片剂薄膜包衣综述.doc

片剂薄膜包衣研究综述1. 薄膜包衣技术简介1.1薄膜包衣发展史薄膜包衣工艺是20世纪40年代开发的一种新型的工艺，它首先产生于制药行业，用于保护药物片子。与糖衣相比，具有生产周期短，用料少，防湿能力强等特点，在包衣过程中，根据溶剂的不同，可分为水溶性包衣工艺和有机溶剂包衣工艺。薄膜包衣目的主要是：改善外观和便于识别、掩盖不良气味、便于病人服用，减轻胃肠反应、控制药物释放、改变药物释放曲线，防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性。将有配伍变化的药物成分分别置于片心和衣层或者分别进行包衣后统一压片，以免发生其它变化等。1.2薄膜包衣的优点质量好。由于成膜剂和多数辅助添加剂都是理化性能优异的高分子材料，使得包成的薄膜衣片不但能防潮、避光、掩味、耐磨，而且不易霉变，容易崩解，大大提高了药物的溶出度、生物利用度和药物的有效期，大大扩大了药物可销售的国家和地域，有力地促进了药物出口，特别是中成药。增重少。薄膜衣质量较糖衣轻得多，在药芯等重得情况下，包好后的药片增重，后者较前者重10 倍以上，因此，包薄膜衣不但在生产上节约大量辅料，而且在包装、贮存、运输、服用等方面都有明显的节约和方便。干燥快。由于干燥快，包衣操作时间就短，一般仅需 23h ，而包糖衣一般需1016h ，这就是说，包薄膜衣如用相同的设备则设备利用率提高3 倍以上，等于可增加3 倍以上的产量；而且新工人即可掌握操作，不像包糖衣那样必须由有经验的老师傅才能包好。特别是很多中西药对高温都有不同程度的敏感，包衣时干燥快，受热时间短，也有利于保证药芯质量。形象美。片型美观，色彩鲜艳，标志清新，形象生动。药芯可以采用各种平曲造型，颜色可以采用各种鲜艳色彩，企业的商标、标志可直接冲在药芯上，包好薄膜衣后仍清晰明显，这对提高企业形象有不可低估的作用。品种多。现在成膜材料和辅料很多，经过精心设计可以制成各种不同特点的薄膜衣，以改变药芯的释药位置和药物的释放特性，现在除胃溶膜、肠溶膜外，还有口溶膜（含片）、缓释膜、控释膜、复合膜，以及最新型的多层膜、微孔膜、渗透泵包衣、靶向给药包衣等，这使药效得以大大提高。应用广。现在薄膜包衣不但已广泛用于中西药片剂、丸剂，而且也用于小片剂、小丸剂、颗粒剂、软硬胶囊甚至药物粉末等。成膜材料还可直接用于膜剂、混悬剂以及疏水药物分散剂等。溶剂多。包衣剂一般用水作溶剂以配制包衣液，这不但使成本降低，而且也使操作环境较为舒适、安全，但对某些吸水快或遇水会分解、变质的药物则只能用非水溶剂，这方面也有很多种类可供选择。标准化。薄膜衣片的设计、工艺、材料、质量都可以标准化，进而计算机化，这一点对于GMP 管理和在国际上销售尤其重要1。2. 国内主要的包衣材料生产厂家及产品特点2.1连云港亿宝化工有限公司产品：片剂包衣用增塑剂柠檬酸三乙酯产品特点：.无色透明液体、味苦溶于一般有机溶剂，难溶于水，耐油性、耐光性、耐霉菌性好。可替代邻苯类增塑剂和氯化石蜡，能提高产品的安全性。在生产过程中保持了一定环氧值，2.2上海新菲尔生物制药工程技术有限公司产品：速崩型薄膜包衣预混剂可有效减少环氧类增塑剂用量产品特点：速崩型薄膜包衣预混剂主要适用于中药分散片、口含片等剂型，为各个制药厂的品种不同，不同生产工艺，不同片剂的性质及外观量身定制不同的预混剂。操作简单，配液的固含量有了提高，包衣时间大大缩短，大量的以水为溶剂的包衣粉使包衣成本降低，安全性更好。包衣缺陷减少，外观更美观，质量更稳定。2.3安阳中科神农医药科技有限公司产品：薄膜包衣粉（白）产品特点：量身定制，根据不同片剂的性质、外观、硬度、崩解度、溶出度、释放度量身打造最适宜的特定薄膜包衣粉。白色粉末，具有醇溶性，片重增量少，遮光、防潮效果佳。包衣时间短。外观美观不会产生“起泡”或“皱皮”，同时不会出现“粘连”和“剥落”等现象。