（有机化学专业论文）无溶剂及水相条件下喹啉和喹啉酮的合成研究.pdf

中国科技大学博士学位论文中文摘要 中文摘要 环境科学的迅速发展迫切要求有机工作者发展出清洁 经济和环境较友好条件下 的有机合成方法 其主要任务是简化实验 减少污染以及降低能源和原材料的消耗 由于有机溶剂一般有毒且价格昂贵 使用和除去都很不方便 采用无溶剂技术是非常 必要的 另外 微波反应能简化实验操作 改进产率和提高反应速率 而水相反应具 有成本低 对环境无毒无害而且产品易于分离等优点 这些技术在有机合成中的使用 有利于节省人力 物力和财力 代表着清洁 经济 高效和环境友好的有机合成方法 因此 利用微波技术及传统加热方法进行的无溶剂有机反应和水相反应非常具有发展 潜力 近些年开始备受关注 本论文的主要工作是关于无溶剂及水相条件下喹啉和喹 啉酮的合成研究 具体包括以下几方面内容 1 成功发展了无溶剂条件下制备多取代喹啉的快速有效方法 即 在微波辐射和传 统加热条件下利用对甲苯磺酸作催化剂 实现了邻氨基芳香酮及邻氨基芳香醛与 含活泼亚甲基的羰基化合物的无溶剂f r i e d l 萏n d e r 反应并取得非常高的产率 使用 l e w i s 酸催化剂对这些反应的影响也做了深入的考察 同时 利用现代微波反应 器在1 0 0o c 下对这些反应在微波辐射和传统加热两种条件下的实验结果进行了 详细的比较 在达到同样的产率时微波方法比传统加热方法所需时间略短 表明 该无溶剂f r i e d l i n d e r 反应有一定的非热效应 但不是很明显 此外 对采用现代 微波反应器和家用微波炉进行的反应也进行了对比 虽后者反应速度更快 但两 者都能得到满意的产率 即家用微波炉进行的反应能在现代微波反应器中重复 这两种方法都环境友好 实验操作简单 产品易于分离且纯度高 不需进一步纯 化 能适用广泛的底物 卤素 酮羰基和酯羰基在反应体系中不受影响 产率高 和反应快 这些优点使得该方法有可能取代传统的方法来合成同类化合物 2 在无溶剂加热条件下一系列多功能基的喹啉衍生物通过三氯化铋催化的邻氨基 芳香酮及邻氨基芳香醛与各种羰基化合物反应以高产率获得 该方法具有在反应 过程中不需要任何有机溶剂 反应速度快 后处理简捷以及普遍的适用性等优点 从而在医药工业上具有一定的潜在应用前景和学术意义 中国科技大学博士学位论文中文摘要 3 首次在环境友好条件下以水作为反应介质 实现了盐酸催化的邻氨基芳香酮及邻 氨基芳香醛与羰基化合物的f r i e d l l t n d e r 反应 高效地得到了各种生物活性的喹啉 化合物并取得了非常高的产率 另外 其它b r e n s t e d 酸和l e w i s 酸催化剂对这 些反应的影响也作了考察 仅以无毒和无公害的水作溶剂 非常价廉易得的盐酸 做催化剂 产率高 反应速度快 操作简单 没有使用金属催化剂以及添加相转 移催化剂和表面活性剂等优点使得该方法成为一种方便 高效 低成本和环境友 好的喹啉合成方法 并且该方法易于工业化 4 在微波辐射条件下 三氯化亚铈对催化邻氨基芳香酮及邻氨基芳香醛与含活泼亚 甲基的酯基化合物合成2 1 卸一喹啉酮的反应非常有效 用该方法进行的反应不需 要任何有机溶剂 2 0 当量的三氯化亚铈就能使反应有效进行 在绝大多数情况 下 通常的副反应被成功避免 因而获得了非常理想的产率 另外 我们还深入 考察了其它催化剂及微波功率对反应的影响 采用微波辐射的反应比油浴加热方 法反应产率和速率得到相当大的提高 显示出明显的非热效应 该方法的主要优 点在于 以较价廉的三氯化亚铈作催化剂 实验简单 快速及无溶剂反应条件 因而它是合成2 1 卸一喹啉酮的非常简便有效和环境友好的方法 关键词 喹啉 邻氨基芳香酮 c 亚甲基酮 f r i e d l a n d e r 反应 对甲苯磺酸 微波辐射 现代微波反应器 传统加热 无溶剂 三氯化铋 l e w i s 酸 b r o n s t e d 酸 盐酸 水 喹啉酮 三氯化亚铈 中国科技大学博士学位论文彳触删 a bs tra c t f o rt h es t r i n g e n ta n dg r o w i n ge n v i r o n m e n t a lr e g u l a t i o n s d n eo ft h em a i nd u t i e s a s s i g n e dt ot h eo r g a n i cc h e m i s ti st oc o n d u c tr e s e a r c hi ns u c haw a yt h a ti tp r e s e r v e st h e e n v i r o n m e n ta n dt od e v e l o pp r o c e d u r e st h a ta r eb o t he n v i r o n m e n t a l l ya n de c o n o m i c a l l y a c c e p t a b l e 0 n em a j o ro b j e c t i v ei st h e r e f o r et os i m p l i f ya n da d j u s tt h ec l a s s i c a lp r o c e d u r e s i no