急性时相蛋白.ppt

急性时相反应与急性时相蛋白 机体在炎症反应的过程中 常常伴有远离炎症部位的一些反应和多器官功能障碍等系统性变化 早在1930年人们就注意到上述现象 并从肺炎球菌肺炎患者血清中发现C反应蛋白 C reactiveprotein CRP 这种由局部炎症所触发的系统性反应 在急性和慢性炎症中都能见到 称之为急性时相反应 acute phaseresponse APR APR带来的变化可以分为血浆蛋白浓度的改变和与之伴随的一系列生理 生物化学 营养状态等的改变 这些参与APR的血浆蛋白成分称之为急性时相蛋白 acute phaseprotein APP 病毒或细菌感染 梗塞 免疫复合物沉积等因素都可导致组织损伤 在组织损伤的急性期 肝脏合成的急性时相蛋白显著增加 在APR中 血浆蛋白浓度增加超过25 的称为正性APP 血浆蛋白降低25 以上的称为负性APP APP增加或减少主要源于肝细胞蛋白合成的改变 在APR过程中APP的变化幅度相差很大 如血浆铜兰蛋白和一些补体成分可增加50 而CRP及血浆淀粉样A物质 SerumamyloidA SAA 可以增加1000倍以上 正性APP 补体系统 C3 C4 C9 B因子 C1抑制因子 C4结合蛋白 甘露糖结合选择素 Mannose bindinglectin 凝血纤溶系统 纤维蛋白原 纤溶酶原 组织纤溶酶激活剂 尿激酶 S蛋白 Vitronectin 纤溶酶原激活剂抑制因子1抗蛋白酶 1 蛋白酶抑制剂 1抗糜蛋白酶 胰蛋白酶分泌抑制剂 间 糜蛋白酶抑制剂 Inter trypsininhibitor 转运蛋白 铜兰蛋白 结合珠蛋白 血液结合素 炎症因子 分泌型磷脂酶A2 脂多糖结合蛋白 IL 1受体拮抗剂 粒细胞集落刺激因子其它 CRP 血清淀粉样A物质 1酸性糖蛋白 1 acidglycoprotein 纤维连接蛋白 铁蛋白 血管紧张素原 正性APP 这些蛋白质都是在免疫防御中起重要作用的蛋白 白蛋白 前白蛋白 转铁蛋白 Transthyretin 甲状腺素运转蛋白 2 HS糖蛋白 甲胎蛋白 甲状腺结合球蛋白 胰岛素样生长因子 IGF 1 XII因子 负性APP 这些蛋白都是作为组织修补的原料 在炎症修复时被消耗掉 其它急性时相反应 神经内分泌改变 发热 嗜睡 厌食 促肾上腺皮质激素释放激素 促肾上腺皮质激素 皮质醇分泌增加 血管加压素分泌增加 胰岛素样生长因子1产生减少造血系统 慢性病变出现贫血 白细胞增加 血小板增加代谢改变 肌肉丢失 负氮平衡 糖异生减少 骨质疏松 肝脏脂肪合成增加 脂肪组织脂肪溶解增加 恶液质血浆非蛋白成分改变 低锌血症 血铁过少 高铜血症 血浆视黄醇及谷光甘肽浓度增加 急性时相蛋白的调节 急性时相蛋白 APP 在肝脏中合成 在炎症反应中 炎症部位的单核细胞 巨噬细胞产生的细胞因子是APP的主要调节因子 这些细胞因子统称为炎症相关因子 包括IL 6 IL 1 TNF tumornecrosisfactor IFN interferon TGF transforminggrowthfactor IL 8等 它们与其可溶性受体 受体拮抗剂及激素等以瀑布级联 cascade 方式或网络 network 方式调节APP 回目录 上述诸多因素主要在基因转录水平调节APP的产生 也可以在转录后对血浆蛋白进行糖基化修饰 