块以上，阳性率可达80%。当支气管黏膜在直视下正常时，支气管黏膜活检仍有40-60%组织病理显示肉芽肿病变。当支气管镜下见到黏膜结节、水肿或血管增生时，支气管黏膜活检的阳性率可达90%。九. 纵隔镜和外科肺活检的临床应用价值评价如果支气管镜活检或BAL无法诊断时，可以选择纵膈镜或外科肺活检。一项荟萃分析探讨了纵膈镜对于诊断无症状的双侧对称性肺门肿大的价值。文献统计了文献发表的33，000例无症状的双侧对称性肺门肿大，体征阴性，拟诊为期结节病，进行纵隔镜检查的患者。其中99.95%（32，982例）确定诊断为期结节病，其余有8例结核病，9例何杰金淋巴瘤，1例非何杰金淋巴瘤。这些患者中有407例接受了住院治疗，其中204例因纵隔镜并发症住院。这些病人共花费了高额的医疗费用，收益是避免误诊了2例恶性淋巴瘤。因此，纵隔镜淋巴结活检通常已经被纤维支气管镜黏膜活检，经支气管肺活检，经支气管淋巴结针吸活检和支气管肺泡灌洗等检查手段所替代，成为二线检查手段。十. 结节病的诊断标准目前还没有一个独立的试验可以诊断结节病，单个器官例如皮肤出现非干酪样肉芽肿不能诊断为结节病。肉芽肿的出现往往是非特异性的。结节病的诊断基于下列标准：1）与组织病理相吻合的临床和/或影像学特征；2）组织学显示非干酪肉芽肿；3）除外能够产生相似的组织学或临床表现的其它疾病。疑似结节病的患者在诊断过程中应着重于解决下列问题：1）提供组织学证据；2）评价器官受累的程度和严重性；3）评价疾病是否稳定或进展；4）评价治疗是否对患者有益。结节病的诊断基于以下标准：相应的临床和/或影像学特征；组织学表现是非干酪肉芽肿；除外能够产生相似组织学或临床表现的其他疾病。疑似结节病时，诊断步骤应尽可能完成下列四项目标：进行组织病理或细胞学检查确诊；评价器官受累的范围及严重程度；评价疾病处于稳定期或进展期；确定患者是否能从治疗中获得有益的效果。没有组织病理学检查结果时，出现以下表现即可诊断为结节病：Lofgren综合症；镓（67Ga）扫描示Panda和Lamda征象，但敏感性只有13-48%；BAL中CD4/CD8大于3.5。CD4/CD8大于3.5或4对于诊断结节病的敏感性52-59%，特异性94-96%。没有组织病理学检查结果时，出现以下表现即可诊断为结节病：Lofgren综合症；镓（67Ga）扫描示Panda和Lamda征象，但敏感性只有13-48%；BAL中CD4/CD8大于3.5。第四节 肺结节病治疗的相关问题一. 肺结节病治疗的指征结节病的活动性结节病的活动性不能混同于疾病的程度或严重性（例如受累及器官的个数，受累器官中肉芽肿的密度），不能与预后相关联（例如具有高度活动性的急性病例，Lofgren综合征预后最佳），也不能错误地解释为需要应用糖皮质激素治疗。结节病活动性的含义是疾病处于非静止期，有持续的T细胞和巨噬细胞炎症，以及肉芽肿形成，疾病仍在进展。结节病的非活动性意味着疾病处于静止期，可能不再进展。血清或BAL中许多实验室和细胞生物指标都可能作为提示疾病活动的指标，但