r d e rt ok e e pp o l l u t i o ne f f e c t st oam i n i m u m t o g e t h e rw i t har e d u c t i o ni ne n e r g ya n d r a wm a t e r i a l sc o n s u m p t i o n s o l v e n t f r e et e c h n i q u e sh o l das t r a t e g i cp o s i t i o na ss o l v e n t s a r ev e r yo f t e nt o x i c e x p e n s i v e a n dp r o b l e m a t i ct ou s ea n dt or e m o v e m i c r o w a v e i r r a d i a t i o ni sap o w e r f u ls y n t h e t i ct o o lt os i m p l i f yt h ee x p e r i m e n t a lo p e r a t i o n i m p r o v e y i e l d sa n de n h a n c et h er a t e so fc l a s s i c a lo r g a n i cr e a c t i o n s m e a n w h i l et h eu s e o fw a t e ra sa r e a c t i o nm e d i u mh a san u m b e ro fa d v a n t a g e ss u c ha st h ec h e a p e s ts o l v e n ta v a i l a b l eo n e a r t h b e i n gn o n h a z a r d o u sa n dn o n t o x i ct ot h ee n v i r o n m e n t e a s yp r o d u c ti s o l a t i o nb y s i m p l ep h a s es e p a r a t i o n t h e s et e c h n i q u e sr e p r e s e n tac l e a n e c o n o m i c a l e f f i c i e n ta n ds a f e p r o c e d u r e w h i c hc a nl e a dt os u b s t a n t i a ls a v i n g si nm o n e y t i m ea n dp r o d u c t s t h u s t o p e r f o r l r lo r g a n i c r e a c t i o n su s i n gs o l v e n t f r e e t e c h n i q u e sc o u p l e d w i t hm i c r o w a v e i r r a d i a t i o no rc o n v e n t i o n a lh e a t i n ga n dt ou t i l i z ew a t e ra sr e a c t i o nm e d i u ma r ev e r y p r o m i s i n gw a y st or e a c ht h i sg o a l t h em a i nw o r kp r e s e n t e di nt h i sd i s s e r t a t i o ni sa b o u tt h e i n v e s t i g a t i o no nt h es y n t h e s i so fq u i n o l i n e sa n dq u i n o l o n e sc a r r i e do u tu n d e rs o l v e n t f r e e a n di nw a t e rc o n d i t i o n s t h ec o n t e n t sa r e1 i s t e da st h ef o l l o w i n g 1 a r a p i da n de m c i e n tm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no f v a r i o u sp o l y s u b s t i t u t e dq u i n o l i n e s h a sb e e nd e v e l o p e dt h r o u g ht h ef r i e d l g n d e rc o n d e n s a t i o no f2 一a m i n o a r y l k e t o n eo r 2 a m i n o a r y l a l d e h y d ew i t hc a r b o n y lc o m p o u n d si nt h ep r e s e n c eo f p t o l u e n es u l p h