吉他肥产品特点及其使用问答.doc

肠溶薄膜包被、固体分散药物添加剂吉 他 肥Kitasafeed产品使用问答重庆桑禾动物药业有限公司 技术部2004年5月l 问：吉他肥是什么样的产品，有什么特点？答：吉他肥是以吉他霉素为有效成份的药物添加剂，有吉他肥100和吉他肥500两种规格，分别含吉他霉素效价为10%和50%。吉他肥经过了微分散(固体分散技术中的一种)、喷雾干燥、制粒和肠溶薄膜材料包被工艺处理，是中国第一个克服了吉他霉素原药强苦味、对胃有不良刺激性、影响动物采食量、不耐强酸等缺点的药物添加剂。l 问：吉他肥对畜禽养殖的意义何在？为什么要在饲料中添加吉他肥？答：在饲料中添加吉他肥可以控制畜禽呼吸道和肠道疾病、促进动物生长和提高饲料报酬。支原体是畜禽呼吸道疾病综合征的最重要原发病原之一，支原体流行于世界各地，在畜牧业发达的美国、澳大利亚等国也普遍存在，当然在中国更是感染严重，文献表明任何日龄的畜禽均可受到感染，支原体引起的疾病是目前造成养殖业严重经济损失的重要疾病之一1,2,3,4,5。猪感染支原体后发生气喘病(SET)，死亡率虽仅1-5%，但淘汰率约有5-15%，并伴有20-30%的猪生长停滞6。鸡感染支原体后发生慢性呼吸道疾病(CRD)，弱雏率增加10%左右，蛋鸡的产蛋率下降10%-20%，肉鸡的体重减少38%，出栏时间延长，饲料转化率降低21%7；Ross还报道过支原体可使白细胞和巨噬细胞的抗病力受损，引起动物免疫抑制。猪气喘病和禽CRD的一个显著特点就是动物一旦感染病原后，终生难于根除，既使不出现呼吸道症状，也同样降低机体抵抗力、影响增重、降低饲料报酬8，但往往因其死亡率低，其危害容易被人们所忽视，从而造成更大的损失9。支原体对动物的危害远不止这些，因为它是畜禽呼吸道综合征的原发病原，畜禽一旦感染支原体后，很容易继发嗜血杆菌病、肺炎球菌病、巴氏杆菌病和兰耳病等出现呼吸道症状的疾病，造成更大的损失。研究认为：每存在1%的猪呼吸道综合征(PRDC)患猪，上市时间就推迟1.2天，平均日增重降低300克7；由于畜禽感染支原体后，终生难于根除，所以需要长期使用药物进行控制10，将感染的压力降低到最小。吉他肥的有效成份吉他霉素是中国目前唯一允许经饲料途径控制支原体感染的药物添加剂11，它既可以杀死引起畜禽呼吸道综合征的原发性病原支原体，又可以杀死嗜血杆菌、肺炎球菌、巴氏杆菌等继发病原，是目前控制呼吸道疾病的最理想药物添加剂。吉他肥还可以杀死魏氏梭菌，控制仔猪下痢和肉鸡坏死性肠炎，从而减少畜禽下痢和猝死，并且不容易产生耐药性 12,13,14,15；吉他肥是一种广谱高效的抗菌剂，它与其它常见药添的抗菌谱比较如下。吉他肥与常见药物性添剂的抗菌谱比较革兰氏阴性菌新霉素抗敌素牛至油 革兰氏阳性菌土霉素 黄霉素金霉素 维吉尼霉素喹乙醇 杆菌肽锌支原体吉他霉素(吉他肥)吉他肥是一种抗菌促生长剂，在饲料中添加，可促进生长、提高饲料报酬，提升饲料品质。l 问：添加吉他肥的饲料如何帮助改善畜禽养殖关健指标？答：实验证明，在饲料中添加吉他肥，可以帮助改善畜禽以下生产指标：促进动物生长、提高饲料利用率：试验表明，在28-58日龄断奶仔猪料中添加40ppm吉他肥(按吉他霉素有效成份的效价计算，下同)30天，与空白对照组相比，平均日增重提高24%，饲料利用率提高12.92%12。将40ppm的吉他肥与40ppm的粘杆菌素共同添加到28-56日龄仔猪料中，与空白对照组相比，节约费用11.41%，而40ppm粘杆菌素+20ppm的维吉尼亚霉素组仅比空白对照组节约费用8.19%，经济效益低于吉他肥组16。