在诸多炎症相关因子中 IL 6为最主要的细胞因子 参与绝大多数APP产生的调节 大量研究表明 IL 6对APP产生的调节随炎症性质 部位不同而有所差异 松节油可以刺激IL 6产生 将小鼠IL 6基因去除后 用松节油刺激该小鼠 APP产生较正常对照小鼠明显减少 而脂多糖 LPS 刺激后 APP产生与正常对照小鼠无明显区别 推测LPS可以通过刺激其它细胞因子的产生介导APP产生 进一步研究发现 如果将小鼠IL 1 基因去除 松节油刺激后APP产生同样受到明显抑制 这提示松节油刺激IL 6产生 但这一作用需要IL 1 的共同参与 急性时相反应蛋白质升高速度不同 C反应蛋白和 1抗糜蛋白酶首先升高 12小时内 1酸性糖蛋白也升高 然后 1抗胰蛋白酶 结合珠蛋白 C4和纤维蛋白原升高 最后C3 铜蓝蛋白也升高 这些急性时相反应蛋白质通常在2 5天内达到峰值 对其检测有助于对炎性反应的监测和对治疗反应的判断 尤其是那些升高最早和最多的蛋白质 C reactiveprotein 人类C反应蛋白 C reactiveprotein CRP 是在感染和组织损伤时血浆浓度快速 急剧升高的主要的急性期蛋白 CRP由肝细胞合成 在人的血清 脑脊液 胸腹水等多种体液中均可测出 CRP不耐热 66度30分钟即可被破坏 CRP分子量为105 5KD 1950年CRP被纯化并形成结晶 用电子显微技术和X射线衍射技术探索CRP蛋白结构 发现CRP由含有五个相同的未糖基化的多肽亚单位组成 每个亚单位含有206个氨基酸 这些亚单位间通过非共价键连结成环状的五聚体 并有一个链间二硫键 CRP的生物学特点和生理效应 其他动物类的CRP与人CRP的氨基酸序列有惊人的相似性 因而 人们认为CRP是最守旧的蛋白质 对物种的生存有重要意义 近年来研究证实 CRP与人类IgG的重链第三恒定区 CH3 的氨基酸排列顺序非常相似 与补体C1和某些HLA humanleukocyteantigen 的氨基酸排列顺序也有相似之处 提示CRP与IgG C1和HLA具有共同起源 CRP具有与IgG和补体相似的调理和凝集作用 促进巨噬细胞的吞噬 刺激单核细胞表面的组织因子表达及其它免疫调节功能 CRP能与磷脂酰胆碱 脂蛋白 脂多糖 染色质 半乳糖 胆固醇等多种配体结合 这些配体是细菌 真菌或人类细胞的成分 当这些物质由入侵微生物或受到损伤的自身细胞释放出来时 CRP就可通过Ca 或其本身的阳离子结合部位与之结合 经过经典途径激活补体 清除外来致病因子及损伤细胞 为组织修复创造条件 另外 CRP还能与T细胞结合 通过后者调节免疫 也能抑制血小板聚集等 一般认为 CRP是机体防御系统中的一员 超敏C反应蛋白 hsCRP CRP和hsCRP在化学本质上无区别 是同一种物质 只是检测方法的下限不同 检验科采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度 检测低限为0 005 0 10mg L 这些方法所进行测定的CRP称为超敏C反应蛋白 hsCRP CRP的意义 CRP是炎症标志物 在发热性疾病 各种炎症状态和创伤时 血清CRP水平会明显增高 长期以来 临床常以健康群体CRP的95 参考值上限判断患者有无明显的感染性炎症 但是 高灵敏度CRP Hs CRP 