o n i c a c i di nv e r yh i g hy i e l d s w h i c hw a sa c h i e y e db yb o t hm i c r o w a v ei r r a d i a t i o na n d c o n v e n t i o n a lh e a t i n gt e c h n i q u eu n d e rc o m p l e t e l ys o l v e n t f r e ec o n d i t i o n s t h ee f f e c t so f s o m el e w i sa c i dc a t a l y s t so nt h e s er e a c t i o n sh a v ea l s ob e e ni n v e s t i g a t e d i no r d e rt o d r a wad i r e c tc o m p a r i s o nb e t w e e nm i c r o w a v ei r r a d i a t i o na n dc o n d u c t i v eh e a t i n g af e w s e l e c t e dr e a c t i o n sw e r ec a r r i e do u ta ta ni d e n t i c a lt e m p e r a t u r e 1o o c i nam o d e r n m i c r o w a v es y n t h e s i z e r b yc o m p a r i s o nw i t ht h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t s t h em i c r o w a v e i r r a d i a t i o np r o t o c o li sg e n e r a l l yf a s t e rt h a nt h ec o n v e n t i o n a lh e a t i n ga tt h es a m e t e m p e r a t u r et o r e a c hc o m p a r a b l ey i e l d r e f l e c t i n gt h es p e c i f i cn o n t h e r m a le f f e c t s w h i c ha r en o ts t r o n gu n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o nc o n d i t i o n s f o rt h em i c r o w a v e a s s i s t e dr e a c t i o n si nad o m e s t i cm i c r o w a v eo v e n t h er e a c t i o nt i m er e q u i r e dc o u l db e e v e ns h o r t e rt h a nt h a ti nam o d e mm i c r o w a v es y n t h e s i z e r t h eg o o dy i e l d si na c o m m e r c i a l l ya v a i l a b l ea n dc h e a pd o m e s t i cm i c r o w a v eo v e nc a nb er e p r o d u c e di na m o r em o d e r nm i c r o w a v es y n t h e s i z e ra n dt h u sc a nb et r a n s f e r r e dt oi t i ne a c ho ft h e s e t w om e t h o d s t h ep r o c e s si se n v i r o n m e n t a l l yb e n i g n t h ee x p e r i m e n t a lp r o c e d u r ei sv e r y s i m p l ea n dt h ep r o d u c ti s o l a t i o ni se a s y f u r t h e r m o r e a t lt h ep r o d u c t so b t a i n e db yt h e s e m e t h o d sw e r eh i g h l yp u r ea n di nm o s tc a s e sn of u r t h e rp u r i f i c a t i o nw a sn e e d e d b o t h o ft h e s et w op r o t o c o l sc a nb ea p p l i e dt oaw i d er a n g eo fs u b s t r a t e s t o l e r a t i n gt h e p r e s e n c eo fh a l o g e n k