减少畜禽死淘率：据报道，欧盟禁用药添加后，畜禽死淘率直接上升了2%，而吉他肥能有效控制畜禽体内病原，降低感染压力，从而降低畜禽死淘率。控制畜禽疾病：1)减少畜禽呼吸道疾病发生率和控制下痢(如前所述)，因为吉他肥还可以杀死魏氏梭菌，所以可控制由此引起的仔猪下痢和肉鸡坏死性肠炎12。吉他肥对断奶仔猪下痢控制试验12(持续30天，从28日龄断奶至58日龄，吴德，中国，四川农业大学，2002)吉他肥添加量(ppm，按有效成份计)0ppm10ppm20ppm40ppm80ppm下痢情况20000下痢率33.3%00002)减少畜禽猝死：畜禽感染魏氏梭菌是引起猝死的一个重要原因13，吉他肥对魏氏梭菌的高度敏感性，可有效地减少动物猝死，饲料添加吉他肥是保证产品更优秀的一个重要措施。l 问：现有市场上常见的吉他霉素制剂有哪些种类？答：以吉他霉素为有效成份的产品常见的种类有如下五类，其工艺特点区别如下：吉他霉素剂型主要工艺流程备注吉他霉素原粉原粉 包装不合法、稳定性差、流动性差、不利于加工，对胃的刺激性严重影响适口性，不耐酸吉他霉素粉剂预混剂原粉+载体 预混 包装载体一般为碳酸钙、玉米淀粉或脱脂米糠等。吉他霉素颗粒预混剂原粉+载体 预混 制粒包装载体一般为碳酸钙或玉米淀粉或脱脂米糠等。吉他霉素固体分散颗粒预混剂原粉 分散到载体上 预混包装 制粒载体为乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、肠溶材料、聚乙二醇类、脂质缓释固体分散体等。吉他霉素固体分散+肠溶包被颗粒预混剂原粉 微分散到载体上 预混包装 肠溶材料包被 制粒载体为固体分散载体、适宜溶剂肠溶包被材料、助剂、玉米淀粉等。l 问:吉他霉素原粉有何缺点？为什么不建议饲料厂使用原粉(吉他霉素原粉的缺点)？答：吉他霉素是含16碳原子的大环内酯类抗生素，其原粉具有以下缺点：原粉有强苦味，影响饲料适口性：近年来，时有因饲料厂使用原粉而严重影响动物采食量的案例发生。原粉对胃有刺激性，会影响动物采食量：口服未经包被的吉他霉毒后，常见的不良反应有恶心、呕吐、食欲不振等症状，均是因对胃的不良刺激引起的17。既使是味觉极度不敏感的鸡，也会因对胃的刺激性而影响适口性。原粉以大分子聚集成团的形式存在，不利于吸收，生物利用度差。 原粉不耐强酸，动物胃酸影响其生物利用度：试验表明，在pH1的环境中，30分钟至少降解58.8%，60分钟至少可降解75.6%，在pH为3以上时，几乎不降解，而且随着酸度的降低，被降解的吉他霉素还会还原一部份18,19，当在pH6.5-7.5范围内，则对抗菌活性无影响20。而猪胃中pH值，在盐酸分泌旺盛时pH1，纯粹胃酸一般pH为0.5-1.521，胃底部pH为2，整个胃中平均pH值为3-5，实验表明在猪的胃酸中吉他霉素效价聊降解约为10%左右18,19。 原粉在添加到饲料中时，粉尘大，也不利于在饲料中混合均匀，而且可能造成工作吸入性中毒。国家政策明确规定，不准使用抗菌剂原料作为饲料添加剂。要克服以上缺点，必须进行固体分散来提高其生物利用率(前处理)，通过制粒和肠溶材料包被工艺来克服对胃的刺激和不耐酸的缺点，否则需乙酰化成乙酰吉他霉素，但这样成本太高。目前人用的吉他霉素制剂也就是肠溶包被片和乙酰吉他霉素两种。l 问：现有市场上常见的吉他霉素制剂各有何特点？答：常见的吉他霉素制剂有五种，以固体分散+肠溶材料包被处理工艺（吉他肥）最优秀。