检测方法的开发和应用研究结果表明 原先认为是正常水平的血清CRP却同未来的心血管病的发生密切相关 CRP与感染性疾病 1 感染的诊断和鉴别 CRP在感染发生后6 8h即开始升高 24 48h达到高峰 高峰值可达正常的数百倍 在感染消除后其含量急骤下降 一周内可恢复正常 而在病毒感染时CRP升高的水平较低 除了一些严重侵袭导致组织损伤的病毒 如腺病毒 疱疹病毒 这为疾病早期感染类型的鉴别提供了极其重要的依据 虽然CRP不能准确地用于区分感染的病原 但结合临床表现 其它化验检查及对治疗的反应 对临床的诊断是有一定帮助的 在细菌感染的急性期 CRP显著升高 寡聚腺苷合成酶正常 在病毒感染时CRP水平正常或轻微升高 寡聚腺苷合成酶水平升高 据此 可以将CRP与寡聚腺苷合成酶比值的10倍作为一个鉴别指标 在细菌感染时该指标为3 9 50 而病毒感染时明显降低为0 0 9 这个指标可以在发病最初的5d内测定 从而区分感染的类型 此外 CRP水平反映炎症的程度 CRP水平越高 提示机体炎症反应越剧烈 对机体的损伤越大 CRP与自身免疫性疾病 自身免疫性炎性反应患者CRP升高多在正常值数十倍以上 最高者达80倍 自身免疫性炎性反应患者CRP升高较慢 大部分患者需数日达峰值 持续2周或更长时间 个别可达数月 在自身免疫性疾病患者 尤其是疾病活动期CRP浓度升高很快 血清CRP 10mg L有利于系统性红斑狼疮 SLE 和骨关节炎的诊断 CRP 10mg L则有利于类风湿关节炎和强直性脊柱炎的诊断 SLE患者CRP显著升高强烈提示并发了细菌感染 而与病情活动程度无关 CRP与高血压患者的关系 高血压患者CRP水平显著高于健康人 提示高血压患者血管内皮损伤 动脉壁存在炎性反应 随着血压水平升高 CRP浓度也升高 I 级高血压之间CRP浓度差异无显著性 但I 级与 级比较差异均有显著性 提示CRP浓度可相应反映高血压患者血压水平 CRP与脑血管疾病 急性脑血管疾病发病早期血清CRP水平明显升高 病情轻 中 重的程度不同 其CRP的水平也有其显著性的差异 并随病情加重而逐渐升高 CRP水平高的脑出血 脑梗死范围较大 病灶多累及脑干 脑室 易出现水肿 易导致脑疝形成及多脏器衰竭死亡 CRP与心血管疾病 常规CRP检验方法可在感染或组织损伤时检测出 CRP 10mg L 但是 不能很好地检测出低水平 0 1 10mg L 的CRP变化 该水平的CRP与心血管疾病的发生有着密切的关系 所以日益受到研究者的关注 随着一些高灵敏度检测方法的出现 低水平的CRP也可以被检测出来 由于应用的检测方法具有较高的灵敏度 因此 这个水平的C 反应蛋白又被称为超敏C 反应蛋白 hsCRP hsCRP对未来心血管疾病发生危险程度的预测 近年来 通过很多前瞻性研究 已经对hsCRP的升高在心血管疾病包括冠心病 中风 外周血管疾病发病的危险性方面的作用有所认识 CRP与2型糖尿病之间的关系 CRP与2型糖尿病关系非常密切 研究揭示 CRP在新发现的糖尿病或已诊断为糖尿病的患者中明显升高 而在非糖尿病或仅伴有空腹血糖异常者中正常 糖尿病患者无论是治疗前还是治疗后 血清CRP水平均较健康人为高 CRP与糖尿病的发生 发展及预后有关 同时也可作为比尿蛋白更为敏感的预测糖尿病血管并发症的有用指标 CRP在2型糖尿病的临床应用前景值得重视 