e t o n ea n d e s t e rg r o u p s t h e s em e t h o d sn o to n l ya f f o r ds i g n i f i c a n t i m p r o v e m e n t si nr e a c t i o nr a t e sa n dy i e l d sb u ta l s op r e s e n tam o r es t r a i g h t f o r w a r da n d i v 中国科技大学博士学位论文彳锄彩 e a s yw o r k u pp r o c e d u r e t h u sp r o v i d i n gav e r ye f f i c i e n ta l t e r n a t i v et ot r a d i t i o n a l p r o c e s s e s as e r i e so fh i g h l yf u n c t i o n a l i z e dq u i n o l i n e sa r er e a d i l ys y n t h e s i z e di ne x c e l l e n ty i e l d s v i aab i c l 3 一a s s i s t e df r i e d l 缅n d e rr e a c t i o no fo a m i n o a r y l k e t o n eo ro a m i n o a r y l a l d e h y d e w i t ho m e t h y l e n ek e t o n e su n d e rs o l v e n t f r e ea n dt h e r m a lh e a t i n gc o n d i t i o n s t h e c u r r e n tm e t h o do f f e r ss e v e r a la d v a n t a g e si n c l u d i n gh i g hy i e l d s s i m p l ee x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e sa n dg e n e r a la p p l i c a b i l i t ya c c o m m o d a t i n gaw i d ev a r i e t yo fs u b s t i t u e n t so n t h e q u i n o l i n er i n g w h i c hm a k e si t av e r yu s e f u l s y n t h e t i cp r o c e s sf o rt h e p o l y s u b s t i t u t e dq u i n o l i n e st oc a t e rf o rt h en e e d so fa c a d e m i aa sw e l la sp h a r m a c e u t i c a l i n d u s t r i e s a ne n v i r o n m e n t a l l y f r i e n d l y a n dh i g h l ye f f i c i e n ts y n t h e s i so fb i o l o g i c a l l ya c t i v e q u i n o l i n ed e r i v a t i v e s i ng o o dt oe x c e l l e n t y i e l d s c a nb e a c h i e v e db yas i m p l e h c l 一m e d i a t e df r i e d l 缸n d e rr e a c t i o no f2 一a m i n o a r y l k e t o n eo r2 a m i n o a r y l a l d e h y d ew i t h c a r b o n y lc o m p o u n d si np u r ew a t e rf o rt h ef i r s tt i m e t h ei n f l u e n c e so fs o m eo t h e r b r o n s t e da c i da n dl e w i sa c i dc a t a l y s t so nt h e s er e a c t i o n sh a v ea l s ob e e nd e m o n s t r a t e d t h eu s eo fw a t e ra se n v i r o n m e n t a l l yb e n i g nr e a c t i o nm e d i u m v e r yc h e a pa n dr e a d i l y a v a i l a b l eh y d r o c h l o r i ca c i da s c a t a l y s t v e r yh i g hy i e l da n ds h o r tr e