五种工艺剂型的吉他霉素产品特点比较常见制剂种类比较项目原粉粉剂预混剂颗粒预混剂固体分散颗粒预混剂固体分散+肠溶包被颗粒预混剂(吉他肥)不耐酸，生物利用度低-+对动物胃有刺激性，影响动物食口性-+强苦味，影响动物食口性-+原粉大分子聚集成团，难溶，生物利用度低-+使用效果差-+实际使用成本高-+国家政策不准许使用-+注： -：一点都不能克服； +：轻微克服； +：中等克服； +：完全克服l 问：吉他肥主要经过了哪些生产工艺？这些生产工艺有何意义?答：吉他肥经过固体分散+肠溶材料包被处理，完全按人药标准工艺设计，主要流程如下：吉他霉素原粉+固体分散载体 共溶于溶剂 喷雾干燥 (完成固体分散)制粒芯 与其它载体预混 除去溶剂过程控制 (测水份、效价)肠溶材料旋转流态包被 颗粒成形 半成品检验(测效价)(所有质量标准检测)出厂 成品检验 分装吉他肥主要工艺的意义吉他肥主要生产工艺主要意义固体分散(微分散)提高有效成份的生物利用度制粒提高在饲料中的加工性能肠溶薄膜包被耐酸、去苦味、克服原药对胃的刺激性、改善适口性、提高生物利用度l 问：药物制剂中有时提到的固体分散法，是怎么回事？答：固体分散法是固体分散在固体中的技术，是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈分散体，可以起到增加药物的溶解度和溶出速率、提高生物利用度和稳定性的作用。常用的辅料有阻滞剂、粘合剂、薄膜材料、增塑剂及乳化剂等，如乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、肠溶材料、聚乙二醇类等22，最常用到的技术有以下5种方法： 熔融法：将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。 溶剂法：将药物与载体共溶于有机溶剂中，除去溶剂后使药物与载体同时析出，干燥即得。 溶剂熔融法：将药物溶于溶剂中，将此溶液加入已熔融的载体中搅拌，按熔融法固化。 溶剂喷雾(冷冻)干燥法：将药物与载体材料共溶于溶剂中，干燥，除尽溶剂即得。 研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。 吉他肥采用第4种方法，先将吉他霉素原药与载体共溶于溶剂中，然后喷雾干燥完成微分散。l 问：药物制剂上常用的肠溶薄膜包被材料有哪些？这些包被材料有何特点？答：目前常用的肠溶薄膜包被材料有以下4类，其特点分别如下22,23,24：常用的肠溶包被材料使用方案抗酸性能肠内溶出情况性状耐热性能备注虫胶配成15-30%的乙醇溶液包衣在pH6.4以上时溶解，有可靠的防酸性能药物有时释放的时间太长。无味、无臭耐高温由于用不同批号的肠溶衣之间差异较大，已少用。邻苯二甲酸醋酸纤维素配成8-12%包衣液，需同时加增塑剂。溶于丙酮、醋酸乙酯、异丙醇及PH6.0的介质中溶于十二指肠末端。无味、无臭耐高温-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯单用效果差溶于pH4.5的介质中溶于十二指肠的上端无味、无臭耐高温-肠溶丙烯酸树脂号、号配成10-12.5%的包衣材料在pH6-7以上溶解，有可靠的防酸性能在十二指肠后断快速溶出无味或略带芬香、无臭耐高温广泛用于人药，工艺成熟，最常用。l 问：吉他肥使用的肠溶薄膜包被材料有何特点？答：吉他肥使用的包被材料是丙烯酸树脂号和号的混合物加上进口的表面活性剂等助剂，此助剂可以协助丙烯酸树脂号和号肠溶包被材料成为水溶性包被物，具有无味，耐高温、没有溶剂残留、稳定性强的优点，是目前最优秀的包被材料之一。