3. 丙烯酸树脂薄膜包衣相关研究3.1丙烯酸树脂的基本结构2甲基丙烯酸共聚物 甲基丙烯酸甲酯共聚物 3.2丙烯酸树脂水解成膜的机理水分散体具有特殊成膜机理。膜的形成与表面能有关，但当水分散体这样微小的球状颗粒成膜时，毛细管压起着十分重要的作用。随着水份蒸发，分散相颗粒开始以紧密球体堆积方式排列，随后颗粒变形，相互聚集结合。这时，剩余的水份被挤出，形成连续的水不溶性薄膜。在水份蒸发过程中，颗粒间的液体产生毛细管压，由于颗粒直径很小，这种毛细管压很大(因为毛细管压与颗粒直径成反比) ， 所以形成的薄膜十分致密。如果用水分散体包覆表面有细孔的芯料，这些细孔会很快吸收水分散体的水份， 使水分散体颗粒不能靠强大的毛细管压成膜，而是变成一层细粉，这一现象反过来证明毛细管压的存在及其在成膜过程中的重要作用。水分散体颗粒在成膜前构成紧密球体堆积层，这时堆积层水含量只有26 %，相当于颗粒间隙的空间体积，所以它在成膜过程中的收缩小于溶液成膜，能形成致密无孔的薄膜， 膜的渗透性甚至小于相应的有机溶液形成的薄膜。缓释包衣实践发现，用水分散体包衣，树脂的包覆量往往少于对应的有机包衣液，但能达到同样的缓释效果3。3.3国内外丙烯酸树脂薄膜包衣研究现状4 国内研究现状：国内已经开始了丙烯酸树脂的研制与开发， 并取得了不少成果， 但是种类和规格还不太齐全。国内生产的丝状或片状丙烯酸树脂， 包衣时大多需以有机溶剂 为介质， 溶解过程缓慢， 品种比较单一。目前研究的重点倾向于水性药物包衣材料的推广应用和产业化。水性包衣是以水为包衣材料的溶媒而进行的薄膜包衣技术， 可解决有机溶剂包衣带来的污染、挥发和价格昂贵等问题。国产树脂主要有 I, , 号。聚丙烯酸树脂又称肠溶丙烯酸树脂乳胶液, 相当于国外产品Eudragit L 30D - 55, 为甲基丙烯酸与丙烯酸丁酯(35 65 )的共聚体。聚丙烯酸树脂是由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯按1 1 共聚而得的阴离子型共聚物, 相当于国外产品 Eudragit L 100。聚丙烯酸树脂是由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯按1 2 共聚而得, 相当于国外Eudragit S100。聚丙烯酸树脂, 又称胃溶丙烯酸树脂, 相当于国外Eudragit E100,为甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚而得的阴离子型化合物5。 国外研究现状：德国罗姆(Rohm) 药厂已推出系列产品，如Eudrait L30D ,EudragitRL30D,Eudragit L100 , Eudragit S100 , Eudragi E30D ,Eudragit RL100 , EudragitRS100等6。而且，他们已将其生产的水溶性树脂类药物薄膜包衣材料推向市场。水溶性树脂水分散体L100-55型和L100型形成的薄膜分别在 pH5.5和pH6.0以上的介质中才能溶解，广泛用于药物的肠溶包衣。例如用于乙酰水杨酸结晶、萘普生片、奥美拉唑制剂的肠溶包衣S100型和FS30D型在pH为7以上介质中溶解，可用于结肠定位释药包衣。3.4 影响丙烯酸树脂薄膜形成的因素3.4.1 聚合方式影响 在单体组成与配比一致，引发剂、乳化剂等用量相同，反应时间温度等条件不变的情况下，分别按照四种聚合方式合成了三种不同树脂。聚合方式如下7,8：单体连续滴加法：将水、乳化剂、聚乙烯醇溶液加入反应器中，然后在反应温度下直接向反应器内滴加单体和引发剂等进行乳液共聚，待聚合反应完成后降温，即得共聚物乳液。种子聚合法：先在反应器中加入规定量的水、乳化剂、聚乙烯醇溶液和部分单体，指定温度下，滴加部分引发剂，反应一段时间后再同时均匀滴加剩余单体和引发剂。