a c t i o nt i m e s t r a i g h t f o r w a r da n de a s yw o r k u pp r o c e d u r e a n dn ou s eo fa n ym e t a lc a t a l y s to r p h a s e t r a n s f e rc a t a l y s to rs u r f a c t a n tm a k et h i sm e t h o d o l o g yc o n v e n i e n t h i g h l ye f f i c i e n t c o s t e f f e c t i v e e n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l ya n de a s i l ys c a l e du pf o rt h es y n t h e s i so f q u i n o l i n e s u n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o nc o n d i t i o n s c e c l 3 7 h 2 0w a sf o u n dt ob eav e r ye f 珏c i e n t c a t a l y s tf o rt h ep r e p a r a t i o no fv a r i o u ss u b s t i t u t e d2 1 功一q u i n o l o n e st h r o u g hr e a c t i o no f 2 一a m i n o a r y l k e t o n eo r2 一a m i n o a r y l a l d e h y d ew i t hv a r i o u se s t e rc o m p o u n d sc o n t a i n i n ga r e a c t i v ea m e t h y l e n eg r o u p t h i sp r o t o c o ld o e sn o tr e q u i r et h eu s eo fa n yo r g a n i c s o l v e n td u r i n gt h er e a c t i o np r o c e s sa n do n l y2 0 m o l a re q u i v a l e n to fc e c l y 7 h 2 0i s e n o u g ht op r o m o t et h er e a c t i o ne f f i c i e n t l y i nm o s tc a s e s s i d er e a c t i o n sw e r ea v o i d e d a n dt h u se x c e l l e n ty i e l d sw e r ea c h i e v e d a n dt h ei n f l u e n c e so fo t h e rc a t a l y s t sa n dt h e p o w e ro ft h em i c r o w a v ei r r a d i a t i o no nt h i sr e a c t i o nw e r ei n v e s t i g a t e d t h er e a c t i o n r a t e sa n dy i e l d sa r ec o n s i d e r a b l ym o r ei m p r o v e db ye m p l o y i n gm i c r o w a v ei r r a d i a t i o n t h a no i l b a t hh e a t i n g r e f l e c t i n gt h es p e c i f i cn o n t h e r m a le f f e c t su n d e rm i c r o w a v e i r r a d i a t i o nc o n d i t i o n s t h en o t a b l ef e a t u r e so ft h i sp r o c e d u r ea r em i l da n ds o l v e n t f r e e r e a c t i o nc o n d i t i o n s t h eu s eo fc e c l 3 7 h 2 0a sa ni n e x p e n s i v ea n de n v i r o n m e n t a l l y b e n i g nc a t a l y t i cs y s t e m o p e r a t i o n a ls i m p l i c i t y i m p r o v e dy i e l d sa n de n h a n c e dr e a c t i o n r a t e s m a k i n gi t a na t t r a c t i v ea n da p p e a l i n gm a n n e