l 问：饲料厂怎样鉴别、判断所购吉他霉素产品是否进行过肠溶材料薄膜包被？答：我们推荐客户从两个方面进行鉴别和判断：含在嘴里尝味道：将产品含在嘴里，如果感觉没有苦味，或仅有轻微苦味，而咬破后则非常苦的产品，就是经肠溶材料包被过关的吉他霉素，反之则是没有包被或包被质量差的产品。根据药物制剂学理论和现场试验表明，只有当肠溶包被材料用到10%以上时，才能真正耐酸和克服对胃的刺激性，这时，含在人的嘴里则基本没有苦味，因为常用的肠溶包被材料均是无味的22,23,24,25。如果含在嘴里是甜味，第一种可能是加有矫味剂，在吉他霉素中加矫味剂只能克服苦味对动物食口性的影响，不能克服因对胃的刺激性而影响动物食口性和不耐酸的缺点；第二种可能是通过糖衣包被技术使药剂带甜味，实践证明，其效果也不如薄膜包被效果好22,25,26。试验室耐酸试验：此试验没有国家标准，建议最好送到医科大学药学院，请专业的药物制剂学研究机构进行试验设计和效果评定，需将高效液相(HPLC)和微生物法结合来进行评定，试验设计时还必须考虑到诸多的干扰因素，从1989年至今，在全球范围内还没有一篇关于吉他霉素耐酸试验的详细报道，重庆桑禾动物药业公司在这方面做了大量的工作，与医科大学和研究所摸索出一套科学的评定方案，详细内容请参阅本问答中的附件及吉他霉素和吉他肥酸稳定试验报告。l 问：吉他肥是怎样克服吉他霉素原药对动物适口性的影响的？答：吉他肥通过肠溶材料薄膜包被处理，避免了原药直接与胃接触，因而克服了原药对胃的刺激，同时，经包被后还掩盖了原药的强苦味，彻底克服原药对动物食口性的影响。l 问：吉他肥是怎样提高吉他霉素原药生物利用度的？答：吉他肥通过固体分散技术(微分散)使原药更易被吸收、同时，经肠溶材料包被处理后，在强酸下可以稳定3小时以上，效价不会被动物胃酸破坏，而在模拟肠液中，当pH=6.8时，吉他肥微粒10分钟开始溶解，30分钟累计溶出度达80%27，成功地克服了吉他霉素原药不耐强酸的缺点，而使有效成份不被动物胃酸破坏，从而提高了吉他霉素的生物利用度。l 问：吉他肥在经过饲料高温制粒时，其效价是否会损失？为什么？答：吉他肥是耐高温的产品，在通过饲料80-90高温制粒时不会出现效价损失，原因如下：吉他霉素在高温下有较好的稳定性：程志鹏等(1992)报道吉他霉素在90下连续加热191小时，效价仅损失5.94-6.55%28，试验证明吉他肥在90下连续加热12分钟，效价无任何损失29，说明其耐高温的能力极强。吉他肥制剂中的肠溶包被材料在高温下有极好的稳定性：吉他肥采用的肠溶丙烯酸树脂号和号混合物作为包被材料，在药物制剂的长期实际使用中，这些肠溶包被材料经常用于喷雾干燥，证明是耐高温的23，因此，吉他肥在添加到饲料中进行高温制粒过程时，不会受到破坏。l 问：吉他肥的颗粒剂型，与粉剂或其它更小的颗粒剂相比，在饲料生产的加工性能有哪些优势？答：吉他肥的颗粒剂型比粉剂和其它更小的颗粒剂主要有四方面加工性能的优势：更易于在饲料中混合均匀：根据加拿大BAM(Bio Agri Mix)公司的研究，每克药物含有27，000个颗粒的剂型(37ug/粒)，其有效成份在饲料中能分布均匀，混入全价料中不会发生分级现象30。吉他肥经喷雾干燥工艺制成每克平均含有26，000个左右颗粒的微粒(38-40ug/粒)，与文献报道的最佳数值接近，容易在饲料中混合均匀。