所有原料加料完毕后经升温保温后出料。预乳化法：先将所有单体、水、乳化剂、聚乙烯醇溶液在40下预乳化制得乳化液。将部分该乳化液与适量引发剂置于反应釜中，反应一段时间后再匀速滴加剩余的乳化液和引发剂溶液。滴加完成后经升温保温即制得聚合物乳液。一次性加入单体法：将所有单体、水、乳化剂、聚乙烯醇溶液一次性加入反应器中，升高到指定温度，在规定时间内滴加引发剂，滴加完成后经升温保温即制得聚合物乳液。聚合方法讨论表由表可以看出制备肠溶型树脂乳液与胃溶型树脂乳液时最适宜采用种子聚合法，制备胃肠两溶型树脂乳液时最适宜采用预乳化法。3.4.2 保护胶体影响保护胶体分子被吸附在乳胶粒表面上，形成具有一定厚度的水化层，可阻碍乳胶粒相互碰撞而发生聚并。同时由于保护胶体溶于水相，增大了体系的勃度，这也增大了乳胶粒间撞合的阻力。故保护胶体是合成聚合物乳液的一类有效的稳定剂。本实验采用聚乙烯醇作为乳液的保护胶体。它是合成丙烯酸树脂乳液的重要组成部分。实验考察了保护胶体对乳液稳定性的影响；并在不改变其他条件的情况下，通过改变保护胶体的量得出聚乙烯醇的适宜用量。保护胶体对乳液稳定性影响结果记录表通过上表可看出保护胶体对乳液稳定性有着重要的影响。3.4.3 乳化剂影响本次实验采用阴离子乳化剂（十二烷基磺酸钠）与非离子乳化剂（OP-10）复合型乳化剂，比例为十二烷基磺酸钠：OP-10=1：4 。其总量控制在混合单体总量的2%为宜。这样制备的乳液稳定，呈乳白泛蓝光。当用量低于2%时，乳液不稳定，反应过程中有凝胶现象产生；当用量超过2%时，乳液粘度增加，有较多小颗粒产生9。3.4.4 引发剂用量影响本实验采用热分解类引发剂过硫酸铵作为引发剂。在加热情况下，1个过硫酸盐引发剂分子可以分解成2个硫酸根离子自由基，本实验采用的过硫酸铵引发剂溶解在水相中，在80时其半衰期为3小时左右，反应时间较合适。因此，从反应条件来看，选用过硫酸铵作引发剂是合适的10。引发剂NPS的用量对产品相对分子质量的控制及乳液稳定性有重要影响，增加引发剂的用量，可显著提高聚合反应速度，并降低相对分子质量。为了制备适宜分子量的共聚物对引发剂用量进行了考察研究，结果如下表：引发剂用量表3.4.5 反应温度影响对于大多数以过硫酸盐作为引发剂的热分解型乳液聚合反应来说. 需控温70 以上，实验发现制备肠溶型树脂乳液时，温度控制在70-75时，反应进行得比较平稳，低于70，反应速度过低； 高于75，则反应易出现凝胶现象。制备胃溶型树脂与混合型树脂乳液时，由于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的存在，使聚合温度降为65-70。当反应温度超过70时，易出现凝胶现象。因此，肠溶型树脂乳液反应温度在70-75，胃溶型树脂与混合型树脂乳液反应温度在65-70。3.4.6 反应时间影响单体与引发剂滴加速度快，产生的乳液粒径大，乳液粗糙，可见明显的细小颗粒，滴加速度适宜，乳液细腻，表观状态良好。所以控制引发剂与单体滴加时间为不低于2小时，反应时间不低于4小时，得到细腻、性能稳定的乳液。参考文献1 郑俊民.药用高分子材料学M.北京:中国医药科技出版,2005:144-148.2 王振国,王忠等.药用水溶性树脂的研究J.高分子材料科学与工程.1995，(1):2-5.3 范新华,屠永锐.水溶性树脂水分散体及其在药物制剂薄膜包衣中的应用J.国外医药.2002,23(4):228-230.4 易争明,周梅村,曹铭.丙烯酸酯乳液聚合研究进展J. 辽宁工.2005,34(4)：165-167.5 陈阳,王宝华,伍丹.聚丙烯酸树脂类辅料在制剂中的应用J.药学专论.2007，14(16):26.6 何倩倩,姚金水,张希岩,王益坷,黄淑萍. 药用丙烯酸树醋类