rt o s y n t h e s i z ep o l y s u b s t i t u t e d 2 1 用一q u i n o l o n e so fb i o l o g i c a li m p o r t a n c e k e yw o r d s q u i n o l i n e o a m i n o a r y lk e t o n e 0 一m e t h y l e n ek e t o n e f r i e d r i n d e rr e a c t i o n p t o l u e n e s u l p h o n i ca c i d m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n m o d e mm i c r o w a v es y n t h e s i z e r c o n v e n t i o n a l h e a t i n g s o l v e n t f r e e b i s m u t hc h l o r i d e l e w i sa c i d b r o n s t e da c i d h y d r o c h l o r i ca c i d w a t e r q u i n o l o n e c a r b o s t y r i l c e r i u mc h l o r i d eh e p t a h y d r a t e v z 王 乱 第一章无溶剂条件下喹啉的合成 1 1 综述 喹啉及其衍生物是一类非常重要的杂环化合物 广泛存在于生物碱中并表现出非 常广阔 的生物活性 1 它们中许多呈现出抗哮喘 抑菌 抗病毒 增强记忆 抗高血 压 抗抑郁 抗过敏 抗疟疾和抗肿瘤等性质 2 同时 喹啉衍生物是一种重要的精 细化工原料 除了主要用于合成药物分子外 还可用于合成染料 农药和多种化学助 剂 是很好的溶剂和萃取剂 特别是稠环芳香化合物的溶剂 可作为发光体与四溴化 碳制成感光层 是非常理想的感光材料 在电镀 金属提取与冶炼行业应用也非常广 泛 由此可见 这类化合物具有很广阔的用途及应用前景 自从十九世纪以来 各种 合成方法不断被发现 喹啉骨架广泛用于设计各种具有药理活性的化合物 近年来许 多具有药理活性的喹啉衍生物和含喹啉环的新型药物通过化学合成不断被开发出来 如抗疟药物补疟喹 磷酸氯喹 磷酸伯胺喹和胺酚喹啉 解热镇痛药物辛可芬 局部 麻醉药物盐酸地布卡因 抗阿米巴病药喹碘仿 氯碘喹啉和双碘喹啉 抗菌素药物克 菌定 1 1 1 以喹啉为母体的天然化合物广泛存在于植物体内并具有药理作用 1 8 2 0 年 奎宁化合物 a 作为活性成分从金鸡纳树皮中分离 取代天然树皮对 疟疾的治疗 尽管相对较低的功效和广谱性 但它在治疗抗多种抗菌素的疟疾中起着 非常重要的作用 3 奎宁作为目标分子对其进行结构确证和立体选择性及对映选择性 全合成在有机化学中起着重要的历史性作用 4 1 从r u t a c e a e 科植物g a l i p e al o n g i f l o r a j n 皮中分离的c h i m a n i n e 生物碱 b e 是有效的抗l e i s h m a n i a 黑热病 药 5 1 白叶藤碱 c r y p t o l e p i n e f 从非洲藤本植物c r y p t o l e p i ss a n g u i n o l e n t a o 发现的吲哚喹啉生物碱 这种植物的根作为中药通过煎煮出的汁用于疟疾和许多其他疾病的治疗 6 1 d y n e m i c i n a g 乔l s t r e p t o n i g r i n 链黑菌素 h 是天然存在的一类抗癌抗菌素 它 们能通过喹啉衍生物来合成 7 1 8 二乙氨基己氨基 6 甲氧基 4 甲基喹啉 i 是有 效的c h a g a s 疾病抑制剂唑而2 2 甲基喹啉 4 氨基 苯基乙酰胺 j 的药理活性 比抗黑热病药葡萄糖酸锑钠更强 9 1 图1 m e a m f b o ho0 h g h n 一一 一 一 n e t 2 i r c r h dr 0 m e c o o h o m e e h 甲 m 卧 吣 e j 图1 生物活性的喹啉衍生物 1 1 2 喹啉类化合物的合成研究进展 c o o h m e o h o m e 正是基于喹啉化合物的广泛用途及应用前景 有关其合成方法一直备受关注 喹 啉化合物能通过各种传统人名反应比如s k r a u p 1 0 d o e b n e r v o nm i l l e r 1 1 f r i e d l g n d e r 12 1 p f i t z i n g e r 13 1 c o n r a d l i m p a c h 1 4 1 c o m b e s 11 等合成 这些经典的合成方 法仍广泛应用于含有喹啉骨架的药物 配体 功能材料的合成 但还不能制备各种取 代的喹啉化合物 l 川 喹啉化学的研究进展表明合适的反应前体进行金属试剂催化的偶 联环合及酸催化环加成反应合成喹啉化合物比经典方法更加快速有效 通过对喹啉环结构的分析 主要有两条合成路线 即利用单取代的苯胺和邻取代 的苯胺为起始原料 q n o r q n c 