可以避免造成交叉污染：吉他肥经制粒和包被后，去除了静电影响，所以流散性能优良，不仅易于混合，而且在饲料加工过程中不粘滞于设备中，避免了与其它原料的交叉污染。可以减少饲料加工过程中的粉尘：研究表明，像吉他肥一样的颗粒剂，与一般粉剂相比，粉尘可降低50100倍31，因而大大地降低了粉尘的危害。可以使其效价在饲料中保持更长久：根据对颗粒剂和粉剂两种剂型的抗菌促生长剂在饲料中的稳定性试验表明，添加颗粒型抗菌促生长剂的饲料在贮存60天后，药物的回收率至少为85%，而加入一般粉剂的药物回收率则降低至45%31。l 问：按推荐剂量添加吉他肥到全价饲料中，还能检测出吉他霉素的效价吗？为什么？答：能够在饲料中检测出其效价来，但结果可能不很精确,有一定误差。原因如下：全价饲料中的维生素、其它抗菌剂等成份会对紫外分光光度计法、高压(效)液相法、微生物法这三种检测吉他霉素的方法产生干扰，比如使用高压液相法时，吉他霉素人药标准为至少检测7个主峰，重庆桑禾内控标准则为检测16个主峰，据我们的实验表明，饲料中的维生素等成份的主峰出现干扰时，在饲料成品中仅能检出4个吉他霉素主峰，其余峰均不明显，而且不同饲料还随其它原料的不同，吉他霉素的个峰还可能出现差异，所以要在饲料中精确检测出吉他霉素的效价是比较困难的。要在饲料中检测出吉他霉素的准确含量，建议采取空白对照的方法，即一组饲料不添加吉他霉素，而另一组饲料按推荐剂量添加吉他霉素，两组饲料配方除吉他霉素外，必须完全一致，然后用高压液相的方法，则可以测出饲料中所含吉他霉素的效价。l 问：在饲料中按促生长剂量添加吉他肥，是否可以完全控制动物呼吸道症状？答：促生长剂量的吉他肥不一定能完全控制呼吸道症状，而且所有的药添都不可能，原因如下：用于促进动物生长的添加剂量远远低于临床治疗剂量，使用后的主要目的是减少环境中病原对动物的感染压力，但当养殖环境较差时，仍有可能发生呼吸道症状动物发生呼吸道综合征的原因，有感染性(细菌、病毒、支原体等)和非感染性(饲养管理条件、气候等)两方面，但吉他肥对病毒无效，而且目前也没有任何化学药物对病毒有效。支原体(霉形体)是引起动物呼吸道症状的主要病原之一，此病的特点是动物一旦感染后，将是一种终生感染，使用药物只能控制其危害，而很难根除。所以，在饲料中按促生长剂量添加吉他肥，不能杜绝呼吸道症状，目前也无任何药添能保证。l 问：吉他肥的推荐使用剂量及配伍方案？答：以下推荐剂量是在实际生产中经过验证有效的剂量和配伍，供饲料厂参考使用：动物吉他霉素添加量效价ppm吉他肥添加量(克/吨全价料)推荐配伍方案吉他肥100吉他肥500猪乳猪406040060080120硫酸抗敌素3060 ppm土霉素100150 ppm金霉素150200 ppm喹乙醇50100 ppm硫酸新霉素6080 ppm(按效价计算，相当于加纳新390-520克，自配料用)五种方案任选一种仔猪20402004004080硫酸抗敌素2040 ppm土霉素100 ppm金霉素100150 ppm喹乙醇50100 ppm硫酸新霉素60 ppm(按效价计算，相当于加纳新390克，自配料用)五种方案任选一种中大猪10201002002040-猪浓缩料10201002002040剂量为折算成全价料的用量治疗用量803308003300160660配广谱或抗革兰氏阴性菌药禽03 周515501501030抗敌素58ppm46 周510501001020-6周以上5850801016-肉禽浓缩料55010剂量为折算成全价料的用量治疗用量10030010003000200600配广谱或抗革兰氏阴性菌药-附件：判别吉他霉素是否包被的方法肠溶包被吉他霉素酸稳定试验方案l 试验目的：考察吉他霉素制剂对酸的稳定性 l 试验样品：吉他霉素、吉他霉素标准品、辅料、肠溶包被吉他霉素l 试验仪器设备：溶出仪、恒温烘箱、液相色谱仪、微生物限度检测设备、手提式灭菌锅 l 试验试剂： 酸度为1、2、3、4的盐酸溶液、HPLC法流动相、培养基灭菌磷酸盐缓冲液(pH7.8)、枯草芽孢杆菌等。