CRP和烧伤 CRP水平和烧伤面积 深度和感染程度有关 根据CRP含量可以估计病人的感染和组织破坏程度 CRP与外伤 在急性外伤及外伤手术后继发感染的诊断中 CRP可作为并发症的出现或进行性组织坏死的一个早期诊断指标 一般外伤及大手术后6 8小时 CRP即上升 48 72小时达最高值 经治疗后7 10天 大多降至正常 如持续感染或反复感染CRP水平就将持续升高一段时间 检测有助于判断有无感染及估计感染程度 提示有无产生败血症或休克的可能或产生血栓性栓塞症的可能 CRP与肿瘤 肿瘤恶化同时伴有全身性转移的患者 CRP阳性率高 而良性肿瘤不增高 不同肿瘤阳性率不同 恶性肿瘤因组织损伤严重 故CRP增高 尽管CRP不是任何特殊疾病的特异标志 但由于它在恶性疾病中的特征型变化和高度敏感性 对随访期间估价疾病的活动性 监测治疗的效果 显然是一项有用的生化参数 它对估测癌症的扩散 恶化十分敏感 血清淀粉样A物质 血清淀粉样蛋白A SAA 在炎症过程中的作用尚未明了 有文献报道SAA可与高密度脂蛋白结合影响胆固醇代谢 趋化单核细胞与淋巴细胞 促进低密度脂蛋白氧化和参与冠状动脉粥样硬化 在慢性炎症患者 SAA持续升高可以导致继发性淀粉样病变 铜蓝蛋白 血浆CER在感染 创伤和肿瘤时增加 其最特殊的作用在于协助Wilson病的诊断 即患者血浆CER含量明显下降 而伴有血浆可透析的铜含量增加 大部分患者可有肝功能损害并伴有神经系统的症状 如不及时治疗 此病是进行性和致命的 因此宜及时诊断 并可用铜螯合剂 青霉胺治疗 血浆CER在营养不良 严重肝病及肾病综合征时亦往往下降 妇女妊娠期 口服避孕药时其含量有明显增加 甘露糖结合选择素及经典途径补体成分可以激活和参与补体活化 补体系统对机体基本起保护作用 包被病原微生物或免疫复合物 调理吞噬细胞对其进行清除 活化炎症细胞 杀伤靶细胞 但这个系统失控 有产生破坏性后果的潜力 引起宿主细胞损害 补体系统 结合珠蛋白和血液结合素为抗氧化剂 可以抑制氧自由基对机体的损害 1蛋白酶抑制剂与 1抗糜蛋白酶可以拮抗蛋白酶对组织细胞的溶解破坏作用 此外 1抗糜蛋白酶可以抑制SAA的产生 纤维连接蛋白可促进内皮细胞粘附 扩张 增生 结合珠蛋白刺激血管形成 二者均有利于伤口愈合 上述正性APP均能拮抗炎性反应 促进炎症恢复 其他急性时相蛋白 负性APP在炎症中的确切作用尚未完全明了 理论上负性APP合成减少可以使更多的氨基酸用于合成正性APP 参与机体防御功能 其它急性时相反应 大多数情况下 其它的APR有利于机体康复 嗜睡可以减少机体对能量的需求 发热能够增强机体免疫功能和细胞膜的稳定性 在重症患者糖皮质激素可以稳定血流动力学和调节机体对各种刺激的免疫与炎症应答 血脂增加可以给细胞提供充足的营养以促进损伤细胞膜的修复 血红素氧合素和锰超氧歧化酶可以减少氧自由基对组织的损伤 金属蛋白酶抑制剂1可以拮抗金属蛋白酶对组织的破坏作用 当然 并非所有的其它APR均对机体有益 如贫血 生长发育迟缓 在脓毒性休克 Septicshock 细胞因子异常增多可以导致致命性的APR 代谢紊乱可以导致癌症与人类免疫缺陷病毒 HIV 感染患者恶液质 长期慢性炎症可导致继发性淀粉样病变 急性时相反应监测在临床工作中的意义 多种刺激可以导致APR 依据APR的强度将各种刺激分为三度 轻度刺激 应激和