眦龇 二二 c c 义 z 星q c i 甜 o 当 主鱼盟盎笪主堂堡垒塞釜二芏垂整塑垒壁 坠登丝全亟 1 1 2 1 利用单取代的苯胺作为c c n 单元和另一c c c 单元合成喹啉 这类方法是利用芳香胺中氮原子作为亲核的电子供体c c n 单元和亲电的电子 受体c c c 单元 通常是羰基化合物 该类反应有s k r a u p d o e b n e r v o nm i l l e r c o n r a d l i m p a c h c o m b e s r o u t ea 经典的s k r a u p 和d o e b n e r v o nm i l l e r 合成很相似 前者是加热苯胺和丙烯醛 从 甘油与强酸作用原位生成 而后者是加热苯胺和取代的丙烯醛 两种方法都需要氧 化剂 c o m b e s 方法是加热苯胺和乙酰丙酮 磊h o j o h d o e b n e r v o nm i l l e rs y n t h e s i s r r r z 雹嗽三 尽管这些反应普通 常用和简单 但它们存在许多缺点 比如剧烈的反应条件 高的酸性介质 产物难于提纯分离 而且 间位取代的苯胺和3 4 二取代的苯胺通常 给出位置异构体的混合物 产物难以分离 在c o m b e s 合成中 不对称1 3 二酮底物 的使用使分离过程复杂 由于这些合成上问题 还需要发展反应条件温和 具有区域选择性和实际应用的 喹啉化合物的合成 最近几年 由于喹啉衍生物的生物重要性 为拓展这些反应的应 用范围 做了许多有趣的工作 在各种吸附剂表面进行的苯胺和烷基乙烯基酮或1 3 二酮化合物的微波固相反 应能顺利生成喹啉化合物 r a n u 和合作者报道了在微波辐射下 在浸渍有三氯化铟 的硅胶表面进行的苯胺和甲基乙烯基酮及其类似物的一锅无溶剂反应 1 6 引 该方法能 用于抗疟疾药6 氨基喹啉衍生物的合成 m 氧化铝固载的喹啉类抗菌剂的微波合成 也已经报道 1 6 引 这些微波促进的合成方法与传统加热方法相比 反应时间大大缩短 从几小时减少到几秒 反应产率也大大提高 这些方法显著的特点是使用了微波和无 溶剂技术 是经典方法的改进和简化 避免了挥发和有毒的有机溶剂以及腐蚀性的无 机酸 是合成各种喹啉有效简单干净的方法 在蒙脱石m o n t m o r i l l o n i t ek 1 0 存在下以 一 8 丛一 旦 中国科大博士学位论文第一章无溶剂条件下喹啉的合成 2 乙基苯胺和乙二醇为原料环境友好的烷基喹啉的气态合成已有报道 1 7 在镧系催化 剂 s c o t f 3 和微波辐射下从取代苯胺和相应的酮以好的产率合成各种2 2 4 三取代 的1 2 二氢喹啉l l 引 这个改进的s k r a u p 反应能用于喹啉衍生物的组合合成 f u k u y a m a 和合作者报道了一条从苯胺制备喹啉的新的合成路线 在吡啶的二氯 甲烷溶液中 室温下对位取代的苯胺和对甲苯磺酰氯 或甲磺酰氯 反应得到的磺酰 胺化合物在三乙胺的甲醇溶液中与丙烯醛发生m i c h a e l 加成反应 生成3 芳基 磺酰氨 丙醛 经酸性催化环合得二氢喹啉衍生物 用k o h d m s o 处理给出6 取代 的喹啉 l9 而3 4 二甲氧基苯胺 3 4 二氯苯胺和间溴苯胺能给出非常好的位置选择 性 r n n 广h 器r k o h d m s o r s 0 2 r s 0 2 r r 4 m e c 6 h 4 m e n 0 2 c i b r r m em e o 一 h 最近 工l a 报道了取代的2 甲硫基喹啉的合成 在改进的s k r a u p 反应中 用乙烯 基醋酸酯制得的3 一双 甲硫基 烯丙醛 2 0 8 1 代替烯丙醛 即取代的苯胺和3 一双 甲硫基 烯丙醛在醋酸中回流反应8 1 0 小时给出单一的2 一甲硫基喹啉产 2 0 b c 甲硫基可以 脱去或被含氮和含碳的亲核试剂取代得到各种2 取代的喹啉 r r r 4 m s s m 昔r ree r 4 s m e 巴豆醛和取代苯胺的d o e b n e r v o n 反应在酸催化下能在甲苯和水的两相体系中顺 利进行得到2 甲基喹啉 2 1 在两相体系中 避免了巴豆醛的聚合 不需严格控制巴 豆醛的滴加速度 适用于大规模制备 r r 1 显t o l u e n e 6mh c l r 从h 罟rnh2 r 1 m e y i e l d 6 1 8 0 在文献报道的喹啉合成方法中 能有效制备3 一取代的喹啉例子很少 3 甲酰基喹 啉通过取代苯胺和 v a n a m i d i u m 双四氟硼酸盐缩合反应制得 22 l 然而 未取代的苯 胺只给出痕量的喹啉产物 主堕壁圭堡主堂堡垒叁蔓二芏垄整型查壁 垒燮堕佥亟 融 以燎昔 3 3 二甲氧基 2 甲酰基丙腈钠盐与各种苯胺反应得到e 烯胺 在p t s o h 催化下 于甲苯中回流异构化为z 烯胺 再环合成3 氰基喹啉 2 3 r r n h 2 m e o hh c 0 r r 产h 詈茎 r 1 c n 三氟甲基喹啉由于其医药上重要性 近来引起人们极大的关注 例如 抗疟疾药 m e f l o q u i n e 3 1 最近 几个课题组报道了3 一三氟甲基喹啉的合成 2 4 1 2 一苯氨基乙烯基 全氟烷基酮在三氯氧磷下加热得到2 一全氟烷基喹啉 