l 考察试验项目：酸稳定性l 检测方法及判定指标： 检测方法：取原料分别在酸度为1、2、3、4的盐酸溶液下作用0、30min、60min、120min，180min，取样检测含量，考察主要成份的降解情况。判定指标：测定考察样品含量（1） HPLC法含量测定：各个主成份峰及其总峰面积。（2） 微生物检定法含量测定（效价测定）：l 试验内容： 项目内容需特别注意和研究的项目试验操作1、 按中国药典2000年版附录溶出度测定法(桨法)安装设备。2、 在溶出杯中依次分别精密装入灭菌的990ml的pH值分别为1、2、3、4的盐酸溶液。升温至370.5。3、 三溶出杯中分别精密加入10ml预先备的吉他霉素乙醇溶液(浓度约为：1mg/ml)。开启搅拌，转速为50r.p.m，并记录时间。4、分别在作用时间为0min、30min 、60min、120min、180min时抽取10ml样品液(同时补充相应酸度的盐酸溶液10ml)，进行含量测定。酸梯度的合理性作用时间选择的合理性溶出介质体积选择合理性原料作用浓度选择转速选择合理性高液含量测定1、系统适用性试验 用十八烷基烷健合硅胶为填充剂，以甲醇-醋酸铵溶液(0.2mol/L)(6535)为流动相，检测波长为231nm，理论板数A组分峰计算应不低于2000，主组分之间的分离度R应不小于1.0。色谱条件的验证检测波长的选择理论塔板数的确定空白溶剂的干扰研究精密度试验(日间、日内)2、测定法 精密量取1ml于10ml的量瓶，用氢氧化钠溶液(浓度？)调溶液酸度近中性。加流动相稀释至刻度。取4l进样依法进行HPLC法含量测定。记录A1、A3、A4、A5、A6、A7的峰面积及总和，分别和作用0min相比较。考察峰面积变化。线性与范围试验加样回收试验溶液稳定性试验耐用性试验3、含量测定微生物检定法1、操作法 精密量取1ml于50ml的容量瓶，用经灭菌氢氧化钠溶液调溶液酸度近中性。加灭菌磷酸盐缓冲液(pH7.8)稀释至刻度。照抗生素微生物检定法 (二剂量法)测定含量空白溶剂的干扰研究精密度试验(日间、日内)线性与范围试验加样回收试验溶液稳定性试验2、含量测定（效价测定）：中国农业部1996年兽药标准【参考文献】1.毕丁仁,王桂枝,动物霉形体及研究方法M.北京:中国农业出版社.53-612.曹玉璞,叶元康.支原体与支原体病M.北京:人民卫生出版社.175-1823.沈青春,宁宜宝等,猪肺炎支原体的研究进展,中国兽医杂志,2003,37(6):26-304.Ross RF,Zimmermann-Erickson BJ,Young TF.Characteristics of protective activity of Myoplasma hyopneumoniae vaccineJ.Am J Vet Res,1984,45(10):1889-1905)5.Jasper D E.Bovine mycoplasmal mastitisJ. 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