2 4 引 r n 呲 吟r 1 一r n n 广0r 1 一 r 1 c c 5 3 l 2 f 5 r h 扒 i r h 取代的三氟甲基喹啉以非常高的产率和9 5 的纯度从三氟磺酸亚胺盐和取代苯 胺反应制得 2 4 b 1 三氟磺酸亚胺盐与间位有取代基的苯胺反应优先生成7 位有取代基 的异构体 利用三氟磺酸亚胺盐制备2 c f 3 喹啉是一种非常好的合成方法 r r r 4 c f 3 苯胺的伊烯胺膦酸酯的锂盐与异氰酸酯反应 再在三苯基膦及三乙胺作用下关环 得到3 膦酸酯基 4 氨基喹啉 2 5 删 r r r r a n n c o c l h 甲 t 一 a k e 一卜豪 峭 r q 筒 o2警1 bulir 嘶h n o 2 r 2 一t l l u ji 曰 一 限2 苯胺 苯甲醛和端基炔在氯化亚铜催化下 一锅合成2 4 二取代喹啉 2 6 引 该反 应也能在微波和无溶剂下 在吸附有碘化亚铜的蒙脱粘土上进行 2 6 扪 r 3 r 1 c h o 酽q 州一篙舞器熹酽 r 我们知道从烯胺和v i l s m e i e r 试n t 2 7 羽制备喹啉 三氯氧磷需大大过量 且适用范 围也很有限制 2 7 引 乙酰苯胺通过传统方法进行v i l s m e i e r 关环需要高温和较长的反应 时间 然而 r a j a n n a 等报道在胶束介质中 c t a b s d s t r i t o n x 1 0 0 乙酰苯胺高 收率有效的进行v i l s m e i e r h a a c k 环合反应提供2 一氯一3 一甲酰基喹啉 28 8 1 2 一氯一3 一甲酰基 喹啉能进一步发生 6 关环得到多种稠环化合物 同时 也能进行官能团转化 2 氯 3 甲酰基喹啉也能通过超声技术制得 2 8 m r q 斟弋 o h 3 嚼p o c l 3 d m f r 6 m e 6 m e o 6 n 0 2 6 一c i 6 b r 7 n 0 2 8 一e 1 8 n 0 2 8 c i z h a n g 及其合作者报道了以溴甲基酮 或氯甲基酮 醛和苯胺为原料 位置选 择性地有效合成了2 4 6 三取代喹啉 2 9 1 由溴甲基酮 或氯甲基酮 转化成的 一酮砜 与醛k n o e v e n a g e l 缩合得a 对甲苯磺酰基一a 伊不饱和酮 在丁基锂 氰化亚铜和氯化 锂存在下 与 叔丁氧酰基苯胺的二价阴离子发生1 4 m i c h a e l 加成所得的加成物 经成环 脱保护基 b o c 和热消除对甲苯砜基 t s 得到取代的喹啉 r y os 审r 3 n h b o c f b u l i c u c n l i c r 3 o s 景m e s i l t y l e n e 民的r t s2 弋从於r 硝基苯和肉桂基苯基砜在d b u b t m s a 存在下发生双缩合反应 以中等收率得到 2 苯基 4 一苯基磺酰基喹啉 3 0 1 q 慨 嗡一p h 烈 r 利用金属有机试剂合成喹啉也引起人们极大的兴趣 过渡金属催化剂比如钯 铑 钉 铁和钴的络合物用于催化喹啉的合成显示超凡的催化能力 金属催化的关环反应 可通过苯胺与烷基胺之间的胺交换反应来实现 例如 在催化量的r u c l 3 n t 1 2 0 3 p p h 3 和s n c l 2 2 h 2 0 存在下 苯胺和3 氨基 1 丙醇在二氧六环中1 8 0o c 反应得到相应的喹 啉衍生物 3 使用苯胺 三 烯丙基 胺 氯化铑和双 二苯基膦 甲烷体系 也能高 产率得到喹啉化合物1 3 司j 产率不受苯环上取代基位置和电子效应影响 r r r 4 r u c l 3 n h 2 0 d p p m n h 2 s n c l 2 2 h 2 0 d i o x a n e r 最近 j o n e s 等报道了钴催化的喹啉的合成 列 二烯丙基苯胺在1 0t 0 0 1 的 c 0 2 c o 8 和1 a r mc o 存在下9 5o c 反应生成2 乙基 3 一甲基喹啉 一氧化碳在反应体 系中能使c o f f c o s 稳定存在 三焱n 厂鬻 一 t h f9 5 0 c 上述反应条件对芳香醛亚胺也是适用的 只需0 6 0 7e q u i v 的二烯丙基苯胺作 为烯丙基源 产物为2 一芳基喹啉阎 r p h n c h 2 c h c h 2 2 10m 0 1 0 0 2 0 0 8 1 0 阻1 0 5o c r 2 三氟甲基喹啉通过i 也 i 催化三氟乙酰亚胺基氯和炔的一锅偶联一关环的新方 法也已被报道 3 3 1 苯环上有给电子取代基给出好的产率 不对称的炔生成两种位置异 构体的混合物 m e o 姒r j 於cj 蹶 r r 嵩2 5m 0 1 慕 r h c l c o d 2 m e 0o c r f 3 a k i y a m a 和合作者报道了w c o 5 催化的喹啉合成刚 炔基亚胺在2 0m 0 1 催化 剂存在下发生 4 2 电环化反应 给出2 芳基喹啉 羔一 一一篇 缸 r r 咱r 中国科大博士学位论文 第一章无溶剂条件下喹啉的合成 r rn 2 0m 0 1 w c o s t h f 1 3h r 酸催化的 芳基醛亚胺的c c n c 氮二烯 部分和二烯亲和物的环加成反应已 成为合成四氢喹啉和喹啉的一种常用方法 通常